• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    理氣散結(jié)浸膏灌胃給予大鼠的長期毒性研究

    2019-09-10 04:42:14魏譚軍梁源王毅王張肖成胡鳳嬌周殿儒孫位軍
    中國藥房 2019年1期
    關(guān)鍵詞:血液學(xué)

    魏譚軍 梁源 王毅 王張 肖成 胡鳳嬌 周殿儒 孫位軍

    中圖分類號(hào) R932 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408(2019)01-0103-07

    DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.01.22

    摘 要 目的:研究大鼠灌胃理氣散結(jié)浸膏后的長期毒性,為其臨床前安全性評(píng)價(jià)提供參考。方法:將160只大鼠隨機(jī)分為對(duì)照組(生理鹽水)和理氣散結(jié)浸膏低、中、高劑量組(7.828 0、15.656 0、31.312 0 g/kg,以生藥量計(jì)),每組40只。每天灌胃給藥1次,每周一至周六連續(xù)給藥6 d,實(shí)驗(yàn)周期為120 d,實(shí)驗(yàn)結(jié)束后的30 d為恢復(fù)期。觀察各個(gè)時(shí)期大鼠的一般狀況,并每周測定大鼠體質(zhì)量和飼料消耗量1次。在給藥第61天、給藥結(jié)束及恢復(fù)期結(jié)束后,各組分別取10、20、10只大鼠,觀察其血液學(xué)、血液生化學(xué)、臟器系數(shù)和組織病理學(xué)變化。結(jié)果:在給藥第61~120天,理氣散結(jié)浸膏高劑量組大鼠有脫毛和豎毛現(xiàn)象,停藥后恢復(fù)正常。在給藥期間,理氣散結(jié)浸膏低、中劑量組大鼠的體質(zhì)量增長較對(duì)照組變快,而理氣散結(jié)浸膏高劑量組大鼠體質(zhì)量增長較對(duì)照組變慢;理氣散結(jié)浸膏低劑量組大鼠的飼料消耗量較對(duì)照組增加,理氣散結(jié)浸膏中、高劑量組大鼠的飼料消耗量較對(duì)照組減少,停藥后基本恢復(fù)。在給藥第61天及給藥結(jié)束后,給藥組大鼠部分血液學(xué)指標(biāo)、血液生化學(xué)指標(biāo)以及臟器系數(shù)較對(duì)照組均有明顯變化(P<0.05或P<0.01)。恢復(fù)期結(jié)束后,大鼠血液學(xué)、血液生化學(xué)和臟器系數(shù)基本恢復(fù)正常,但理氣散結(jié)浸膏低劑量組大鼠血液中的紅細(xì)胞數(shù)、紅細(xì)胞比積、紅細(xì)胞寬度標(biāo)準(zhǔn)差、白蛋白、白球比和鉀離子(K+)水平較對(duì)照組仍明顯降低(P<0.05或P<0.01);理氣散結(jié)浸膏中劑量組大鼠血液中的中間細(xì)胞絕對(duì)值較對(duì)照組仍明顯升高(P<0.05),血液中平均血紅蛋白濃度、K+和子宮系數(shù)較對(duì)照組仍明顯降低(P<0.05);理氣散結(jié)浸膏高劑量組大鼠血液中白細(xì)胞數(shù)、淋巴細(xì)胞絕對(duì)值、中間細(xì)胞絕對(duì)值、中間細(xì)胞百分比、凝血酶原時(shí)間以及脾系數(shù)較對(duì)照組仍明顯升高(P<0.05或P<0.01),平均血紅蛋白濃度、粒細(xì)胞百分比、白蛋白、堿性磷酸酶和K+較對(duì)照組仍明顯降低(P<0.05或P<0.01)。大鼠經(jīng)系統(tǒng)尸解和組織病理學(xué)檢查,均未發(fā)現(xiàn)異常。結(jié)論:大鼠長期灌胃理氣散結(jié)浸膏會(huì)產(chǎn)生一定毒性反應(yīng),但低劑量理氣散結(jié)浸膏的毒性反應(yīng)較少、較輕,且停藥后能自動(dòng)恢復(fù),可為臨床安全劑量的確定提供參考。

    關(guān)鍵詞 理氣散結(jié)浸膏;大鼠;長期毒性;血液學(xué);血液生化學(xué);臟器系數(shù);組織病理學(xué)

    Study on Long-term Toxicity of Liqi Sanjie Extractum in Rats with Intragastric Administration

    WEI Tanjun1,LIANG Yuan2,WANG Yi1,WANG Zhang2,XIAO Cheng1,HU Fengjiao2,ZHOU Dianru1,SUN Weijun2(1.Dept. of Pharmacy, Dazhou Integrated TCM & Western Medicine Hospital, Sichuan Dazhou 635000, China;2.College of Pharmacy, Chengdu University of TCM, Chengdu 611137, China)

