傳奇降糖藥從毒蜥蜴到一周一次治療

隨著人們生活水準(zhǔn)的提高，這種曾被稱為“富貴病”的糖尿病患病率在全球范圍內(nèi)正處于快速上升期，日益成為嚴(yán)重威脅人類健康的全球性慢性疾病。

一個世紀(jì)以前，班廷將胰島素用到了糖尿病的治療上，揭開了人類攻克糖尿病的歷史巨幕。

在糖尿病治療領(lǐng)域，不乏傳奇的故事，而形形色色的降糖藥背后也有許多故事。

比如，從蘋果樹皮中“孕育”出的那些被稱作“格列凈”的SGLT2抑制劑;再比如，從毒蜥蜴身上找到的GLP-1受體激動劑。

百泌達(dá)和百達(dá)揚是最早獲批的此類藥物，已有近20萬中國糖尿病患者使用，如果能順利進入到醫(yī)保的行列，這將為更多2型糖尿病患者帶來福音。

這經(jīng)典的GLP-1受體激動劑，到底是怎樣一步步走到我們跟前的呢？

來自狗狗的靈感

19世紀(jì)下半葉，歐洲生理學(xué)家開始關(guān)注胰腺內(nèi)外分泌的機制。這段時間，內(nèi)分泌學(xué)接連迎來了幾個重大突破。

一、證實了胰腺是糖尿病的起源部位。二、1901年美國醫(yī)生Eugene opie將胰腺的兩個功能區(qū)分開了：胰腺的外分泌腺主要分泌胰液，調(diào)節(jié)消化功能;內(nèi)分泌腺是胰島，主要調(diào)節(jié)血糖。三、1905年科學(xué)家在胃腸道內(nèi)發(fā)現(xiàn)了第一種動物激素——腸促胰液素。

腸促胰液素，顧名思義，促進胰液的分泌。換句話說，腸促胰液素可以促進胰腺外分泌腺的分泌。這引起了科學(xué)家們的強烈好奇：既然胃腸道可以分泌促進胰腺外分泌的激素，那存不存在促進胰腺內(nèi)分泌的激素呢？

20世紀(jì)20年代，隨著胰島素的發(fā)現(xiàn)，科學(xué)家們決定組成“陣線聯(lián)盟”，一起揭開胃腸分泌胰腺內(nèi)分泌激素的秘密。

幸運的是，1930年，比利時生理學(xué)家Jean La Barre 和他的同事，在對十二指腸提取物進行實驗時發(fā)現(xiàn)了兩個有趣的現(xiàn)象：一個是他們發(fā)現(xiàn)，腸促胰液素在復(fù)雜的狗狗實驗中刺激了狗狗胰腺內(nèi)分泌腺的分泌;另一個是，十二指腸提取物中的某種成分降低了狗狗的血糖濃度，但對狗狗的胰腺外分泌腺沒有影響。

La Barre懷疑，狗狗血糖降低正是因為這種特殊成分刺激了胰島的分泌，于是，便把它命名為“腸促胰素”。除此之外，La Barre還提出了用腸促胰素來治療糖尿病的建議。所以嚴(yán)格來說，用腸促胰素治療糖尿病的想法早在將近一個世紀(jì)以前就有了。只是從概念到被證實存在，科學(xué)家們又花了30多年的時間。

1964年，英國倫敦的實驗室[8]和美國丹佛的實驗室各自獨立地證明，即使在血糖濃度相似的情況下，口服葡萄糖也比靜脈注射葡萄糖更能激發(fā)出更大的胰島素反應(yīng)（其實，這種效應(yīng)被稱為“腸促胰素效應(yīng)”）。

這說明，腸道內(nèi)確實含有胰島素刺激因子。換句話說，腸促胰素機制是存在的！

另辟蹊徑

不過科學(xué)家們的目的可不僅在此，他們決定乘勝追擊進一步探究腸促胰素的組成成分。

好在功夫不負(fù)有心人，在上個世紀(jì)80年代，腸促胰素這層神秘的面紗終于被慢慢揭開。原來腸促胰素是人體內(nèi)的一種腸源性激素，主要由胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和糖依賴性胰島素釋放肽（GIP）組成。在進食后，該類激素可促進胰島素分泌，發(fā)揮葡萄糖濃度依賴性降糖作用，其中，GLP-1本身就具有適度的胰島素釋放活性。

可降糖？聽上去蠻有價值的。只是，研究人員后來發(fā)現(xiàn)了一個很奇怪的現(xiàn)象：腸促胰素只在2型糖尿病患者體內(nèi)出現(xiàn)了功能減退的現(xiàn)象，而在1型糖尿病患者體內(nèi)正常。這是因為，1型糖尿病是由于胰島β細(xì)胞破壞，導(dǎo)致胰島素絕對缺乏造成的，所以從根源上講跟腸促胰素沒有關(guān)系。

