醒腦靜聯(lián)合鼠神經(jīng)生長因子治療腦出血急診期的療效

王中方 周佩莉 俞忠

摘要 目的：探討醒腦靜聯(lián)合鼠生長因子（NGF）對腦出血急診期的臨床療效。方法：選取2016年1月至2018年6月皖南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院收治的腦出血患者100例作為研究對象，隨機(jī)分成常規(guī)觀察組、NGF組、醒腦靜組和聯(lián)合組，每組25例。常規(guī)觀察組給予胞磷膽堿鈉注射液治療;NGF組在常規(guī)觀察組基礎(chǔ)上肌內(nèi)注射NGF，1次/d;醒腦靜組在常規(guī)觀察組基礎(chǔ)上靜脈滴注醒腦靜注射液，1次/d;聯(lián)合組用法用量同上述3組;所有患者均治療2周。依據(jù)NIHSS評分評定患者治療后臨床療效，比較治療前后血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、同型半胱氨酸（Hcy）變化，記錄腦出血患者腦水腫體積變化。結(jié)果：治療后NGF組、醒腦靜組、聯(lián)合組的NIHSS評分低于常規(guī)觀察組，其中聯(lián)合組評分最低，與常規(guī)觀察組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;NGF組、醒腦靜組、聯(lián)合組顯效率均高于常規(guī)觀察組（56%），其中聯(lián)合組顯效率最高達(dá)到88%，較常規(guī)觀察組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;4組患者治療后血清NSE、Hcy水平值較治療前明顯下降，其中聯(lián)合組下降值最低[NSE值為（18.51±3.28）μg/mL、Hcy值為（9.55±2.44）μmol/L]，NGF組和醒腦靜組的NSE、Hcy水平值相近。治療后NGF組、醒腦靜組、聯(lián)合組腦水腫體積顯著低于常規(guī)觀察組，4組治療前比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），治療后4組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），同組治療前后比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），NGF組、醒腦靜組、聯(lián)合組治療后與常規(guī)觀察組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：鼠神經(jīng)生長因子聯(lián)合醒腦靜用于腦出血急診期治療，臨床療效顯著。

關(guān)鍵詞 腦出血;醒腦靜;鼠神經(jīng)生長因子;神經(jīng)元特異性烯醇化酶;同型半胱氨酸

Abstract Objective：To investigate the clinical effect of Xingnaojing combined with mouse nerve growth factor（NGF）in the emergency stage of cerebral hemorrhage.Methods：A total of 100 patients with cerebral hemorrhage were randomly divided into four groups，with 25 patients in each group，which were conventional treatment group，NGF group，Xingnaojing group and combined group; The conventional treatment group was given the treatment of citicoline sodium injection; NGF group on the basis of the conventional treatment group was injected NGF by muscle，once a day.Xingnaojing group were given Xingnaojing on the basis of the conventional treatment group by intravenous drip，once a day.The usage and dosage of combined group was consistent with the above three groups; All patients were treated for 2 weeks.After treatment，the clinical efficacy of patients was evaluated according to NIHSS score.Changes in serum neuron-specific enolase（NSE）and homocysteine（Hcy）before and after treatment were compared，and changes in cerebral edema volume of patients with cerebral hemorrhage were recorded.Results：NGF group，Xingnaojing group and combined group of NIHSS score were lower than the conventional treatment group after treatment，which the lowest score.Combined group compared with the conventional treatment group had statistically significant difference（P<0.05）; the markedly efficiency of NGF group，Xingnaojing group and combined group were higher than conventional treatment group（56%），among which the combined group efficiency was up to 88%，which was statistically significant compared with the conventional treatment group（P<0.05）; After treatment，serum NSE and Hcy concentrations of patients in the four groups decreased significantly compared with those before treatment，with the lowest decrease in the combined group（NSE=18.51±3.28 g/mL，Hcy=9.55±2.44 mol/L）.NGF group and xingnaojing group had similar NSE and Hcy concentration.After treatment，the volume of cerebral edema in NGF group，xingnaojing group and combined group was significantly lower than that in conventional treatment group.There was no statistical significance before treatment in each group（P>0.05），and there was statistical significance after treatment in each group（P<0.05）.There was statistical significance before and after treatment in the same group（P<0.05），and there was statistical significance between NGF group，xingnaojing group and combined group and conventional treatment group（P<0.05）.Conclusion：Mouse nerve growth factor in combination with Xingnaojing for emergency period in cerebral hemorrhage，the clinical curative effect is distinct，being worthy of promotion.