    ABSTRACT OBJECTIVE: To study the long-term toxicity of Liqi sanjie extractum in rats after intragastric administration, and to provide reference for safety evaluation before clinical practice. METHODS: A total of 160 rats were randomly divided into control group (normal saline) and Liqi sanjie extractum low-dose, medium-dose and high-dose groups (7.828 0, 15.656 0, 31.312 0 g/kg, calculated by crude drug), with 40 rats in each group. They were given relevant medicine intragastrically once a day from Monday to Saturday. The experimental period was 120 days, and the recovery period was 30 days after the end of the experiment. General information of rats was observed, and body weight and feed consumption of rats were measured once a week. At the 61st day of administration, the end of administration and the end of recovery period, 10, 20 and 10 rats were collected from each group to observe their hematology, blood biochemistry, organ coefficient and histopathology changes. RESULTS: From 61st day to 120th day of administration, the rats of Liqi sanjie extractum high-dose group had hair loss and erection, and recovered after withdrawal of medicine. During medication, the body weight of mice in Liqi sanjie extractum low-dose and medium-dose groups increased faster than control group, while the body weight of rats in Liqi sanjie extractum high-dose group increased slower than control group. Compared with control group, the feed consumption of Liqi sanjie extractum low-dose group increased, while those of Liqi sanjie extractum medium-dose and high-dose groups decreased; the rats were recovered after drug withdrawal. On the 61st day of administration and after the end of administration, some hematological indexes, blood biochemical indexes and organ coefficients of rats in administration group were significantly different from those of control group (P<0.05 or P<0.01). The hematology, blood biochemistry and organ coefficients of rats were basically recovered after the end of the recovery period. The number of erythrocyte, hematocrit, standard deviation of erythrocyte width, albumin, globulin ratio and potassium K+ levels in Liqi sanjie extractum low-dose group were significantly lower than those in control group (P<0.05 or P<0.01). The absolute value of intermediate cells in blood of rats in Liqi sanjie extractum medium-dose group was significantly higher than that of control group (P<0.05), and the mean hemoglobin concentration, K+ and uterine coefficient in blood were significantly lower than those of control group (P<0.05). The number of white blood cells, absolute value of lymphocyte, absolute value of intermediate cells, the percentage of intermediate cells, prothrombin time and spleen coefficient in Liqi sanjie extractum high-dose group were significantly higher than those in the control group (P<0.05 or P<0.01). Mean hemoglobin concentration, granulocyte percentage, albumin, alkaline phosphatase and K+ were significantly lower than those in the control group (P<0.05 or P<0.01). No abnormalities in systemic autopsy and histopathology were noticed in rats. CONCLUSIONS: Long-term intragastric administration of Liqi sanjie extractum can cause certain toxic reactions in rats, and low dose of Liqi sanjie extractum causes less and lighter toxic reactions which can be automatically recovered after drug withdrawal. It can provide reference for the determination of clinical safe dose.

    KEYWORDS Liqi sanjie extractum; Rat; Long-term toxicity; Hematology; Blood biochemistry; Organ coefficient; Histopathology

    乳腺增生癥多發(fā)于中年婦女,其發(fā)病率為80%~90%,占乳腺疾病的第一位[1-3]。理氣散結(jié)丸(批準(zhǔn)文號(hào):川藥制字Z20070503)是基于中醫(yī)“整體調(diào)理”的治病理念,由柴胡、香附、延胡索、甘草、青皮、蜂房、山慈菇、川芎、當(dāng)歸、白芍等組成,具有理氣調(diào)血、散結(jié)止痛的功效,主治肝郁血瘀、乳腺增生、乳癖結(jié)塊、乳癰初起、乳房脹痛等病癥。臨床應(yīng)用已證實(shí)該藥療效顯著、安全性好,且該藥價(jià)格低廉。但其存在服用量大、口感差、攜帶不便等缺點(diǎn),限制了其在臨床的廣泛使用。為克服上述缺點(diǎn),擬將理氣散結(jié)丸改劑型為生物利用度高、服用量小且攜帶方便的新劑型——理氣散結(jié)顆粒。

    但因該處方含有法定標(biāo)準(zhǔn)中標(biāo)識(shí)有毒性或現(xiàn)代毒理學(xué)證明有毒性的藥材,如山慈菇和蜂房[4]。其中,慈菇中含有有毒成分秋水仙堿,其進(jìn)入體內(nèi)后會(huì)轉(zhuǎn)變成有劇毒的氧化二秋水仙堿,能在體內(nèi)蓄積,排泄甚慢,攝入一定量的秋水仙堿可導(dǎo)致粒細(xì)胞缺乏癥的發(fā)生;而蜂房揮發(fā)油中有一種天然有毒成分,直接食用吸收,可能會(huì)導(dǎo)致腎炎[5-6]。為觀察此藥的用藥安全性,故本研究擬開展理氣散結(jié)顆粒的長期毒性實(shí)驗(yàn)研究。但由于理氣散結(jié)顆粒的最大配制濃度不夠高,若以此濃度設(shè)置為高劑量,不能充分反映受試物的毒性,故本文以理氣散結(jié)浸膏為受試藥物[7-8],與理氣散結(jié)顆粒比較僅不含賦型劑,方可以最大濃度灌胃給予大鼠,進(jìn)而有利于最大限度地暴露藥物的毒性。

