物理化學(xué)在制藥工程領(lǐng)域的應(yīng)用

賈文娟

摘 要：本文主要從新藥的研制、新劑型的設(shè)計(jì)、藥物的分離和純化三個方面探討了物理化學(xué)內(nèi)容與制藥工程專業(yè)內(nèi)容的相互聯(lián)系。物理化學(xué)知識已經(jīng)滲透到制藥領(lǐng)域的各個方面，為了提高學(xué)生學(xué)習(xí)物理化學(xué)的興趣，為后續(xù)的專業(yè)發(fā)展打下堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)，物理化學(xué)教師應(yīng)加強(qiáng)自身對藥學(xué)知識的積累，深知物理化學(xué)基礎(chǔ)知識對制藥工程專業(yè)課內(nèi)容的指導(dǎo)作用，并加強(qiáng)二者之間的相互聯(lián)系。

關(guān)鍵詞：物理化學(xué);制藥工程;應(yīng)用

1 物理化學(xué)在新藥的研制中的應(yīng)用

1.1 藥物提取工藝的設(shè)計(jì)

藥物提取技術(shù)的設(shè)計(jì)是中藥生產(chǎn)中的重要組成部分。如何提高中藥活性成分的產(chǎn)量，直接關(guān)系到中藥生產(chǎn)的成本和經(jīng)濟(jì)效益。因此，有必要利用理化動力學(xué)和熱力學(xué)知識，為中藥提取提供可靠的工藝條件。根據(jù)Fick擴(kuò)散的第二定律，儲茂泉建立了中藥提取過程的動力學(xué)方程。通過對有效成分甘草、五味子、麥冬和丹參酮提取的實(shí)驗(yàn)，結(jié)果和動力學(xué)方程有很好的一致性。速率常數(shù)不僅與溫度有關(guān)，而且與顆粒半徑平方成反比，與內(nèi)擴(kuò)散系數(shù)成正比。這些實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)為優(yōu)化中藥提取工藝提供了有價值的理論依據(jù)。歐陽平等通過對苦葉七中黃酮類化合物提取工藝的實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)從苦葉七中提取出的黃酮類化合物均符合一級動力學(xué)模型。在此基礎(chǔ)上，可以計(jì)算出一系列有價值的動力學(xué)和熱力學(xué)數(shù)據(jù)，包括速率常數(shù)、活化能、相對萃取殘?jiān)?、半衰期和平衡常?shù)、摩爾焓變化、摩爾熵變化、摩爾吉布斯焓變化和摩爾亥姆霍茲焓變化，為苦葉七黃酮的提取工藝設(shè)計(jì)和操作條件的選擇提供了有用的理論依據(jù)。

1.2 藥物合成條件的預(yù)測

藥物的合成條件的預(yù)測是基于熱力學(xué)理論的。通過計(jì)算合成路線中各步驟的熱量和自由能數(shù)據(jù)來確定合適的反應(yīng)條件，從而為藥物合成和進(jìn)一步研究提供了科學(xué)依據(jù)。對于一個藥物的恒壓合成反應(yīng)來說，可以根據(jù)吉布斯自由能做判斷依據(jù)，根據(jù)Gibbs-Helmholtz方程：△G=△H-T△S，如果△H<0、△S>0，則△G<0，則反應(yīng)是可行的。周淑晶等人利用鍵能和生成的熱力學(xué)數(shù)據(jù)計(jì)算芐基嘧啶藥物中間體4-溴-3，5-二甲氧基苯甲酸的反應(yīng)熱和自由能△G=-45.3<0。因此，確定所設(shè)計(jì)的合成反應(yīng)是熱力學(xué)條件允許的反應(yīng)，此路線是可行的。