Key Words Cerebral hemorrhage; Xingnaojing; Mouse nerve growth factor; NSE; Hcy

中圖分類號：R289.5 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.07.020

腦出血作為腦卒中的重要類型，其致死致殘率較高，嚴(yán)重危害人類健康。腦出血的類型包括原發(fā)性自發(fā)性腦出血和繼發(fā)性自發(fā)性腦出血，自發(fā)性腦出血定義是指非外傷情況下其他原因引發(fā)的腦動脈靜脈和毛細(xì)血管自發(fā)性破裂引起的腦內(nèi)出血，有研究學(xué)者對腦出血的發(fā)病病因進(jìn)行系統(tǒng)的研究，發(fā)現(xiàn)淀粉樣腦血管病、高血壓是導(dǎo)致腦出血的常見病因，其發(fā)病機(jī)制在于腦部出血后的組織占位效應(yīng)，促使占位組織釋放活性物質(zhì)繼而發(fā)生繼發(fā)性損傷，促進(jìn)腦組織的壞死、變性[1-2]。目前，對腦出血的治療包括微創(chuàng)外科手術(shù)、內(nèi)科保守治療，但治療效果有限[3]，近年研究發(fā)現(xiàn)，鼠神經(jīng)生長因子（NGF）具有保護(hù)神經(jīng)功能、營養(yǎng)修復(fù)神經(jīng)元的功效，對腦出血預(yù)后神經(jīng)功能恢復(fù)效果良好[4]。腦出血引起的占位血腫清除后一般會引發(fā)組織水腫，腦水腫也是腦出血治療預(yù)后急需解決的難題，醒腦靜源自于中藥古方，有消除腦水腫、保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用，對腦出血患者預(yù)后恢復(fù)及神經(jīng)系統(tǒng)恢復(fù)效果顯著[5]。我們通過對患者使用鼠神經(jīng)生長因子和醒腦靜探討其臨床療效?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1月至2018年6月皖南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院收治的腦出血患者100例作為研究對象，隨機(jī)分成常規(guī)觀察組、NGF組、醒腦靜組和聯(lián)合組，每組25例。其中常規(guī)觀察組年齡58～76歲，平均年齡（65.6±2.8）歲;NGF組年齡56～78歲，平均年齡（64.2±3.1）歲;醒腦靜組年齡57～75歲，平均年齡（66.7±2.6）歲;聯(lián)合組年齡57～79歲，平均年齡（64.8±3.2）歲，4組年齡、性別、病程及出血部位等比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）符合我國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會議制定的腦出血急性期診斷標(biāo)準(zhǔn)[6];2）患者發(fā)病24 h內(nèi)須經(jīng)頭顱CT和MRI確診;3）腦部出血量<30 mL;4）所有患者需經(jīng)倫理委員會批準(zhǔn)并簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）幕上出血≥30 mL，幕下出血≥10 mL或形成腦疝需要開顱手術(shù)患者;2）排除蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦室出血、繼發(fā)性腦出血患者;3）排除伴有肝、腎等臟器功能嚴(yán)重受損或造血功能不足患者;4）對中藥試劑或NGF過敏患者。

1.4 治療方法 常規(guī)觀察組予以降顱壓，保持體液平衡藥物基礎(chǔ)治療，1次/d，靜脈滴注0.5 mg胞磷膽堿鈉注射液和5%葡萄糖注射液250 mL;NGF組在常規(guī)觀察組基礎(chǔ)上肌內(nèi)注射2 mL生理鹽水稀釋的20 μgNGF（武漢海特生物制藥股份有限公司生產(chǎn)），1次/d，連續(xù)2周;醒腦靜組在常規(guī)觀察組基礎(chǔ)上靜脈滴注用250 mL生理鹽水稀釋的20 mL醒腦靜注射液（無錫濟(jì)民可信山禾藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)），1次/d，連續(xù)2周;聯(lián)合組在常規(guī)觀察組基礎(chǔ)上同時注射NGF和滴注醒腦靜注射液，用法用量同NGF組和醒腦靜組。