    1 材料

    1.1 儀器

    BP221S電子天平(德國Sartorius公司);TDZ5-WS低速離心機(jī)(湘儀離心機(jī)儀器有限公司);TEK-ⅡMINI全自動(dòng)三分群血液分析儀、TC6010L全自動(dòng)生化分析儀(江西特康科技有限公司);PUN-2048B半自動(dòng)凝血分析儀(北京普朗新技術(shù)有限公司);MI-921D全自動(dòng)多參數(shù)電解質(zhì)分析儀(武漢長峰醫(yī)療器械有限公司);HH-4數(shù)顯恒溫水浴鍋(鞏義市祥和商貿(mào)有限公司);PAS8000顯微鏡和病理攝像系統(tǒng)(日本尼康公司)。

    1.2 藥品與試劑

    理氣散結(jié)浸膏(達(dá)州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院自制,批號(hào):151125,規(guī)格:每1 g浸膏含2.61 g生藥);0.9%生理鹽水(四川科倫藥業(yè)股份有限公司,批號(hào):M15091114);血液化驗(yàn)分析系統(tǒng)分析試劑(江西特康科技有限公司);血生化檢測試劑分別購自美國Sigma公司、武漢塞力斯生物科技有限公司、岳陽市合錦醫(yī)技醫(yī)療設(shè)備有限公司等。

    1.3 動(dòng)物

    SPF級(jí)SD大鼠160只,♀,體質(zhì)量(90±10) g,購自成都達(dá)碩實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限公司,實(shí)驗(yàn)動(dòng)物質(zhì)量合格證號(hào):51203500000671,實(shí)驗(yàn)動(dòng)物生產(chǎn)許可證號(hào)SCXK(川)- 2015-030。

    2 方法

    2.1 分組與給藥

    參考有關(guān)文獻(xiàn)[7,9-12],將160只大鼠隨機(jī)分為對(duì)照組(生理鹽水)和理氣散結(jié)浸膏低、中、高劑量組(以生藥量計(jì)分別為7.828 0、15.656 0、31.312 0 g/kg,分別相當(dāng)于成人日用量的20、40、80倍),每組40只。灌胃給藥,給藥體積均為15 mL/kg,每周一至周六連續(xù)給藥6 d,周日停藥1 d,實(shí)驗(yàn)周期為120 d,停止給藥后的30 d作為恢復(fù)期。

    2.2 一般狀況觀察及指標(biāo)檢測

    各組大鼠于第1次給藥前及給藥后至恢復(fù)期結(jié)束,每周日稱體質(zhì)量1次,并按體質(zhì)量調(diào)整給藥量。在實(shí)驗(yàn)期間每天觀察大鼠一般狀況(包括外觀體征、皮膚、給藥局部、毛色、眼睛、黏膜、大小便形狀和顏色、各天然孔道有無異常分泌物以及呼吸、行為活動(dòng)、自主活動(dòng)、肌張力、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等)有無異常,并計(jì)算每周大鼠的飼料消耗量[飼料消耗量(g/kg)=(飼料投入量-飼料剩余量)/該籠大鼠的總體質(zhì)量(kg)]。于給藥第61天給藥結(jié)束及恢復(fù)期結(jié)束后,各組分別取大鼠10、20、10只,腹主動(dòng)脈取血并處死,測定紅細(xì)胞數(shù)(RBC)、血紅蛋白含量(HGB)、紅細(xì)胞比積(HCT)等血液學(xué)和總蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、球蛋白(GLOB)等血液生化學(xué)指標(biāo);并將已處死大鼠進(jìn)行全面的系統(tǒng)尸解,取心、肝、脾、肺等主要臟器,稱質(zhì)量后計(jì)算其臟器系數(shù)[臟器系數(shù)(g/kg)=臟器質(zhì)量(g)/體質(zhì)量(kg)],對(duì)病變器官進(jìn)行主要臟器的組織病理學(xué)檢查。

    2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

    采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以x±s表示,組間比較采用單因素方差分析和t檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    3 結(jié)果

    3.1 理氣散結(jié)浸膏對(duì)大鼠一般狀況的影響

    在給藥第61~120天期間,高劑量理氣散結(jié)浸膏可影響大鼠的毛發(fā)與毛囊,進(jìn)而導(dǎo)致脫毛和豎毛,但停藥后均可恢復(fù)?;謴?fù)期內(nèi)各組大鼠的外觀體征、各天然孔道及呼吸、大小便、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(通過觀察運(yùn)動(dòng)功能)、呼吸系統(tǒng)(通過觀察鼻孔呼吸、呼吸頻率和深度等)、心血管系統(tǒng)(通過觀察血管是否擴(kuò)張)、自主活動(dòng)等,均無肉眼可見異常變化,各組大鼠均無死亡。

    3.2 理氣散結(jié)浸膏對(duì)大鼠體質(zhì)量的影響

    給藥期間,與對(duì)照組比較,在給藥第2周,理氣散結(jié)浸膏中劑量組大鼠的體質(zhì)量增長明顯變快(P<0.05),而理氣散結(jié)浸膏高劑量組大鼠的體質(zhì)量增長明顯變慢(P<0.05);在給藥第3周,理氣散結(jié)浸膏低、中劑量組大鼠的體質(zhì)量增長明顯變快(P<0.05);在給藥第4周,理氣散結(jié)浸膏高劑量組大鼠的體質(zhì)量增長明顯變慢(P<0.05)。恢復(fù)期期間,與對(duì)照組比較,在恢復(fù)期第4周,理氣散結(jié)浸膏低劑量組大鼠的體質(zhì)量增長明顯變快(P<0.05),結(jié)果見表1。