這一現(xiàn)象，讓科學(xué)家提出了一個大膽的猜測：難道腸促胰素系統(tǒng)異常是2型糖尿病的發(fā)病機制之一？

如果真是這樣的話，用GLP-1來治療2型糖尿病可就不在話下了。順著這個思路，研究人員決定嘗試用GLP-1來治療2型糖尿病。只是，一個較為棘手的問題很快出現(xiàn)了：體內(nèi)天然的GLP-1很容易被酶降解，半衰期僅有1～2分鐘。這就意味著，如果直接用GLP-1來做藥，可能需要24小時一直不停地給患者輸液。想想這得多不實際呀。

即使巧婦還難為無米之炊呢，更何況這“曇花一現(xiàn)”的GLP-1？怎么辦呢？倒也不是沒有辦法。如果能研發(fā)出一種GLP-1受體激動劑，豈不就可以增加GLP-1的活性了？

一次偶然的機會，研究人員發(fā)現(xiàn)生活在美國的一種毒蜥的唾液中含有許多具有生物活性的肽，其中一種名叫艾塞那肽的肽與GLP-1的結(jié)構(gòu)極其相似，而且可以與人的GLP-1受體相結(jié)合。更不可思議的是，和GLP-1一樣，艾塞那肽也有調(diào)節(jié)血糖的能力，但是有別于GLP-1的部分結(jié)構(gòu)，所以沒那么容易讓酶切斷，可以長時間發(fā)揮降糖效果。

這對于科學(xué)家們來說，無疑是天大的好消息。如果能將這種肽應(yīng)用到人身上的話，GLP-1半衰期短的問題似乎就迎刃而解了。

想法真是好想法，2005年，科學(xué)家研發(fā)的第一個GLP-1受體激動劑誕生了，其有效成分就是艾塞那肽。隨后，各種制藥公司也紛紛加入到了開發(fā)GLP-1受體激動劑的大軍。比如，利拉魯肽、利司那肽以及貝那魯肽等。

“聰明的降糖藥”

隨著人們生活水準(zhǔn)的提高，這種曾被稱為“富貴病”的糖尿病患病率在全球范圍內(nèi)正處于快速上升期，日益成為嚴(yán)重威脅人類健康的全球性慢性疾病。

根據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟的數(shù)據(jù)，2017年全球20～79歲的糖尿病患者達(dá)到了4.25億，其中，2型糖尿病約占全球糖尿病總數(shù)的90%。我國的形勢更加嚴(yán)峻，平均每9個成年人中，就有一人患2型糖尿病。

對患者來說，2型糖尿病本身或許并不可怕，隨之而來的各種并發(fā)癥才是令人“聞糖喪膽”的原因之一！比如：糖尿病腎病，糖尿病眼部并發(fā)癥，糖尿病心、腦血管病等等。調(diào)查顯示，在我國，73.2%的糖尿病患者伴有一種或多種慢性并發(fā)癥。

其實，糖尿病患者血糖控制不佳的原因有很多，高頻次的給藥方式極大地降低患者用藥依從性，是造成血糖結(jié)局差的關(guān)鍵因素之一。因此盡可能地減少每日給藥次數(shù)，降低糖尿病患者用藥負(fù)擔(dān)，已成為當(dāng)前臨床工作者解決血糖達(dá)標(biāo)率低的重要考慮因素。

目前，市場上的降糖藥物中，百泌達(dá)（艾塞那肽注射液）、百達(dá)揚（注射用艾塞那肽微球）在這方面則表現(xiàn)出了一定的優(yōu)勢。

其中，百泌達(dá)除可有效降低患者的血糖外，還可3年持續(xù)減重5.3kg，腰圍減少5%。因此，特別適合作為合并中心型肥胖的2型糖尿病患者起始注射的第一針治療藥物。

百達(dá)揚則屬于GLP-1受體激動劑周劑，通過采用微球技術(shù)持續(xù)提供穩(wěn)態(tài)艾塞那肽血藥濃度，發(fā)揮長效強力的降糖作用，是我國首個一周一次給藥的GLP-1藥物，顛覆了傳統(tǒng)的給藥模式，開啟了一周一劑的時代。隨訪7年發(fā)現(xiàn)，53%的患者在使用百達(dá)揚期間無需增加其他降糖藥物，且嚴(yán)重低血糖發(fā)生率為0。

作為在全球和中國首個上市的GLP-1受體激動劑，百泌達(dá)和百達(dá)揚為中國糖尿病防治積累了大量臨床經(jīng)驗。在近期國家醫(yī)保目錄調(diào)整中，如果這兩款藥能通過醫(yī)保談判，眾多2型糖尿病患者又多了一個高性價比的選擇。

◎ 撰文| DrWhy

◎ 來源|微信公眾號：奇點網(wǎng)