1.5 觀察指標(biāo) 依據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院制定的卒中量表（NIHSS）評價體系對患者治療前后評分，同時依據(jù)NIHSS評分評定患者治療后臨床療效[7]。治療前及治療7 d后取空腹靜脈血5 mL離心后檢測血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、同型半胱氨酸（Hcy），所有患者治療前后進(jìn)行頭顱CT掃描，記錄腦出血患者腦水腫體積變化。

1.6 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 患者的NIHSS評分較治療前下降91% ～100%為基本痊愈;患者的NIHSS評分較治療前下降46% ～90%為顯著進(jìn)步;治療患者的NIHSS評分較治療前下降18% ～45%為進(jìn)步;患者的NIHSS評分較治療前下降0% ～17%為無變化;患者的NIHSS評分增加為惡化。顯效率=基本治愈例數(shù)+顯著進(jìn)步例數(shù)/總倒數(shù)×100%。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件對所有實驗數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，所有計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料以百分率表示，采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 4組患者NIHSS評分及臨床療效比較 治療后NGF組、醒腦靜組、聯(lián)合組的NIHSS評分低于常規(guī)觀察組，其中聯(lián)合組評分最低，與常規(guī)觀察組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.2 2組患者臨床療效比較 4組患者治療2周后沒有出現(xiàn)病情惡化、死亡患者，NGF組、醒腦靜組、聯(lián)合組顯效率均高于常規(guī)觀察組，其中聯(lián)合組顯效率最高達(dá)到，與常規(guī)觀察組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.3 4組患者血清NSE、Hcy變化及腦水腫體積比較 4組患者治療后血清NSE、Hcy水平值較治療前明顯下降，其中聯(lián)合組下降值最低，NGF組和醒腦靜組的NSE、Hcy水平值相近。治療后NGF組、醒腦靜組、聯(lián)合組腦水腫體積顯著低于常規(guī)觀察組。4組治療前比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），治療后4組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），同組治療前后比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），NGF組、醒腦靜組、聯(lián)合組治療后與常規(guī)觀察組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

3 結(jié)論

腦出血會引發(fā)一系列病理變化，造成人體腦部和人體微環(huán)境的改變，腦部出血部位由于占位效應(yīng)引起血腫及局部血流量減少，繼而影響神經(jīng)系統(tǒng)功能，引發(fā)其他并發(fā)癥[8]。研究表明，腦出血急性期的免疫功能紊亂和炎性反應(yīng)遞質(zhì)釋放會加重神經(jīng)組織損害的程度，原因在于機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)，影響了微循環(huán)功能，會對機(jī)體的呼吸、感覺和運(yùn)動神經(jīng)產(chǎn)生阻礙，另外腦部血腫引發(fā)的炎性反應(yīng)刺激了炎性反應(yīng)遞質(zhì)的釋放及促使周圍組織低灌注，導(dǎo)致腦部缺血，加重腦部損傷[9]。對于腦出血的治療方式多為手術(shù)治療，但是手術(shù)預(yù)后問題一直難以解決。如羅明等[10]采用神經(jīng)內(nèi)鏡手術(shù)治療腦出血時，患者3個月評價顯示存在死亡及植物生存病例，治療效果不理想;葉枝華[11]比較二種微創(chuàng)手術(shù)軟通道顱內(nèi)血腫引流術(shù)和硬通道顱內(nèi)血腫引流術(shù)對腦出血患者的臨床療效，顯示術(shù)后存在多例患者病死及致殘情況，存在嚴(yán)重的肺部感染、顱內(nèi)感染等并發(fā)癥問題。

