利伐沙班對比低分子肝素預(yù)防髖骨骨折患者發(fā)生靜脈血栓的有效性和安全性的Meta分析

王麗亮 金津 楊洋 李正翔 袁恒杰

中圖分類號 R969.3；R658.3 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2019）01-0120-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.01.25

摘 要 目的：系統(tǒng)評價(jià)利伐沙班對比低分子肝素預(yù)防髖骨骨折患者發(fā)生靜脈血栓栓塞（VTE）的有效性和安全性，為臨床應(yīng)用提供循證參考。方法：計(jì)算機(jī)檢索自建庫起至2018年6月收錄于Cochrane圖書館、PubMed、Embase、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、維普網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)，收集利伐沙班（試驗(yàn)組）對比低分子肝素（對照組）預(yù)防髖骨骨折患者發(fā)生VTE的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT），對符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行資料提取，并采用Cochrane系統(tǒng)評價(jià)員手冊5.1.0進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)后，采用Rev Man 5.3統(tǒng)計(jì)軟件對深靜脈血栓形成（DVT）發(fā)生率、術(shù)后引流量、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）水平、凝血酶原時(shí)間（PT）及藥品不良反應(yīng)（ADR）發(fā)生率進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果：共納入8項(xiàng)RCT，合計(jì)949例患者。Meta分析結(jié)果顯示，與低分子肝素相比，利伐沙班能顯著降低患者的DVT發(fā)生率[RR=0.55，95%CI（0.36，0.83），P=0.004]；兩組患者的術(shù)后引流量[MD=-0.24，95%CI（-5.27，4.8），P=0.93]、APTT[MD=0.56，95%CI（-0.75，1.86），P=0.40]、PT[MD=0.04，95%CI（-0.03，0.11），P=0.25]及ADR發(fā)生率[RR=1.73，95%CI（0.15，20.48），P=0.66]比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：利伐沙班對髖骨骨折患者發(fā)生VTE的預(yù)防效果優(yōu)于低分子肝素，且安全性相當(dāng)。

關(guān)鍵詞 利伐沙班；低分子肝素；髖骨骨折；預(yù)防；靜脈血栓栓塞癥；Meta分析

Efficacy and Safety of Rivaroxaban versus Low Molecular Weight Heparin in the Prevention of Venous Thromboembolism in Patients with Hip Fracture： A Meta-analysis

WANG Liliang，JIN Jin，YANG Yang，LI Zhengxiang，YUAN Hengjie（Dept. of Pharmacy， General Hospital of Tianjin Medical University， Tianjin 300052， China）

ABSTRACT OBJECTIVE： To systematically evaluate the efficacy and safety of rivaroxaban versus low molecular weight heparin in the prevention of venous thromboembolism （VTE） in patients with hip fractures， and to provide evidence-based reference for clinical application. METHODS： Retrieved from Cochrane library， PubMed， Embase， CNKI， VIP and Wanfang database， randomized controlled trials （RCTs） about rivaroxaban （test group） versus low molecular weight heparin （control group） in the prevention of VTE in patients with hip fracture were collected during database establishment to Jun. 2018. After data extraction and quality evaluation with Cochrane system evaluator manual 5.1.0， Meta-analysis was performed by using Rev Man 5.3 statistical software for the incidence of deep venous thrombosis （DVT）， postoperative discharge， activated partial thromboplastin time （APTT）， prothrombin time （PT） and the incidence of ADR. RESULTS： Totally 8 RCTs were included， involving 949 patients. Results of Meta-analysis showed that compared with low molecular weight heparin， rivaroxaban could significantly decreased the incidence of DVT [RR=0.55， 95%CI （0.36， 0.83）， P=0.004]. There was no statistical significance in postoperative discharge [MD=-0.24， 95%CI （-5.27， 4.8）， P=0.93]， APTT [MD=0.56， 95%CI （-0.75， 1.86）， P=0.40]， PT [MD=0.04， 95%CI（-0.03， 0.11）， P=0.25] or the incidence of ADR [RR=1.73，95%CI（0.15，20.48）， P=0.66] between 2 groups. CONCLUSIONS： Rivaroxaban has a better preventive effect on VTE in patients with hip fracture than low molecular weight heparin， and has a similar safety as low molecular weight heparin.

