小陷胸湯合丹參飲加減治療痰熱互結型病毒性心肌炎患者的臨床療效及其對免疫功能、氧自由基的影響

管志偉 陳小松 宋桂華 于素平 張巖 呂偉剛

摘要目的：觀察小陷胸湯合丹參飲加減治療痰熱互結型病毒性心肌炎（VMC）患者的臨床療效及其對血清炎性反應遞質(zhì)、免疫功能、氧自由基水平的影響。方法：選取2015年9月至2017年9月河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院收治的VMC患者148例，按照隨機數(shù)字表法隨機分為對照組和觀察組，每組74例。對照組給予補液、營養(yǎng)心肌等常規(guī)支持治療，觀察組在對照組治療的基礎上加用小陷胸湯合丹參飲方劑，觀察2組的臨床療效及血管內(nèi)皮功能、氧自由基、炎性反應遞質(zhì)、免疫功能、心肌酶的變化情況。結果：2組治療前白細胞介素6（IL6）、白細胞介素2（IL2）、腫瘤壞死因子α（TNFα）、干擾素γ（INFγ）、血清超氧化物歧化酶（SOD）、內(nèi)皮素1（ET1）、一氧化氮（NO）、血清丙二醛（MDA）谷草轉氨酶（AST）、乳酸脫氫酶（LDH）、肌酸肌酶（CK）、肌酸肌酶同功酶（CKMB）、CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;2組治療后IL6、IL2、TNFα、INFγ、CD8+、AST、LDH、CK、CKMB、ET1、MDA水平較本組治療前明顯降低，CD4+、CD4+/CD8+、CD3+、NO、SOD較本組治療前明顯升高，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;觀察組治療后上述指標變化更明顯，2組比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。觀察組的治療總有效率（91.89%）明顯高于對照組（78.38%），2組比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。結論：小陷胸湯合丹參飲加減可通過降低血清炎性反應遞質(zhì)水平，抗氧化，改善血管內(nèi)皮功能，調(diào)節(jié)免疫功能，從而提高痰熱互結型病毒性心肌炎患者的臨床治療效果。

關鍵詞小陷胸湯合丹參飲;病毒性心肌炎;免疫功能;氧自由基

中圖分類號：R289.5;R542.2文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.01.027

病毒性心肌炎（Viral Myocarditis，VMC）是臨床常見病，其中柯薩奇病毒、?？刹《?、脊髓灰質(zhì)炎病毒、腺病毒、流感病毒等均可引起VMC，其發(fā)病機制是病毒侵犯心肌引起機體免疫反應，導致心肌細胞受損，心肌收縮力下降，可引起各種類型的心律失常，局部以及全部心肌炎性反應[12]。大多數(shù)預后良好，少數(shù)可發(fā)生心力衰竭，心源性休克甚至猝死[3]。近年來國內(nèi)發(fā)病有增多趨勢。心肌炎的臨床表現(xiàn)多種多樣，輕者可無特殊癥狀，重者暴發(fā)急性心源性休克或心力衰竭而猝死，其確切的發(fā)病機制尚不清楚。目前，現(xiàn)代醫(yī)學對VMC尚無有效治療方法。近年來中藥治療VMC取得不少進展，中藥較之西藥具有標本兼治，明顯改善癥狀，不良反應少等特點[4]。我們應用小陷胸湯合丹參飲，治療痰熱互結型VMC，療效較佳，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2015年9月至2017年9月在河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院進行住院治療的VMC患者148例作為研究對象。按照隨機數(shù)字表法隨機分為對照組和觀察組，每組74例。對照組中男42例，女32例;年齡4～42歲，平均年齡（24.8±3.6）歲;病程3～16個月，平均病程（7.8±1.6）個月;心電圖：合并STT改變74例，過早搏動34例，各種傳導阻滯4例，心動過速8例;觀察組中男39例，女35例;年齡5～43歲，平均年齡（24.5±3.3）歲;病程4～16個月，平均病程（7.6±1.9）個月;心電圖：合并STT改變72例，過早搏動33例，各種傳導阻滯6例，心動過速11例。2組在性別、年齡、病程、心電圖改變等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2診斷標準

符合第8版《內(nèi)科學》VMC的診斷標準[5]：1）在上呼吸道感染、腹瀉等病毒感染后3周內(nèi)出現(xiàn)心臟表現(xiàn)：心悸、氣短、心前區(qū)不適等;2）在上述感染3周內(nèi)出現(xiàn)心電圖改變：竇性心動過速，房室傳導阻滯，竇房阻滯或束支阻滯等;3）心肌損傷的參考指標：血清心肌肌鈣蛋白Ⅰ、肌鈣蛋白及肌酸肌酶同功酶（CKMB）明顯增高;4）病原學依據(jù)：在急性期從心內(nèi)膜、心肌、心室或心室穿刺液中檢測出相關病毒;第2份血清中同型病毒抗體較第1份血清升高4倍或一次抗體效價≥640者為陽性;IgM≥1：320為陽性。

