三七總皂苷對(duì)老年骨折術(shù)后凝血與骨代謝指標(biāo)的影響

盧金英 鄭偉明 龍喜雄

摘要 目的：探討三七總皂苷（PNS）對(duì)老年骨折術(shù)后凝血與骨代謝指標(biāo)的影響。方法：選取2016年1月至2017年6月廣東省人民醫(yī)院南海醫(yī)院收治的老年股骨粗隆間骨折患者84例作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組42例。2組患者均采用相同的手術(shù)療法，術(shù)后對(duì)照組給予低分子肝素，觀察組給予PNS，比較2組患者治療后的凝血功能、骨代謝、疼痛、腫脹及療效。結(jié)果：術(shù)后14 d，2組患者的APTT和PT均較術(shù)前升高，而FIB和DDI均較術(shù)前下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但2組患者組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;觀察組患者的骨密度、T-PINP水平、β-Crosslaps和N-MID水平均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;觀察組疼痛和腫脹指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;觀察組有效率為57.14%，優(yōu)于對(duì)照組有效率（23.81%）。結(jié)論：PNS用于老年骨折術(shù)后治療，具有與肝素相同的抗凝血效果，且能提高骨密度，促進(jìn)骨折處血腫的吸收，減輕患者疼痛，有利于骨折術(shù)后患者的康復(fù)。

關(guān)鍵詞 骨質(zhì)疏松;老年骨折;凝血功能;骨代謝;骨密度;三七總皂苷

Abstract Objective：To explore the effects of panax notoginseng saponins（PNS）on indexes of blood coagulation and bone metabolism in senile fracture patients after surgery.Methods：A total of 84 senile patients with femoral intertrochanteric fracture admitted in the Nanhai Hospital of Guangdong Provincial People′s Hospital from January 2016 to June 2017 were selected as research objects，and they were randomly divided into control group and observation group，with 42 cases in each group.Both groups received the same surgical treatment.After the surgery，the control group was given low molecular heparin and the observation group was given PNS.The coagulation function，bone metabolism，pain，swelling and efficacy were compared between the 2 groups after the treatment.Results：A total of 14 days after the surgery，the levels of APTT and PT in the 2 groups were higher than those before the surgery，while the levels of FIB and DDI were lower than those before the surgery，with significant difference（P<0.05）.However，there was no statistical difference between the 2 groups（P>0.05）.The bone mineral density，the level of T-PINP，β-Crosslaps and N-MID in the observation group were all higher than those in the control group，with statistically significant difference（P<0.05）.The indexes of pain and swelling in the observation group were better than those in the control group，with statistically significant difference between the 2 groups（P<0.05）.The total effective rate in the observation group（57.14%）was significantly higher than that in the control group（23.81%）.Conclusion：PNS has the same anticoagulant effect as heparin in the treatment of senile fracture after surgery.It improves bone mineral density，promotes the absorption of hematoma at the fracture area and relieves the pain，which is conducive to the rehabilitation in senile fracture patients.

Key Words Osteoporosis; Senile fracture; Blood coagulation function; Bone metabolism; Bone mineral density; Panax notoginseng saponins