KEYWORDS Rivaroxaban； Low molecular weight heparin； Hip fracture； Prevention； Venous thromboembolism； Meta-analysis

髖骨骨折的發(fā)生率占成人各類骨折發(fā)生率的7.01%，其中，老年髖骨骨折患者占比高達(dá)23.79%。隨著社會(huì)發(fā)展，老齡化已成為全球多數(shù)國家所面臨的共同問題，尤其是我國人口基數(shù)大，60歲以上老年人口高達(dá)2.1億，因此髖骨骨折所引起的社會(huì)負(fù)擔(dān)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)也將驟增[1]?；颊咭坏┌l(fā)生髖骨骨折，需要長期臥床，容易出現(xiàn)并發(fā)癥，其中最常見的并發(fā)癥為靜脈血栓栓塞（VTE），同時(shí)VTE也是髖骨骨折患者圍手術(shù)期死亡及醫(yī)院內(nèi)非預(yù)期死亡的重要因素。

對髖骨骨折患者進(jìn)行有效的抗凝預(yù)防，不僅能夠顯著降低VTE的發(fā)生率及病死率[2]，還可以減輕患者的痛苦，降低醫(yī)療費(fèi)用。預(yù)防髖骨骨折患者VTE發(fā)生首選藥物治療，包括皮下注射低分子肝素和口服抗凝藥[2]。在口服抗凝藥中，利伐沙班具有起效迅速、療效可預(yù)測、無需常規(guī)凝血檢測和常規(guī)劑量調(diào)整等優(yōu)勢，獲準(zhǔn)用于非瓣膜病房顫患者預(yù)防卒中和非中樞神經(jīng)系統(tǒng)全身性栓塞[3]。雖然臨床試驗(yàn)證明利伐沙班能預(yù)防VTE的發(fā)生、安全性良好[4-5]，但目前尚缺乏利伐沙班用于髖骨骨折患者的安全性和有效性的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，在一定程度上限制了利伐沙班的臨床應(yīng)用。本研究檢索利伐沙班預(yù)防用于髖骨骨折患者VTE發(fā)生的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT），并對試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)和匯總分析，評價(jià)利伐沙班預(yù)防髖骨骨折患者發(fā)生VTE的有效性和安全性，以期為利伐沙班在臨床上的應(yīng)用提供參考和依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 臨床RCT；盲法及語種均不限。

1.1.2 研究對象 根據(jù)第8版《外科學(xué)》等確診為髖骨骨折的患者，患者性別和年齡不限。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組采用利伐沙班口服抗凝治療；對照組采用皮下注射低分子肝素（依諾肝素、達(dá)肝素、那曲肝素、亭扎肝素等）進(jìn)行抗凝治療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) ①深靜脈血栓（DVT）發(fā)生率；②術(shù)后引流量；③活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）水平；④凝血酶原時(shí)間（PT）水平；⑤藥品不良反應(yīng)（ADR）發(fā)生率。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①同時(shí)采用利伐沙班和低分子肝素進(jìn)行抗凝治療的患者；②文獻(xiàn)研究對象為動(dòng)物；③文獻(xiàn)基本資料不完全，且與作者聯(lián)系又未獲得回復(fù)；④非RCT；⑤重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Cochrane圖書館、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、維普網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)，檢索時(shí)限為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2018年6月。中文檢索詞包括：“利伐沙班”“低分子肝素”“依諾肝素”“達(dá)肝素”“那曲肝素”“亭扎肝素”“髖骨骨折”“隨機(jī)”“對照”等；英文檢索詞包括：“Rivaroxaban”“Low molecular weight heparin”“Enoxaparin”“Dalteparin”“Nadroparin”“Tinzaparin”“Hip fracture”“Randomized”“Controlled”等。運(yùn)用邏輯符、通配符、范圍運(yùn)算符等制定檢索式。