鼠神經(jīng)生長因子（NGF）作為一種生物活性蛋白，營養(yǎng)神經(jīng)系統(tǒng)的作用機(jī)制：1）清除腦血腫引起機(jī)體產(chǎn)生的自由基并提高自由基清除劑活性，減輕神經(jīng)元的損傷程度;2）提供營養(yǎng)因子，促使神經(jīng)纖維生長，加快神經(jīng)突觸間的交流;3）促進(jìn)新生血管再生，減輕腦部缺血缺氧程度，調(diào)節(jié)鈣離子平衡，避免腦部進(jìn)一步損傷[12-14]。醒腦靜注射液作為中藥配方，包括麝香、冰片、梔子、郁金等幾味藥材，具有刺激神經(jīng)系統(tǒng)和清熱解毒的功效。醒腦靜治療腦出血的主要病理在于減輕腦部水腫，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，減輕腦部缺血性損傷，消除自由基及消腫抗炎的作用[5，15-16]。

特異性烯醇化酶（NSE）是存在于神經(jīng)細(xì)胞和神經(jīng)內(nèi)分泌組織內(nèi)，是一種細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)，急性腦出血時，神經(jīng)元細(xì)胞膜的完整性被破壞，無法與細(xì)胞內(nèi)肌動蛋白結(jié)合，引起細(xì)胞壞死，NSE進(jìn)入細(xì)胞間隙，通過血腦屏障出現(xiàn)在外周循環(huán)，血清的水平升高，出血量越大，血腫壓迫感越重，腦組織周圍神經(jīng)元缺損越嚴(yán)重，NSE升高的程度越顯著，因此NSE的血清水平與腦損傷的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，常用于評估神經(jīng)功能缺損程度[17-19]。

同型半胱氨酸（Hcy）水平與腦出血患者的病情程度密切相關(guān)，主要有以下幾種機(jī)制：內(nèi)皮細(xì)胞損傷學(xué)說：同型半胱氨酸在氧化過程中會產(chǎn)生大量的過氧化物及氧自由基，這些物質(zhì)將對血管內(nèi)皮造成嚴(yán)重的損害，影響內(nèi)皮功能，同時纖溶凝血機(jī)制的失衡也可能破壞血管壁，導(dǎo)致腦出血發(fā)生;Hcy化學(xué)說：同型半胱氨酸可以導(dǎo)致體內(nèi)的其他蛋白質(zhì)被Hcy化，這些蛋白質(zhì)將會被吞噬細(xì)胞吞噬，從而誘發(fā)一系列免疫反應(yīng)，損傷血管內(nèi)膜，加速動脈硬化的進(jìn)程[20-24]。

本研究通過比較4組患者治療前后血清NSE、Hcy變化及腦水腫體積變化，發(fā)現(xiàn)4組患者治療后血清NSE、Hcy水平值較治療前下降明顯，其中聯(lián)合組下降值最低，NGF組和醒腦靜組的NSE、Hcy水平值相近。治療后NGF組、醒腦靜組、聯(lián)合組腦水腫體積顯著低于常規(guī)觀察組。4組治療前比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），治療后4組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），同組治療前后比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），治療后NGF組、醒腦靜組、聯(lián)合組與常規(guī)觀察組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。表明NGF和醒腦靜注射液均有利于腦出血急診期治療，有效降低NSE、Hcy水平，避免神經(jīng)組織進(jìn)一步受損，具有促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)功能恢復(fù)的作用;同時有效降低治療后腦水腫體積，避免并發(fā)癥的進(jìn)一步惡化;二種藥物的聯(lián)合使用效果優(yōu)于單一用藥且治療后未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)及其他并發(fā)癥。

綜上所述，鼠神經(jīng)生長因子和醒腦靜用于腦出血急診期治療效果顯著，可有效避免血管組織損傷，降低自由基水平，營養(yǎng)修復(fù)神經(jīng)系統(tǒng)，降低腦水腫引發(fā)并發(fā)癥風(fēng)險，臨床療效顯著。

參考文獻(xiàn)

[1]李萍，趙樹明，胡亞男，等.腦出血發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展[J].中華老年心腦血管病雜志，2015，17（2）：214-215.

[2]官念，吳碧華，劉黎明，等.腦出血病因及相關(guān)機(jī)制的研究進(jìn)展[J].中華老年心腦血管病雜志，2016，18（6）：670-672.

[3]孫旭，楊東波，蔣傳路.微創(chuàng)顱內(nèi)血腫清除術(shù)治療高血壓性基底節(jié)區(qū)腦出血的臨床療效分析[J].哈爾濱醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2013，47（2）：164-167，170.