    3.3 理氣散結(jié)浸膏對(duì)大鼠飼料消耗量的影響

    給藥期間,與對(duì)照組比較,在給藥第9~10周,理氣散結(jié)浸膏低劑量組大鼠的飼料消耗量明顯減少(P<0.05或P<0.01);在給藥15~17周,理氣散結(jié)浸膏低劑量組大鼠的飼料消耗量明顯增加(P<0.05或P<0.01);在給藥第14、16周,理氣散結(jié)浸膏中劑量組大鼠的飼料消耗量明顯減少(P<0.05或P<0.01);在給藥第2、10周,理氣散結(jié)浸膏高劑量組大鼠的飼料消耗量明顯減少(P<0.05或P<0.01);在給藥第7周,理氣散結(jié)浸膏高劑量組大鼠的飼料消耗量明顯增加(P<0.05)?;謴?fù)期期間,與對(duì)照組比較,在恢復(fù)期第1周,理氣散結(jié)浸膏低、中劑量組大鼠的飼料消耗量明顯減少(P<0.01),結(jié)果見表2。

    3.4 理氣散結(jié)浸膏對(duì)大鼠血液學(xué)的影響

    在給藥第61天,與對(duì)照組比較,理氣散結(jié)浸膏低劑量組大鼠血液中的白細(xì)胞(WBC)、淋巴細(xì)胞絕對(duì)值(LY#)、中間細(xì)胞絕對(duì)值(Mid#)、粒細(xì)胞絕對(duì)值(GR#)和凝血酶原時(shí)間(PT)均明顯升高(P<0.05或P<0.01),理氣散結(jié)浸膏高劑量組大鼠血液中平均血紅蛋白含量(MCH)、淋巴細(xì)胞百分比(LY%)、平均血小板體積(MPV)和血小板分布寬度(PDW)明顯升高(P<0.05)。給藥結(jié)束后,與對(duì)照組比較,理氣散結(jié)浸膏低劑量組大鼠血液中紅細(xì)胞(RBC)、紅細(xì)胞比積(HCT)和中間細(xì)胞百分比(Mid%)明顯降低(P<0.05或P<0.01);理氣散結(jié)浸膏中劑量組大鼠血液中平均紅細(xì)胞體積(MCV)、MCH、WBC、LY#和MPV均明顯升高(P<0.05),而Mid%明顯降低(P<0.01);理氣散結(jié)浸膏高劑量組大鼠血液中MCV、WBC、LY#、CR#、LY%、MPV明顯升高(P<0.05或P<0.01),Mid%、CR#明顯降低(P<0.05或P<0.01)?;謴?fù)期結(jié)束后,與對(duì)照組比較,理氣散結(jié)浸膏低劑量組大鼠血液中的RBC、HCT和紅細(xì)胞寬度標(biāo)準(zhǔn)差(RDW-SD)明顯降低(P<0.05或P<0.01);理氣散結(jié)浸膏中劑量組大鼠血液中Mid#明顯升高(P<0.05),而平均血紅蛋白濃度(MCHC)明顯降低(P<0.05);理氣散結(jié)浸膏高劑量組大鼠血液中WBC、LY#、Mid#、Mid%和PT明顯升高(P<0.05或P<0.01),而MCHC和粒細(xì)胞百分比(GR%)明顯降低(P<0.05或P<0.01),結(jié)果見表3、表4和表5。

    3.7 大鼠系統(tǒng)尸解及組織病理學(xué)檢查

    給藥結(jié)束后,理氣散結(jié)浸膏高劑量組的1只大鼠在其頸部淋巴結(jié)旁發(fā)現(xiàn)腫瘤樣組織3個(gè)(呈球形,直徑約1.7 cm,外觀肉色偏淡,皮囊薄,內(nèi)容物呈黃色),經(jīng)病理檢查無異常。在恢復(fù)期結(jié)束后,理氣散結(jié)浸膏高劑量組大鼠再未發(fā)現(xiàn)類似情況。其余各組大鼠的天然孔道、器官等均未見異常。組織病理學(xué)檢查結(jié)果顯示,對(duì)照組和理氣散結(jié)浸膏高劑量組大鼠的肺部有大量的炎性細(xì)胞浸潤及肺泡腔體積變大,腎臟部分細(xì)胞壞死脫落及腎小球基底膜輕度增生;理氣散結(jié)浸膏高劑量組大鼠肝細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)大小不等的脂滴,子宮上皮細(xì)胞壞死脫落;對(duì)照組大鼠腎上腺束狀帶細(xì)胞呈片狀壞死。由于對(duì)照組和理氣散結(jié)浸膏高劑量組大鼠的病變基本相似,且大鼠飼養(yǎng)時(shí)間較長,其組織病理變化可能是由于環(huán)境因素引起的自發(fā)性病變,可認(rèn)為未見有藥物引起的特別的病理變化,結(jié)果詳見圖1(以對(duì)照組大鼠為例)。