1.3 資料提取和質(zhì)量評價(jià)

1.3.1 資料提取 由兩位研究者使用統(tǒng)一的提取表，獨(dú)立提取數(shù)據(jù)，交叉核對納入試驗(yàn)結(jié)果，依據(jù)提取表獲得以下內(nèi)容：一般資料，如文章題目、作者姓名、發(fā)表年份及文獻(xiàn)來源等；方法特征，如研究對象的基本情況、基線是否可比、干預(yù)措施、隨機(jī)方法、分配隱藏及盲法等；測量指標(biāo)及結(jié)局等。

1.3.2 質(zhì)量評價(jià) 采用Cochrane 系統(tǒng)評價(jià)員手冊5.1.0 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)工具進(jìn)行評價(jià)，共包括6 個(gè)方面：①隨機(jī)方法；②分配隱藏；③對研究對象、治療方案實(shí)施者、研究結(jié)果測量者采用盲法；④結(jié)果數(shù)據(jù)完整性，包括干預(yù)前基線水平測量值和干預(yù)后效應(yīng)參數(shù)值、失訪/退出情況以及是否對失訪原因加以說明；⑤選擇性報(bào)告研究結(jié)果，即對于安全性問題、陰性結(jié)果是否進(jìn)行報(bào)道；⑥其他偏倚來源，包括試驗(yàn)早停、基線不平衡等。針對每篇納入文獻(xiàn)，對上述6 項(xiàng)作出“是”（低度偏倚）、“否”（高度偏倚）和“不清楚”（缺乏相關(guān)信息或偏倚情況不確定）的判斷。由兩位評價(jià)者獨(dú)立進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)，如有分歧根據(jù)第三方意見達(dá)成一致。此外為了明確評價(jià)納入研究的質(zhì)量，本研究同時(shí)采用Jadad評分對納入的試驗(yàn)進(jìn)行評價(jià)。Jadad評分量表滿分5分，評分3分及以上的研究為高質(zhì)量研究，反之為低質(zhì)量研究。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用 Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man 5.3 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。連續(xù)性變量采用均數(shù)差（Mean difference，MD）為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量；分類變量采用相對危險(xiǎn)度（Risk ratio，RR）為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量，區(qū)間估計(jì)采用95%置信區(qū)間（CI）。采用χ2檢驗(yàn)對納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若各研究結(jié)果間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P>0.10，I 2≤50%），則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析；反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。此外，若分析結(jié)果異質(zhì)性仍較大或無法找尋異質(zhì)性來源時(shí)，則僅進(jìn)行描述性分析。發(fā)表偏倚采用倒漏斗圖進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 納入研究基本信息

按照相應(yīng)檢索式進(jìn)行檢索，共得到220篇相關(guān)文獻(xiàn)，利用Endnote軟件剔除重復(fù)文獻(xiàn)，剩余195篇文獻(xiàn)；閱讀文獻(xiàn)題目和摘要，排除動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、個(gè)案報(bào)道和非RCT等研究，初篩后納入15篇文獻(xiàn)；進(jìn)一步閱讀全文，依據(jù)文獻(xiàn)的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，最終納入8篇（項(xiàng)）RCT[6-13]，合計(jì)949例患者。納入研究基本信息見表1。