1.3 藥物穩(wěn)定性及儲存期的預(yù)測

藥物在貯存過程中，常因發(fā)生水解、氧化等反應(yīng)而使含量逐漸降低，乃至失效。預(yù)測藥物的貯存壽命，是利用化學(xué)動力學(xué)原理加速藥物在較高溫度下的降解，并對藥物經(jīng)過數(shù)學(xué)處理后在室溫下的貯存壽命進(jìn)行外推得到的。加速試驗(yàn)的方法可分為恒溫法和變溫法兩大類?？滴乃嚨扔贸跏计骄俣确ê透咝б合嗉夹g(shù)測定了不同溫度下金銀花中綠元酸的含量。獲得到金銀花的活化能Ea和分解速率常數(shù)K，并對金銀花的有效期進(jìn)行了預(yù)測。詹先成等采用指數(shù)程序升溫試驗(yàn)結(jié)合漫反射光譜法測定維生素C片的表面反射率，從而預(yù)測了維生素C的貯存期。

2 物理化學(xué)在藥物分離和純化中的應(yīng)用

中草藥和天然產(chǎn)物中活性成分的提取直接關(guān)系到產(chǎn)品中活性成分的含量，影響其內(nèi)在質(zhì)量、臨床療效、經(jīng)濟(jì)效益和GMP的實(shí)施。相平衡和表面現(xiàn)象在中藥的提取、分離等方面有著實(shí)際的應(yīng)用，如分離提純常采用蒸餾、結(jié)晶、萃取和吸收等方法都與物理化學(xué)知識相關(guān)。

2.1 傳統(tǒng)的中藥提取分離方法

在中藥制劑生產(chǎn)中的應(yīng)用，中藥提取方法包括溶劑萃取和蒸汽蒸餾。溶劑提取方法有：浸漬法、滲透源法、水煎法、回流提取法、連續(xù)提取法等。分離純化的方法包括：系統(tǒng)的溶劑分離、兩相溶劑提純、沉淀法、鹽析法、透析法、結(jié)晶法和分餾法。胡女丹等利用AspenPlus軟件分析了在0.5KPa下檸檬烯與其他主要成分的相平衡關(guān)系，并比較了柑橘皮精油的其他主要成分和檸檬烯的分離難易度。以椪柑皮精油為研究對象，建立椪柑皮蒸餾分離模型，并對橘皮油進(jìn)行了工藝的模擬和優(yōu)化計(jì)算。在最佳工藝條件下，得到97%檸檬烯，其回收率為91%。

2.2 現(xiàn)代的中藥提取分離方法

近年來，在中藥提取分離中出現(xiàn)了許多新的技術(shù)和新方法。如超臨界流體萃取、膜分離、超細(xì)粉碎、中藥絮凝分離、半仿生萃取、超聲波萃取、旋流萃取、逆流加壓萃取、酶、大孔樹脂吸附、超濾、分子蒸餾等。這些新技術(shù)、新方法的應(yīng)用，使中藥的提取不僅符合中醫(yī)藥理論，而且提高了有效成分的產(chǎn)率和純度。因此，在中藥研究中應(yīng)用新的提取技術(shù)是實(shí)現(xiàn)中藥現(xiàn)代化的重要途徑，將為實(shí)現(xiàn)中藥的現(xiàn)代化注入新的活力。李金華等采用scCO2萃取珊瑚姜，出油率提高到8%～12%，提取時間縮短為1～2小時，由于萃取過程始終在低溫條件下進(jìn)行，完整的保留了珊瑚姜的純天然香氣。

3 制藥廢水的處理方法

3.1 光化學(xué)基團(tuán)對藥物的降解

光化學(xué)在非生物轉(zhuǎn)化過程是最重要的。在這樣的介質(zhì)中的間接光解的氧化劑物種與這些化合物的完全轉(zhuǎn)化相關(guān)。轉(zhuǎn)化產(chǎn)物可能比以前的化合物持久性及毒性更強(qiáng)。在與環(huán)境類似的條件下，卡巴拉汀在三種天然水體中（雨水、湖泊、河流）的單和多色波長下，光作用下的直接降解。并使用不同的天然基團(tuán)（H2O2、NO3-、NO2-）產(chǎn)生的羥基自由基對卡巴拉汀進(jìn)行降解，研究表明 NO2-和 NO3-增強(qiáng)卡巴拉汀的轉(zhuǎn)化。除了羥基自由基，在天然介質(zhì)中 NO/NO2自由基對污染物也有降解作用。根據(jù)其產(chǎn)物，顯示羥基自由基和 NOx 自由基對在水中卡巴拉汀的轉(zhuǎn)化產(chǎn)生協(xié)同作用。在三種自然水體中的降解率比那些僅是光化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生羥基的高。用亞硝酸鹽和硝酸鹽作為光化學(xué)中羥基自由基的來源，卡巴拉汀的降解不僅僅是羥基自由基的反應(yīng)，NO 和 NO2自由基在間接降解中起了很大作用。