中圖分類號(hào)：R274.1文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.08.038

老年人群發(fā)生跌落、滑到等意外后易出現(xiàn)骨折，而合并有骨質(zhì)疏松（Osteoporosis，OP）的老年患者，骨折發(fā)生率明顯增高。骨折術(shù)后長(zhǎng)時(shí)間的臥床休息以及手術(shù)對(duì)血管的創(chuàng)傷等容易導(dǎo)致血液高凝，引發(fā)血栓風(fēng)險(xiǎn)，故在骨折術(shù)后常用活血化瘀的藥物化解血液高凝狀態(tài)。中藥常見用于治療老年骨折術(shù)后便秘、情緒障礙等，鮮少見其對(duì)老年骨折術(shù)后凝血與骨代謝影響的報(bào)道。三七是中藥中的“金不換”，三七總皂苷（Panax Notoginseng Saponins，PNS）是三七的有效成分之一，活血作用強(qiáng)大，對(duì)骨的代謝有顯著的影響。為進(jìn)一步認(rèn)識(shí)PNS在骨折術(shù)后治療中的地位，本研究探討PNS對(duì)伴有OP的老年骨折術(shù)后患者凝血功能與骨代謝的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1月至2017年6月廣東省人民醫(yī)院南海醫(yī)院收治的老年股骨粗隆間骨折患者84例作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組42例。對(duì)照組中男23例，女19例;年齡61～72歲，平均年齡（68.51±8.28）歲;合并高血壓18例，合并糖尿病11例，其他13例;左側(cè)股骨粗隆間骨折26例，右側(cè)股骨粗隆間骨折16例;跌倒骨折15例，撞傷骨折8例，其他19例;Ⅰ型骨折27例，Ⅱ型骨折15例。觀察組中男25例，女17例;年齡60～74歲，平均年齡（67.69±9.01）歲;合并高血壓20例，合并糖尿病8例，其他14例;左側(cè)股骨粗隆間骨折24例，右側(cè)股骨粗隆間骨折18例;跌倒骨折19例，撞傷骨折5例，其他18例;Ⅰ型骨折30例，Ⅱ型骨折12例。2組患者年齡、性別、并發(fā)癥及骨折類型等資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 1）骨折處出現(xiàn)紅腫、疼痛、壓痛等臨床體征;2）傷肢出現(xiàn)短縮，遠(yuǎn)側(cè)骨折段處現(xiàn)極度外旋位，可伴有內(nèi)收畸形表現(xiàn);3）X線檢查，骨質(zhì)呈現(xiàn)不連續(xù)陰影;4）不明確者可行MRI檢查[1]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）所入組患者均符合OP的診斷;2）年齡在60～75歲之間;3）均符合股骨粗隆間骨折中Evans分類中的Ⅰ或Ⅱ型;4）首次出現(xiàn)股骨粗隆間骨折;5）單側(cè)骨折;6）患者意識(shí)清醒，能配合治療，并簽署知情同意書;7）具有手術(shù)指證（如基礎(chǔ)狀態(tài)較好、可耐受手術(shù)治療等）;8）骨折發(fā)生時(shí)間不超過7 d。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）合并嚴(yán)重心腦血管性疾病者;2）肝腎功能嚴(yán)重不全者;3）對(duì)治療藥物過敏者;4）由于其他原因如腫瘤、結(jié)核或骨髓炎引起的骨折。

1.5 治療方法 2組患者均給予行硬膜外麻醉，采用動(dòng)力髁螺釘手術(shù)方式，術(shù)后2組患者均給予抗生素消炎抗感染，對(duì)照組給予低分子肝素（江蘇萬邦生化醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32023409）抗凝，65 IU/kg，皮下注射，連續(xù)用藥1周。觀察組患者給予PNS（云南三圣藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z53020825）1片/次，3次/d，連續(xù)服用1周[2]。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 骨密度 分別于手術(shù)前和術(shù)后14 d，使用MEDIX-90雙能X線全身骨密度儀，測(cè)定2組患者髖骨骨密度，計(jì)算T值（被測(cè)人的骨密度與正常同齡人骨峰值間的差別）評(píng)分：-1<T值<1表示骨密度值正常;T值<-2，表示骨密度低于正常同齡人。

1.6.2 凝血指標(biāo) 采集2組患者治療前和治療后14 d空腹靜脈血5 mL，采用全自動(dòng)凝血檢測(cè)儀測(cè)量凝血四項(xiàng)：活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、凝血酶原時(shí)間（PT）、血漿纖維蛋白原（FIB）、D-二聚體（DDI）。

1.6.3 OP檢測(cè) 采集2組患者治療前和治療后14 d空腹靜脈血5 mL，采用電化學(xué)發(fā)光免疫法檢測(cè)OP水平：總I型膠原氨基端延長(zhǎng)肽（T-PINP）、β-骨原交聯(lián)（β-Crosslaps）、N-端骨鈣素（N-MID）。

1.6.4 疼痛指標(biāo) 采用視覺模擬評(píng)分法（Visual Analogue Scale，VAS）評(píng)價(jià)患者疼痛狀況：橫線的一端為“0”，表示無痛;另一端為“10”，表示劇痛;0～10之間表示不同程度的疼痛，記錄疼痛得分，<3分視為疼痛消失。

1.6.5 腫脹指標(biāo) 術(shù)后每天測(cè)量?jī)蓚?cè)肢體周徑（髕上15 cm）大小，若兩側(cè)大腿周徑比較的差值≤2.0 cm即為腫脹消失。