2.2 方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)結(jié)果

8項(xiàng)[6-13]臨床研究共納入了949名患者，其中試驗(yàn)組470名患者、對照組479名患者。8項(xiàng)研究均為RCT，其中1項(xiàng)[6]研究按照計(jì)算機(jī)軟件上的顯示進(jìn)行隨機(jī)分組、1項(xiàng)[10]研究按照入院單雙號進(jìn)行分組、4項(xiàng)[7-9，12]研究采用隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行分組，其他研究未說明分組方法；2項(xiàng)[6，13]研究在實(shí)施過程中采用了盲法。6項(xiàng)研究[6-9，12-13]的質(zhì)量（較高）（Jadad評分≥3分），所有試驗(yàn)均報(bào)道了兩組基線資料具有可比性?；€可比性及Jadad評分見表1。方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)結(jié)果見圖1、圖2。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 DVT發(fā)生率 8項(xiàng)研究（945例患者）報(bào)道了DVT發(fā)生率[6-13]，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.65，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析。結(jié)果，試驗(yàn)組患者DVT發(fā)生率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.55，95%CI（0.36，0.83），P<0.05]。根據(jù)低分子肝素的不同進(jìn)行亞組分析，結(jié)果，使用依諾肝素時(shí)，兩組患者DVT發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.50，95%CI（0.22，1.13），P=0.09]；使用低分子肝素鈣時(shí)，試驗(yàn)組患者DVT發(fā)生率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.57，95%CI（0.36，0.91），P=0.02]，詳見圖3。

2.3.2 術(shù)后引流量 4項(xiàng)研究（533例患者）報(bào)道了術(shù)后引流量[6，10-11，13]，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.03，I 2=66%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析。結(jié)果，兩組患者術(shù)后引流量比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD= -0.24，95%CI（-5.27，4.80），P=0.93]。根據(jù)低分子肝素的不同進(jìn)行亞組分析，結(jié)果表明使用依諾肝素時(shí)，試驗(yàn)組患者的術(shù)后引流量顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=55.55，95%CI（12.24，98.86），P=0.01]；使用低分子肝素鈣時(shí)，兩組患者術(shù)后引流量比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.68，95%CI（-3.50，2.14），P=0.64]，詳見圖4。

2.3.3 APTT水平 4項(xiàng)研究（462例患者）報(bào)道了APTT水平[8，10-11，13]，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.000 6，I 2=83%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析。結(jié)果，兩組患者APTT水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=0.56，95%CI（-0.75，1.86），P=0.40]。根據(jù)低分子肝素的不同進(jìn)行亞組分析，結(jié)果表明使用依諾肝素時(shí)，試驗(yàn)組患者APTT水平顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=3.00，95%CI（1.57，4.43），P<0.001]；使用低分子肝素鈣時(shí)，兩組患者APTT水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.16，95%CI（-0.73，0.42），P=0.60]，詳見圖5。

2.3.4 PT水平 4項(xiàng)研究（462例患者）報(bào)道了術(shù)后PT水平[8，10-11，13]，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.92，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析。結(jié)果，兩組患者PT水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=0.04，95%CI（-0.03，0.11），P=0.25]。根據(jù)低分子肝素的不同進(jìn)行亞組分析，結(jié)果表明使用依諾肝素[MD=0.00，95%CI（-0.40，0.40），P=1.00]、低分子肝素鈣[MD=0.04，95%CI（-0.03，0.12），P=0.24]時(shí)，兩組患者PT水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，詳見圖6。

2.3.5 ADR發(fā)生率 4項(xiàng)研究（446例患者）報(bào)道了ADR發(fā)生率[7，10，12-13]，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.01，I 2=77%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析。結(jié)果，兩組患者ADR發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.73，95%CI（0.15，20.48），P=0.66]，詳見圖7。

2.4 發(fā)表偏倚和敏感性分析

以DVT發(fā)生率為指標(biāo)繪制倒漏斗圖，結(jié)果倒漏斗圖基本對稱，標(biāo)明本研究納入文獻(xiàn)異質(zhì)性較小，故存在的發(fā)表偏倚較小，詳見圖8。

通過改變數(shù)據(jù)的分析模型，筆者針對5項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析。分析結(jié)果顯示模型轉(zhuǎn)變后產(chǎn)生的結(jié)果與原結(jié)果相同，表明該結(jié)局指標(biāo)的穩(wěn)健性良好，結(jié)果具有一定的可信度。