    4 討論

    由前期理氣散結(jié)浸膏對(duì)小鼠和大鼠急性毒性研究可知[13],大鼠在24 h內(nèi)分2次灌胃給予理氣散結(jié)浸膏(2次合計(jì)的最大給藥容積為20 mL/kg,最大藥物濃度以生藥量計(jì)為2.436 5 g /mL,最大給藥劑量以生藥計(jì)為48.730 0 g/kg),連續(xù)觀察14 d,均未見動(dòng)物有明顯的毒性反應(yīng)。原劑型在臨床應(yīng)用中,理氣散結(jié)丸成人(患病女性體質(zhì)量平均以60 kg計(jì))一次口服2丸,病重時(shí)服用3丸,一日3次,即一日6~9丸;因每丸質(zhì)量為9 g,故一日服54~81 g丸劑;又因每g丸劑含生藥0.434 8 g,故一日服23.479 2~35.218 8 g生藥。在本研究中,假設(shè)患病女性(體質(zhì)量平均以60 kg計(jì))日服理氣散結(jié)丸的劑量為23.479 2 g生藥,即給藥劑量以生藥量計(jì)為0.391 4 g/(kg·d),故在理氣散結(jié)浸膏的長期毒性實(shí)驗(yàn)中,設(shè)置臨床成人日用劑量的20、40和80倍作為本次實(shí)驗(yàn)的低、中和高劑量。因乳腺增生癥周期較長,給藥周期為(29±13) d[14],與臨床長期給藥的情況類似,故在本研究中設(shè)置連續(xù)灌胃120 d作為給藥周期較為合理。

    本實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,在理氣散結(jié)浸膏連續(xù)灌胃給藥120 d和恢復(fù)期期間,未見大鼠死亡,一般觀察、體質(zhì)量、飼料消耗量和系統(tǒng)尸解均未見明顯異常,病理組織學(xué)檢查亦未見與藥物直接相關(guān)的異常表現(xiàn);但給藥后對(duì)大鼠的毛發(fā)與毛囊、體質(zhì)量、臟器系數(shù)等指標(biāo)有不同程度的影響。血液學(xué)檢測結(jié)果表明,給藥第61天后低劑量理氣散結(jié)浸膏能降低大鼠血液中的GR#水平,而后恢復(fù)正常;理氣散結(jié)浸膏高劑量組大鼠在恢復(fù)期結(jié)束后血液中的GR%水平降低,該指標(biāo)可能與山慈菇的毒性反應(yīng)有關(guān),這提示高劑量理氣散結(jié)浸膏對(duì)大鼠具有毒性反應(yīng)且具有延遲效應(yīng)。血液生化學(xué)研究結(jié)果表明,中劑量理氣散結(jié)浸膏能升高大鼠在給藥結(jié)束后血液中的BUN值,恢復(fù)期結(jié)束時(shí)恢復(fù),其中BUN、CREA、TC的異常直接與蜂房的毒性反應(yīng)有關(guān),而大鼠血液中的這些指標(biāo)均正常;其余血液學(xué)和血液生化學(xué)指標(biāo)的異常,均與受試藥物的毒性反應(yīng)無關(guān)。血液學(xué)和血液生化學(xué)結(jié)果表明,低劑量理氣散結(jié)浸膏的毒性反應(yīng)較少、較輕且能自動(dòng)恢復(fù),而高劑量理氣散結(jié)浸膏的毒性反應(yīng)較多、較重且不能自動(dòng)恢復(fù),還有延遲反應(yīng)。

    綜上所述,低劑量理氣散結(jié)浸膏在給藥120 d后的毒性反應(yīng)較少、較輕且能自動(dòng)恢復(fù),可為臨床安全劑量的確定提供參考。

    參考文獻(xiàn)

    [ 1 ] 郭廣成,李林,段馨,等.消結(jié)安膠囊聯(lián)合他莫昔芬治療乳腺增生癥的臨床研究[J].現(xiàn)代藥物與臨床,2018,33(7):1763-1766.

    [ 2 ] 郭宇飛,王書勤,趙素貞,等.巖鹿乳康膠囊對(duì)乳腺增生大鼠血清雌孕激素的影響[J].世界中醫(yī)藥,2018,13(6):1521-1524.

    [ 3 ] 谷麗艷,易佳麗,樊延宏,等.中醫(yī)藥療法治療乳腺增生研究進(jìn)展[J].遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2014,16(1):173-176.

    [ 4 ] 國家藥典委員會(huì).中華人民共和國藥典:一部[S]. 2015年版.北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2015:32-33、357-358.

    [ 5 ] 彭平建,殷永和.幾類有毒中藥的毒性成分及炮制解毒:下[J].基層中藥雜志,1995,9(1):18-19.

    [ 6 ] 祁公任,陳濤.同名異物中藥毒性辨[J].江蘇中醫(yī),1998,19(1):34-36.