1.7 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 將療效分為4個(gè)等級(jí)，即痊愈（骨折愈合時(shí)間比同類骨折提前1/3且達(dá)到臨床愈合標(biāo)準(zhǔn)）、有效（骨折愈合時(shí)間比同類骨折提前1/3～1/4，且達(dá)到臨床愈合標(biāo)準(zhǔn)）、尚可（骨折愈合時(shí)間比同類骨折提前1/4-1/5，且達(dá)到臨床愈合標(biāo)準(zhǔn)）、無效（骨折愈合時(shí)間與同類骨折愈合時(shí)間相同）[3]。有效率=（痊愈+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。治療有效率用例（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。骨密度、血凝指標(biāo)、凝血指標(biāo)、疼痛評(píng)分和腫脹指標(biāo)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 骨密度比較 2組患者術(shù)前骨密度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。術(shù)后14 d 2組患者骨密度較治療前均有所提高（P<0.05），且觀察患者的骨密度組較對(duì)照組高，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2 血凝指標(biāo)比較 術(shù)后14 d，2組患者的APTT和PT均較術(shù)前升高，而FIB和DDI均較術(shù)前下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。術(shù)前和術(shù)后14 d 2組患者4項(xiàng)凝血指標(biāo)組間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

2.3 OP指標(biāo)比較 術(shù)后14 d觀察組患者的T-PINP、β-Crosslaps和N-MIDI水平較術(shù)前升高，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;術(shù)后14 d對(duì)照組患者的與T-PINP、β-Crosslaps和N-MID水平與術(shù)前比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。術(shù)前2組患者上述OP指標(biāo)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意（P>0.05）;術(shù)后14 d觀察組T-PINP、β-Crosslaps和N-MID高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.4 疼痛和腫脹指標(biāo)比較 術(shù)后14 d 2組患者組患者的疼痛和腫脹指標(biāo)均較術(shù)前改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。術(shù)前2組患者疼痛和腫脹指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），術(shù)后14 d觀察組疼痛和腫脹指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

2.5 2組患者療效比較 觀察組有效率為57.14%，對(duì)照組有效率為23.817%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=9.68，P<0.05）。見表5。

3 討論

老年人由于機(jī)體代謝水平下降，骨吸收加快，骨彈性下降，常常伴有OP，更易發(fā)生骨折。骨折后血腫形成、血管破壞及炎性反應(yīng)因子釋放將影響機(jī)體的凝血/抗凝血系統(tǒng)。術(shù)后患者制動(dòng)、長(zhǎng)時(shí)間臥床休息將增加患者下肢深靜脈血栓的形成[4]。研究指出45.83%股骨粗隆間骨折患者出現(xiàn)FIB異常，40.50%股骨頸骨折患者出現(xiàn)異常FIB[5]。手術(shù)對(duì)血管形成二次創(chuàng)傷，亦可激活體內(nèi)的凝血系統(tǒng)。據(jù)報(bào)道，全髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后的下肢靜脈血栓發(fā)生率接近10%[6]。且老年骨折術(shù)后需要較長(zhǎng)的臥床休息時(shí)間，易導(dǎo)致下肢血流學(xué)發(fā)生改變，出現(xiàn)血液高凝狀態(tài)。

ATPP是反映內(nèi)源性凝血系統(tǒng)的指標(biāo)，而PT是反映外源性凝血系統(tǒng)的指標(biāo)，二者與血凝高凝狀態(tài)成負(fù)相關(guān)，即ATPP、PT下降時(shí)，說明血液黏度增加;FIB亦稱為纖維素原，其水平高低與血液黏度城正相關(guān);DDI代表體內(nèi)凝血和纖溶系統(tǒng)平衡的指標(biāo)，其水平上升，提示機(jī)體內(nèi)存在急性血栓形成及纖溶亢進(jìn)。本研究中，對(duì)照組采用單純低分子肝素進(jìn)行治療，觀察組采用PNS進(jìn)行治療，結(jié)果顯示：2組患者的APTT和PT均較術(shù)前升高，而FIB和DDI均較術(shù)前下降，組內(nèi)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。低分子肝素通過增加抗凝血酶與凝血酶之間的親和力、抑制被激活的血小板的聚集黏附、促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放抗凝物質(zhì)和纖溶物質(zhì)等發(fā)揮強(qiáng)大的抗凝血功能[7]。《本草綱目》描述：“人參補(bǔ)氣第一，三七補(bǔ)血第一”?，F(xiàn)代藥理學(xué)證明，三七具有化瘀止血、活血定痛的作用。三七含有黃銅、氨基酸、皂苷等多種活性成分，其中PNS是其主要的活血成分之一。PNS通過降低血小板的表面活性、抑制血小板的黏附以及對(duì)血管平滑肌的保護(hù)作用來發(fā)揮抗血栓和改善血液流變學(xué)作用[8]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，使用PNS組的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物與模型組實(shí)驗(yàn)動(dòng)物比較，F(xiàn)IB水平下降、PT水平上升，亦肯定了PNS的活血作用[9]。本研究發(fā)現(xiàn)，組間比較，上述凝血指標(biāo)的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明對(duì)于術(shù)后血液黏度的改善，PNS與低分肝素具有相同的療效。