3 討論

髖骨骨折固定術(shù)會(huì)對患者血管內(nèi)膜造成一定程度的損害，術(shù)后由于凝血系統(tǒng)啟動(dòng)，長期臥床處置不當(dāng)，血液呈高凝狀態(tài)，加之患者長期臥床靜脈血液流動(dòng)阻滯，形成血栓風(fēng)險(xiǎn)較高[13]。目前預(yù)防下肢DVT形成的基本預(yù)防措施包括抬高患肢、下床運(yùn)動(dòng)和適度補(bǔ)液等；物理預(yù)防方式包括利用間歇充氣加壓裝置或梯度彈力襪等。相比較而言，藥物抗凝仍是目前效果最好的抗凝措施[13-14]。利伐沙班為Xa因子抑制劑，可選擇性地阻斷Xa因子的活性位點(diǎn)，不需要輔因子（例如抗凝血酶Ⅲ）而發(fā)揮活性。其優(yōu)勢在于口服使用且不需要常規(guī)檢測凝血指標(biāo)，而低分子肝素需要皮下注射?；颊叻美ド嘲嘁缽男砸话阋哂诘头肿痈嗡亍?/p>

本研究結(jié)果表明，試驗(yàn)組患者DVT發(fā)生率明顯低于對照組，對髖骨骨折患者VTE預(yù)防效果明顯優(yōu)于低分子肝素。引流液是手術(shù)后重要的觀察指標(biāo)，是術(shù)后出血的體現(xiàn)，同時(shí)過大的引流量會(huì)增加術(shù)后輸血和發(fā)生輸血并發(fā)癥的概率。引流液的增多也會(huì)給患者帶來較大的心理壓力，不利于患者手術(shù)愈后恢復(fù)[15]。本研究對比了利伐沙班和低分子肝素對引流量的影響，結(jié)果表明，兩組患者術(shù)后引流量接近，對患者術(shù)后出血未見不良影響。APTT和PT是診斷人體止、凝血及纖溶系統(tǒng)有無障礙的重要指標(biāo)。檢測APTT和PT對抗凝藥物治療的監(jiān)控具有重要意義。本研究將利伐沙班和低分子肝素對APTT和PT兩種凝血指標(biāo)的影響進(jìn)行了對比，結(jié)果表明差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究對兩種抗凝藥使用后ADR的發(fā)生率進(jìn)行了對比，ADR主要包括皮下瘀斑、血腫、傷口滲血等，結(jié)果顯示，兩組ADR發(fā)生率相似，可見利伐沙班對髖骨骨折患者VTE的安全性與低分子肝素相當(dāng)。

納入同一個(gè)Meta分析的研究不可避免會(huì)存在差異，因此異質(zhì)性較大是Meta分析中經(jīng)常存在的問題。本Meta分析的多項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)具有較大的異質(zhì)性，這可能與各項(xiàng)研究中納入的患者年齡、性別、用藥療程、手術(shù)方式和對照組低分子肝素的種類等密切相關(guān)。為了降低文章中的異質(zhì)性，分別對2篇關(guān)于依諾肝素的研究和6篇關(guān)于低分子肝素鈣的研究進(jìn)行了亞組分析，分析結(jié)果也與總體分析基本一致。筆者會(huì)繼續(xù)跟蹤及補(bǔ)充相關(guān)高質(zhì)量的臨床RCT，以期進(jìn)一步減少異質(zhì)性。本研究的局限性包括：（1） 部分納入分析的研究未描述隨機(jī)方法；（2） 部分納入分析的研究未闡述分配隱藏方法，存在選擇偏倚可能；（3） 部分納入分析的研究未描述盲法，存在實(shí)施偏倚可能；（4）納入文獻(xiàn)的數(shù)量較少、樣本量較小。

綜上所述，利伐沙班對比低分子肝素預(yù)防髖骨骨折患者發(fā)生VTE的效果更好，而安全性與低分子肝素相當(dāng)。受納入研究方法學(xué)質(zhì)量和樣本量限制，該結(jié)論有待更多設(shè)計(jì)嚴(yán)格、長期隨訪的大樣本RCT加以驗(yàn)證。

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（收稿日期：2018-06-10 修回日期：2018-10-06）

（編輯：劉明偉）