    [ 7 ] 李儀奎,金若敏,王欽茂.中藥藥理實(shí)驗(yàn)方法學(xué)[M]. 2版.上海:上??茖W(xué)技術(shù)出版社,2006:1008-1017.

    [ 8 ] 《中藥、天然藥物長期毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》課題研究組.中藥、天然藥物長期毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則[S].北京:國家食品藥品監(jiān)督管理局,2013:1-12.

    [ 9 ] 《中藥、天然藥物急性毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》課題研究組.中藥、天然藥物急性毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則[S].北京:國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心,2005:2-8.

    [10] 袁伯俊,廖明陽,李波.藥物毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)方法與技術(shù)[M].北京:化學(xué)工業(yè)出版社,2007:212-231.

    [11] 魏偉,吳希美,李元建.藥理實(shí)驗(yàn)方法學(xué)[M]. 4版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2010:393-406.

    [12] 陳奇.中藥藥理研究方法學(xué)[M]. 3版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2011:121-132.

    [13] 魏譚軍,胡鳳嬌,王張,等.理氣散結(jié)浸膏對(duì)小鼠和大鼠急性毒性研究[J].中藥與臨床,2018,9(3):41-45.

    [14] 梁源,胡鳳嬌,王張,等.大鼠乳腺增生模型造模要素及中醫(yī)藥防治數(shù)據(jù)挖掘研究[J].中藥與臨床,2018,9(2):36-42.

    (收稿日期:2018-08-22 修回日期:2018-11-13)

    (編輯:林 靜)