1.3納入標準

1）符合上述診斷標準;2）受試者自愿參加;3）患者知情同意，符合醫(yī)學倫理學要求，并簽署知情同意書。

1.4排除標準

1）對研究藥物過敏者;2）不具備確診依據(jù)，不能除外其他影響心肌的疾患（包括高血壓、冠心病、風濕性心肌炎、心肌病、甲狀腺功能亢進癥患者，以及藥物影響、中毒性、代謝性和膠原病如狼瘡等的心肌病變者）;3）急性重癥VMC;4）合并惡性腫瘤或精神疾病者;5）妊娠或哺乳期婦女。

1.5脫落與剔除標準

病例納入后發(fā)現(xiàn)不符合納入標準者，或治療依從性差（包括納入后總用藥量不足方案規(guī)定用藥量的20%或超過方案規(guī)定用藥量的120%的病例），不能按醫(yī)囑完成藥物療程，或無法判斷療效，或資料不全等影響療效性和安全性判斷者。剔除率不得超過納入病例總數(shù)的5%。

1.6治療方法

對照組給予極化液（10%葡萄糖液500 mL，普通胰島素8 U，10%氯化鉀10 mg）和5%葡萄糖注射液250 mL加維生素C 5 g，輔酶A100 U，肌苷40 mg，靜脈滴注，1次/d，同時口服輔酶Q10膠囊，20 mg/次，3次/d。觀察組在對照組治療的基礎上加用丹參飲合小陷胸湯方劑，組成有：瓜蔞30 g;丹參、川芎各15 g，半夏、桂枝各12 g，砂仁、郁金、佛手各10 g，檀香8 g，黃連、人參、炙甘草各6 g，用水煎服，1劑/d，早晚分服。2組均以14 d為1個療程，治療2個療程。

1.7觀察指標

1）血管內(nèi)皮功能（ET1、NO）及氧自由基（SOD和MDA）水平：采用放射免疫法檢測內(nèi)皮素1（ET1），采用硝酸還原法檢測一氧化氮（NO）水平，采用黃嘌呤氧化酶法測定血清超氧化物歧化酶（SOD）水平，采用硫代巴比妥比色法測定血清丙二醛（MDA）水平，試劑盒均購于上海必幫生物科技有限公司;2）觀察2組治療前后心肌酶變化情況：谷草轉氨酶（AST）、乳酸脫氫酶（LDH）、肌酸肌酶（CK）、肌酸肌酶同功酶（CKMB），心肌酶水平采用速率法檢測;3）觀察2組治療前后血清炎性反應遞質(zhì)變化情況：采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）檢測患者治療前后血清炎性反應遞質(zhì)白細胞介素6（IL6）、白細胞介素2（IL2）、腫瘤壞死因子α（TNFα）、干擾素γ（INFγ）水平;（4）觀察2組治療前后免疫功能變化情況：采用間接SPA菌花環(huán)法檢測患者外周血T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+，試劑盒由美國ZYMED公司提供。

1.8療效判定標準

顯效：臨床癥狀及體征消失，心電圖及心肌酶譜等輔助檢查結果基本正常;有效：臨床癥狀及體征明顯好轉，心電圖及心肌酶譜等輔助檢查結果好轉;無效：臨床癥狀體征、心電圖及心肌酶譜等改善不明顯或無改善[6]。總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.9統(tǒng)計學方法

采用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù)，計量資料采用均數(shù)±標準差（±s）表示，進行t檢驗;計數(shù)資料采用率表示，進行χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結果

2.12組血清炎性反應遞質(zhì)比較

治療前，2組IL6、IL2、TNFα、INFγ比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;2組治療后IL6、IL2、TNFα、INFγ水平較本組治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;觀察組治療后IL6、IL2、TNFα、INFγ水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表1。

2.22組NO、ET1、SOD、MDA比較

2組患者治療前NO、ET1、SOD、MDA比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;治療后，2組ET1、MDA水平明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），NO、SOD水平明顯升高，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），觀察組ET1、MDA水平下降更明顯，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），NO、SOD水平上升更明顯，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。

2.32組CD4+、CD4+/CD8+、CD3+、CD8+比較

2組患者治療前CD4+、CD4+/CD8+、CD3+、CD8+比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;治療后，CD4+、CD4+/CD8+、CD3+水平明顯升高，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），CD8+水平明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），觀察組治療后上述指標變化更明顯，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表3。

2.42組心肌酶比較

治療前，2組患者AST、LDH、CK、CKMB比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;經(jīng)過治療后，AST、LDH、CK、CKMB水平明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），觀察組治療后上述指標變化更明顯，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表4。

2.52組臨床療效比較

觀察組的治療總有效率為91.89%，對照組的治療總有效率為78.38%，觀察組明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表5。