3.2? 紫外光/過氧化氫對藥物的降解

防治微污染物的有效屏障是紫外光/過氧化氫過程，在這個過程中有機(jī)化合物通過光子碰撞和羥基反應(yīng)被降解。但是紫外光/過氧化氫過程的去除效率取決于水體的基質(zhì)，紫外光的過程條件和特定的目標(biāo)有機(jī)化合物。由于藥物的分子構(gòu)造中的很大的可變性，一些物質(zhì)對紫外光和羥基都非常敏感，而另外一些物質(zhì)僅僅對其中一種敏感，而有一些對兩種都不敏感。大量的藥物的降解已經(jīng)在這個不同條件的紫外光/過氧化氫過程中進(jìn)行了研究。僅僅通過紫外光解作用甲硝唑的降解很小，多色輻射源比單色輻射源引起較高的降解。加入 H2O2后藥物的降解大大提高，幾乎所有的藥物都表現(xiàn)出很高的降解性，除了二甲雙胍、尼克酸和泛影酸。它們出現(xiàn)了相反的效果：光解作用有最重要的作用，而羥基氧化的作用很小。對所有水體類型和實(shí)驗(yàn)條件，多色介質(zhì)壓力（MP）燈產(chǎn)生比單色低壓（LP）燈更高的降解性。最大的不同在直接光解的情況下被發(fā)現(xiàn)，所有的 MP 燈都表現(xiàn)出比 LP 燈更高的氧化降解性，盡管差別比直接光解降解少。當(dāng)應(yīng)用紫外光和過氧化氫，大多數(shù)的藥物都被很好的去除。但是，降解速率在不同藥物之間的差異很大。例如酮洛芬、強(qiáng)的松、心得樂很好地在紫外光/過氧化氫中被去除，而二甲雙胍、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺則極少在紫外光/過氧化氫中被去除。

4 結(jié)束語

目前，物理化學(xué)是高等醫(yī)藥院校制藥工程專業(yè)學(xué)生的一門重要專業(yè)必修基礎(chǔ)課程。在制藥工程專業(yè)知識體系中占有重要的地位。此課程面向于大二制藥工程專業(yè)學(xué)生開設(shè)，其綜合了無機(jī)化學(xué)、有機(jī)化學(xué)、分析化學(xué)、生物化學(xué)、物理學(xué)、高等數(shù)學(xué)等這些基礎(chǔ)課程的基本知識，為后續(xù)課程的學(xué)習(xí)提供方法和理論指導(dǎo)，如藥物化學(xué)、天然藥物化學(xué)、藥理學(xué)、藥學(xué)和藥代動力學(xué)等，并起到基礎(chǔ)課程和專業(yè)課程的紐帶作用。為了激發(fā)藥學(xué)學(xué)生，尤其是制藥工程專業(yè)的學(xué)生對學(xué)習(xí)物理化學(xué)的興趣，從而提高物理化學(xué)課堂教學(xué)的效果，本文主要從新藥的研制、新劑型的設(shè)計(jì)、藥物的分離和純化這3個方面的研究情況來闡述學(xué)好物理化學(xué)的重要性和實(shí)用性。

參考文獻(xiàn)

[1]劉冰倩，舒平，張文倩，周鈴鋒.制藥工程專業(yè)物理化學(xué)課程教學(xué)反思及建議[J].才智，2018（35）：113-114.