    猜你喜歡
    血液學(xué)
    乳腺癌內(nèi)分泌靶向藥物CDK4/6抑制劑相關(guān)血液學(xué)毒性的中西醫(yī)認(rèn)識(shí)與治療
    臨床血液學(xué)檢驗(yàn)規(guī)范化培訓(xùn)教學(xué)模式探索與實(shí)踐
    臨床路徑下的案例教學(xué)模式開展于血液學(xué)教學(xué)中的價(jià)值研究
    科技視界(2019年14期)2019-07-10 02:04:32
    維生素E預(yù)防早產(chǎn)兒貧血的效果*
    富硒女貞子對(duì)山羊生產(chǎn)性能、血液學(xué)和血清生化指標(biāo)的影響
    褐藻酸寡糖對(duì)大菱鲆幼魚生長性能、血液學(xué)指標(biāo)及非特異性免疫影響
    銀屑病患者血液學(xué)檢驗(yàn)指標(biāo)變化特點(diǎn)及其臨床診治價(jià)值探討
    三種實(shí)驗(yàn)兔血液學(xué)指標(biāo)測定
    臨床血液學(xué)檢驗(yàn)骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)教學(xué)的幾點(diǎn)思考
    《臨床血液學(xué)檢驗(yàn)常規(guī)項(xiàng)目的分析質(zhì)量要求》的適用性評(píng)價(jià)
    乱人视频在线观看| 精品无人区乱码1区二区| 国模一区二区三区四区视频| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 亚洲最大成人av| 综合色丁香网| 九九热线精品视视频播放| 精品久久国产蜜桃| 欧美zozozo另类| 99热这里只有是精品在线观看| 国产探花在线观看一区二区| 国产老妇女一区| 午夜a级毛片| 最近中文字幕高清免费大全6| 麻豆乱淫一区二区| 人人妻人人看人人澡| 我的老师免费观看完整版| 丰满人妻一区二区三区视频av| 日日摸夜夜添夜夜爱| 女人被狂操c到高潮| 亚洲中文日韩欧美视频| 亚洲精品在线观看二区| 长腿黑丝高跟| 1024手机看黄色片| 赤兔流量卡办理| 一进一出抽搐gif免费好疼| 在线免费观看的www视频| 夜夜爽天天搞| 精品午夜福利视频在线观看一区| 亚洲最大成人中文| 久久精品国产自在天天线| 在线观看美女被高潮喷水网站| 少妇熟女欧美另类| 看片在线看免费视频| 寂寞人妻少妇视频99o| 香蕉av资源在线| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 国产精品久久电影中文字幕| 女同久久另类99精品国产91| 国产伦精品一区二区三区视频9| 91在线精品国自产拍蜜月| 免费看av在线观看网站| 亚洲国产精品合色在线| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄 | 国产爱豆传媒在线观看| 99久久中文字幕三级久久日本| 久久午夜福利片| 国产久久久一区二区三区| 欧美激情久久久久久爽电影| 日韩制服骚丝袜av| 毛片一级片免费看久久久久| 一本精品99久久精品77| 两个人的视频大全免费| av在线天堂中文字幕| 99热全是精品| 少妇熟女aⅴ在线视频| 精品人妻视频免费看| 欧美性感艳星| 一级av片app| 特级一级黄色大片| 成人国产麻豆网| 色播亚洲综合网| 人妻久久中文字幕网| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 少妇人妻一区二区三区视频| 我要搜黄色片| 色尼玛亚洲综合影院| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 久久99热这里只有精品18| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 国产乱人偷精品视频| 在线a可以看的网站| 久久99热这里只有精品18| 午夜福利在线观看吧| 亚洲国产精品国产精品| av福利片在线观看| АⅤ资源中文在线天堂| 亚洲人与动物交配视频| 国产在视频线在精品| 少妇高潮的动态图| 欧美日本亚洲视频在线播放| 日本精品一区二区三区蜜桃| 欧美日韩精品成人综合77777| 我的老师免费观看完整版| 美女大奶头视频| 国产一区二区在线av高清观看| av在线播放精品| 午夜爱爱视频在线播放| 国产精品久久电影中文字幕| 91在线观看av| 你懂的网址亚洲精品在线观看 | 国产探花在线观看一区二区| 九九在线视频观看精品| 久久这里只有精品中国| 在现免费观看毛片| 在线播放无遮挡| 2021天堂中文幕一二区在线观| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 亚洲精品456在线播放app| 日韩,欧美,国产一区二区三区 | 久久久午夜欧美精品| 日韩强制内射视频| 国产91av在线免费观看| 久久精品91蜜桃| 国产亚洲91精品色在线| 国产日本99.免费观看| 久久久久免费精品人妻一区二区| 少妇丰满av| 一个人观看的视频www高清免费观看| 亚洲第一电影网av| 我的老师免费观看完整版| 国国产精品蜜臀av免费| 老司机福利观看| 婷婷精品国产亚洲av| 神马国产精品三级电影在线观看| 国产高清激情床上av| 成人特级av手机在线观看| 俄罗斯特黄特色一大片| 久久6这里有精品| 国产精华一区二区三区| 国产亚洲欧美98| 成人综合一区亚洲| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 国产高清视频在线播放一区| 日韩精品有码人妻一区| 男女那种视频在线观看| 久久鲁丝午夜福利片| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 精品国产三级普通话版| 舔av片在线| 午夜福利视频1000在线观看| 国产亚洲精品av在线| 国产 一区精品| 99国产精品一区二区蜜桃av| 大又大粗又爽又黄少妇毛片口| 大型黄色视频在线免费观看| 国产精品久久久久久av不卡| 久久久久久久久中文| 国产精品福利在线免费观看| 插阴视频在线观看视频| 国产精品不卡视频一区二区| 丰满的人妻完整版| 午夜激情欧美在线| 在线a可以看的网站| 亚洲内射少妇av| 国产视频内射| 中文亚洲av片在线观看爽| 哪里可以看免费的av片| 免费看日本二区| 变态另类成人亚洲欧美熟女| 淫秽高清视频在线观看| 一级av片app| 变态另类成人亚洲欧美熟女| 色综合站精品国产| 精品久久久久久成人av| 在线观看av片永久免费下载| 嫩草影院入口| 美女被艹到高潮喷水动态| 99国产极品粉嫩在线观看| 日韩成人av中文字幕在线观看 | 亚洲av成人av| 特大巨黑吊av在线直播| 国产老妇女一区| 哪里可以看免费的av片| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 12—13女人毛片做爰片一| 露出奶头的视频| 如何舔出高潮| 一区二区三区高清视频在线| 观看美女的网站| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 淫秽高清视频在线观看| 99久久成人亚洲精品观看| 亚洲av.av天堂| 一边摸一边抽搐一进一小说| 国产精品人妻久久久久久| 亚洲自拍偷在线| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 精品一区二区三区av网在线观看| 色在线成人网| 日韩av在线大香蕉| 国产欧美日韩精品一区二区| 中文字幕av成人在线电影| 