3討論

VMC是由病毒感染引起的一種心肌局灶性或彌漫性病變[7]。研究認為，VMC是一個多因素參與的復雜過程，包括病毒感染對心肌的損害、細胞免疫、自由基的作用以及多種細胞因子等介導的心肌損害和微血管損傷[8]。T淋巴細胞是機體最主要的免疫活性細胞。病毒感染后，急性期觸發(fā)細胞免疫反應，增強宿主對病毒的免疫和防御功能。T細胞介導的細胞免疫是本病的重要因素之一。這種細胞免疫主要是CD4+T細胞釋放的細胞因子引起的炎性反應及CD8+T細胞介導的細胞毒性反應[9]。

VMC急性期大量炎性細胞壞死可刺激產(chǎn)生大量細胞因子，如INFγ、TNFα、IL2、IL6等，各細胞因子相互作用形成網(wǎng)絡[10]。近年來隨著自由基生物學與自由基醫(yī)學對自身免疫性疾病的進一步研究，VMC的氧自由基損傷已成為一個研究熱點。研究已證實，氧自由基（Oxygen Free Radicals，OFR）對心血管系統(tǒng)的損害，OFR參與了心肌炎、心力衰竭、克山病和冠心病等多種心血管疾病的發(fā)生發(fā)展過程，尤其在VMC的過氧化損害中起重要作用[1112]。OFR可作用于生物膜中多不飽和脂肪酸引發(fā)脂質(zhì)過氧化反應，損傷細胞膜，導致心力衰竭。

VMC歸于“心悸”“胸痹”范疇，其初得之，風熱毒邪，侵犯肺衛(wèi)，不得宣散，由表入里，致肺經(jīng)郁熱。由于心肺同居上焦，肺朝百脈，與心脈相通，故肺經(jīng)郁熱，浸淫于心，邪熱毒邪消灼心陰，耗傷心氣，故每見于外感之時或稍后，漸感心慌、胸悶、氣短、動則加劇之心傷征象。痰熱互結是導致胸痹、心悸的主要病理因素[13]。VMC的致病因素為痰熱，痰濁久即可化為熱，痰熱中阻，犯至心胸之區(qū)，致機體清陽不展，心脈閉阻，氣機不暢而發(fā)心痛。臨床治療原則為清熱瀉火、消痰散結、散瘀活血。小陷胸湯由黃連、半夏、瓜蔞組成，方出《傷寒論》，具有清熱化痰、寬胸散結之功效;丹參飲由丹參、檀香、砂仁組成，方出《時方歌括》，能活血行氣、祛瘀止痛。在經(jīng)方基礎上加用郁金、佛手、川芎、桂枝、炙甘草，并奏化痰祛瘀、活血通絡、通脈降濁之功。郁金辛苦寒，清心開竅解郁，佛手辛苦溫，疏肝解郁，燥濕化痰，郁金與佛手共奏活血行氣止痛之功;川芎辛溫，歸肝膽心包經(jīng)，活血行氣，疏風止痛，辛甘溫，歸心肺膀胱經(jīng)，發(fā)汗解肌;川芎與桂枝同為溫性，以防小陷胸湯中瓜蔞、黃連苦寒太過，二藥活血行氣通經(jīng)脈;佐以少量人參，人參性甘微苦微溫，補正氣以祛邪。甘草為使，性甘平味苦，益氣補中，祛痰，緩急止痛，兼能調(diào)和諸藥。諸藥配伍，共奏豁痰開結，活血化瘀之功效[14]。

現(xiàn)代藥理學研究證實，丹參具有抗炎、抗氧化的功效，其可改善心肌收縮力，同時還具有調(diào)節(jié)免疫功能，增加冠脈血流，降低心肌耗氧量，抑制脂質(zhì)過氧化等多渠道綜合作用而達到治療VMC的目的[1516]。瓜萎具有改善血管內(nèi)皮功能，降低炎性反應遞質(zhì)及氧自由基水平，抗心律失常等作用，對缺血心肌具有保護作用[17];郁金可發(fā)揮抗炎，增強心肌收縮力，促進受損心肌細胞再生作用，從郁金中提取的鎂鉀絡合物有一定的抗心律失常作用[18]。ET1可拮抗NO的擴血管作用，二者平衡存在可調(diào)節(jié)血管收縮舒張功能，NO適度升高，ET1降低，可以改善血小板活性，從而改善血管內(nèi)皮功能。丙二醛（MDA）水平可反映氧自由基損傷組織的程度，超氧化物歧化酶（SOD）是一種抗氧化酶，具有抵抗自由基損傷的作用。本研究結果表明，觀察組的臨床治療有效率明顯高于對照組，血清炎性反應遞質(zhì)水平低于對照組，觀察組NO、SOD水平高于對照組，ET1、MDA水平低于對照組，觀察組CD4+、CD4+/CD8+、CD3+水平高于對照組，CD8+水平低于對照組，與對照組比較，觀察組AST、LDH、CK、CKMB水平降低程度更明顯。表明小陷胸湯合丹參飲加減可通過降低血清炎性反應遞質(zhì)水平，抗氧化，改善血管內(nèi)皮功能，調(diào)節(jié)免疫功能，從而提高痰熱互結型VMC患者的臨床治療效果。

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（2018-02-28收稿責任編輯：楊覺雄）