[4]吳瑞，董治燕，李海軍.鼠神經(jīng)生長因子聯(lián)合依達(dá)拉奉治療腦出血的臨床效果及對神經(jīng)功能的影響[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2017，14（5）：145-148.

[5]付君民，王立平，韓小勇.醒腦靜注射液對腦出血后腦水腫及神經(jīng)功能恢復(fù)的影響[J].河北醫(yī)藥，2010，32（13）：1738-1740.

[6]王新，王擁軍，顏振瀛.腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損評分標(biāo)準(zhǔn)的信度和效度研究[J].卒中與神經(jīng)疾病，1999，6（3）：148.

[7]閆丙川，王明科，鄭春玲，等.注射用鼠神經(jīng)生長因子治療急性腦出血62例療效觀察[J].中國實用神經(jīng)疾病雜志，2013，16（18）：94-95.

[8]王佩軍，潘艷艷.醒腦靜治療腦出血急性期患者的療效和安全性分析[J].西南國防醫(yī)藥，2016，26（2）：187-189.

[9]張國芬.神經(jīng)生長因子輔治面神經(jīng)炎30例療效觀察[J].臨床合理用藥雜志，2010，3（22）：42.

[10]羅明，陳曉斌，段發(fā)亮.神經(jīng)內(nèi)鏡手術(shù)治療高血壓性腦出血止血方法的探討[J].中國微侵襲神經(jīng)外科雜志，2016，21（3）：121-122.

[11]葉枝華.不同微創(chuàng)方法治療高血壓性腦出血的療效觀察[J].臨床醫(yī)學(xué)工程，2016，23（2）：181-182.

[12]雷明慧，喬有雒.神經(jīng)生長因子治療腦出血的臨床療效研究[J].醫(yī)學(xué)綜述，2015，21（3）：544-545.

[13]邊忠民.鼠神經(jīng)生長因子治療腦出血的臨床療效觀察[J].實用心腦肺血管病雜志，2015，23（8）：158-160.

[14]龐正彥.用鼠神經(jīng)生長因子治療腦出血的效果研究[J].當(dāng)代醫(yī)藥論叢，2017，15（21）：80-81.

[15]王佩軍，潘艷艷.醒腦靜治療腦出血急性期患者的療效和安全性分析[J].西南國防醫(yī)藥，2016，26（2）：187-189.

[16]寧杰.醒腦靜注射液對急性腦出血的臨床療效觀察[J].北方藥學(xué)，2019，16（4）：57.

[17]鐘寶，陳治標(biāo).血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶的含量變化與顱腦損傷程度的關(guān)系[J].中國臨床神經(jīng)外科雜志，2015，20（8）：481-482.

[18]嚴(yán)億軍，陳永峰，曾海燕，等.重型顱腦外傷患者亞低溫治療后血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)水平研究[J].中國臨床保健雜志，2017，20（3）：294-295.

[19]王鵬，車海江，馮磊，等.血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶對于老年急性腦出血患者的臨床意義[J].中國臨床保健雜志，2017，20（5）：537-539.

[20]謝文超，李平，王正東，等.瑞舒伐他汀對女性原發(fā)性高血壓患者血清同型半胱氨酸和細(xì)胞間黏附分子-1的影響[J].中國臨床醫(yī)生，2013，41（2）：66-67.

[21]李濤.腦出血患者同型半胱氨酸（Hcy）水平與APACHEⅡ評分相關(guān)性研究[J].中國民康醫(yī)學(xué)，2016，28（4）：64-66.

[22]蘇平，黃建華.血漿同型半胱氨酸水平與腦出血神經(jīng)功能缺損的關(guān)系研究[J].西北國防醫(yī)學(xué)雜志，2016，37（2）：76-78.

[23]蔣陳曉，仝瀚文，王軍，等.急性缺血性腦卒中阿替普酶靜脈溶栓后癥狀性腦出血的臨床分析[J].實用藥物與臨床，2018，21（6）：641-646.

[24]李進(jìn)偉，田力，薛維爽，等.非編碼RNA與卒中后繼發(fā)性腦損傷的研究進(jìn)展[J].實用藥物與臨床，2017，20（11）：1335-1339.

（2018-12-20收稿 責(zé)任編輯：楊覺雄）