中醫(yī)學(xué)將OP癥歸屬于“骨痿”“骨痹”的范疇，《黃帝內(nèi)經(jīng)》關(guān)于“刺腰痛”的記載是對(duì)古代中醫(yī)對(duì)OP的最早描述。中醫(yī)認(rèn)為，肝主筋，“肝氣衰，筋不能動(dòng)”;腎藏精且主骨，“腎氣熱，則骨枯而髓減，發(fā)為骨痿”;脾主運(yùn)化，“脾氣虛，則四肢不用”[10]。老年人，肝腎脾等臟腑功能減退，容易合并高血壓、糖尿病等慢性病，故常出現(xiàn)OP。OP增加了老年人骨質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)。流行病學(xué)調(diào)查顯示，OP引起的髖部骨折高達(dá)200萬[11]。本研究中，觀察組給予PNS，結(jié)果顯示：術(shù)后14 d觀察患者的骨密度、T-PINP、β-Crosslaps和N-MID均較對(duì)照組高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。有報(bào)道顯示PNS配伍續(xù)斷總皂苷能有效增加骨密度[12]。此外，PNS還可以通過調(diào)節(jié)P38 MAPK信號(hào)通路來促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖與分化[13]。血鈣及骨鈣素含量是影響成骨細(xì)胞活性的因素之一，研究表明三七可以增加血鈣和骨鈣素含量，但機(jī)制未明。骨折發(fā)生后，血管的功能狀態(tài)和生成對(duì)于血腫的消除、骨再生重建等起著重要的重要。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，OP小鼠微血管的分布顯著減少[14]。PNS能調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮生成因子及其相關(guān)mRNA的表達(dá)水平，促進(jìn)骨折處毛細(xì)血管的生成和成骨細(xì)胞生成，從而間接影響骨密度、β-Crosslaps、N-MID和T-PINP水平[15]。在多方面的機(jī)制作用下，故PNS能較好調(diào)整β-Crosslaps、N-MID和T-PINP水平，提高骨密度。雖然觀察組T-PINP、N-MID和T-PINP水平高于對(duì)照組，但是數(shù)值上差別并非顯著，可能與干預(yù)周期較短有關(guān)，而骨代謝的周期較長(zhǎng)有關(guān)。

PNS具有較好的抗炎、鎮(zhèn)痛作用、抗氧化等作用。在心肌缺血再灌注損傷研究中，PNS通過抑制中性粒細(xì)胞相關(guān)物質(zhì)的活性，阻斷中性粒細(xì)胞對(duì)心肌細(xì)胞的繼續(xù)浸潤(rùn)和炎性損傷作用[16]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，PNS能提高小鼠痛閾值，降低造成足腫脹度增加的小鼠扭體反應(yīng)。重癥急性胰腺炎大鼠相關(guān)研究顯示，PNS可能通過抑制胰腺組織NF-κB因子的激活，下調(diào)炎性細(xì)胞因子的釋放[17]?；谏鲜鰴C(jī)制，故術(shù)后14 d觀察組疼痛和腫脹指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。此外，總療效比較顯示，觀察組的治療效果由于優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

綜上所述，與低分子肝素比較，PNS用于伴有OP的老年骨折患者術(shù)后治療，能改善血液黏度效果;多途徑增強(qiáng)成骨細(xì)胞活性、促進(jìn)骨正常礦化，提高骨密度，且具有良好的抗炎、鎮(zhèn)痛作用，有助于骨折術(shù)后的恢復(fù)。

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（2019-04-11收稿 責(zé)任編輯：王明）