久久综合国产亚洲精品| 99久久成人亚洲精品观看| 日本黄大片高清| 成年女人永久免费观看视频| 成年av动漫网址| 国产精品一区二区性色av| 听说在线观看完整版免费高清| 精品午夜福利视频在线观看一区| ponron亚洲| 亚洲av一区综合| 精品久久久久久久久久久久久| 中文亚洲av片在线观看爽| 国产黄a三级三级三级人| 美女高潮的动态| 国产黄片美女视频| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 干丝袜人妻中文字幕| av福利片在线观看| 久久综合国产亚洲精品| 中文字幕久久专区| 久久这里只有精品中国| 国产美女午夜福利| 九九在线视频观看精品| 男女之事视频高清在线观看| 欧美最黄视频在线播放免费| 国产伦精品一区二区三区视频9| 精品欧美国产一区二区三| 国产精品不卡视频一区二区| 亚州av有码| 精品无人区乱码1区二区| 国产毛片a区久久久久| 色吧在线观看| 欧美成人免费av一区二区三区| 你懂的网址亚洲精品在线观看 | 日本与韩国留学比较| 毛片一级片免费看久久久久| 日韩成人伦理影院| 天堂动漫精品| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 日本黄大片高清| 日本爱情动作片www.在线观看 | 亚洲av一区综合| 男女那种视频在线观看| 久久亚洲精品不卡| 欧美3d第一页| 中文字幕av成人在线电影| 夜夜爽天天搞| 搞女人的毛片| a级毛片免费高清观看在线播放| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 亚洲第一区二区三区不卡| 亚洲av一区综合| 午夜精品一区二区三区免费看| 一级a爱片免费观看的视频| 老司机影院成人| 又黄又爽又免费观看的视频| 中国国产av一级| 日韩欧美国产在线观看| 国产不卡一卡二| 久久精品夜色国产| 亚洲一区二区三区色噜噜| 99国产精品一区二区蜜桃av| 亚洲,欧美,日韩| 亚洲18禁久久av| 欧美极品一区二区三区四区| av在线观看视频网站免费| 亚洲欧美清纯卡通| 人妻制服诱惑在线中文字幕| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 观看免费一级毛片| 久久99热这里只有精品18| 国产视频内射| 此物有八面人人有两片| 99在线视频只有这里精品首页| 亚洲色图av天堂| 乱人视频在线观看| 午夜视频国产福利| 久久精品影院6| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 欧美又色又爽又黄视频| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 欧美三级亚洲精品| 欧美成人一区二区免费高清观看| 亚洲国产精品合色在线| 观看美女的网站| 99久久精品一区二区三区| 一a级毛片在线观看| 99riav亚洲国产免费| 亚洲18禁久久av| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频 | 不卡一级毛片| 日本精品一区二区三区蜜桃| 国产中年淑女户外野战色| 国产伦在线观看视频一区| 久久亚洲精品不卡| 欧美色视频一区免费| 久久这里只有精品中国| 国产精华一区二区三区| 国产在线精品亚洲第一网站| 日韩av不卡免费在线播放| 听说在线观看完整版免费高清| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 免费在线观看影片大全网站| 亚洲最大成人av| 欧美3d第一页| 熟女电影av网| 床上黄色一级片| 国产视频内射| 亚洲成人av在线免费| 成人特级av手机在线观看| 晚上一个人看的免费电影| av福利片在线观看| 久久久久久久久大av| 久久久久九九精品影院| 国产高清三级在线| 悠悠久久av| 黄色视频,在线免费观看| 免费看av在线观看网站| 成年版毛片免费区| 久久久久久久久大av| 久久久国产成人免费| 免费av观看视频| 成人特级黄色片久久久久久久| 国产一区亚洲一区在线观看| 乱系列少妇在线播放| 午夜视频国产福利| 18禁黄网站禁片免费观看直播| 日韩高清综合在线| 国产精品野战在线观看| 国产真实伦视频高清在线观看| 97热精品久久久久久| 国产成人freesex在线 | 国产伦一二天堂av在线观看| 国产精品精品国产色婷婷| 精品国内亚洲2022精品成人| 天堂√8在线中文| 国产大屁股一区二区在线视频| 国产不卡一卡二| 欧美3d第一页| 国产 一区精品| 在线看三级毛片| 国产精品综合久久久久久久免费| 99久国产av精品国产电影| 亚洲专区国产一区二区| 久久午夜福利片| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 男女视频在线观看网站免费| 成年版毛片免费区| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 少妇熟女aⅴ在线视频| 免费大片18禁| 国产探花极品一区二区| 成人午夜高清在线视频| 日本熟妇午夜| 91在线精品国自产拍蜜月| 国产午夜精品论理片| 久久久精品欧美日韩精品| 亚洲av中文字字幕乱码综合| a级毛片a级免费在线| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 国产男人的电影天堂91| 午夜精品一区二区三区免费看| 久久久久久久久久黄片| 成人综合一区亚洲| 色哟哟·www| 亚洲三级黄色毛片| 国产亚洲91精品色在线| av专区在线播放| 天堂√8在线中文| 亚洲在线观看片| 日韩欧美三级三区| 中文字幕久久专区| 97在线视频观看| 国产欧美日韩精品一区二区| 国产精品爽爽va在线观看网站| a级一级毛片免费在线观看| 免费高清视频大片| 午夜精品一区二区三区免费看| 黑人高潮一二区| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 国产精品免费一区二区三区在线| av在线老鸭窝| 亚洲av成人av| 中文字幕av在线有码专区| 国产一区二区在线av高清观看| 成人综合一区亚洲| 一级毛片电影观看 | 少妇人妻精品综合一区二区 | 国内揄拍国产精品人妻在线| 国产91av在线免费观看| 一进一出好大好爽视频| 十八禁国产超污无遮挡网站| 精品乱码久久久久久99久播| 精品久久久噜噜| 波多野结衣高清作品| 亚洲三级黄色毛片| a级毛片a级免费在线| 日韩在线高清观看一区二区三区| 亚洲av一区综合| 搞女人的毛片| 国产成人a∨麻豆精品| 国产精品1区2区在线观看.| 国产精品久久视频播放| 全区人妻精品视频| 麻豆成人午夜福利视频| 此物有八面人人有两片| 久久99热6这里只有精品| 无遮挡黄片免费观看| 国产精品伦人一区二区| 日本 av在线| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 久久这里只有精品中国| av在线老鸭窝| 天堂√8在线中文| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 久久久精品94久久精品| 成人永久免费在线观看视频| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 精品福利观看| 禁无遮挡网站| 91午夜精品亚洲一区二区三区| 国产成人aa在线观看| 亚洲精品日韩在线中文字幕 | 搞女人的毛片| 欧美zozozo另类| 国产精品1区2区在线观看.| 最后的刺客免费高清国语| 在线天堂最新版资源| 久久国内精品自在自线图片| 中文字幕av成人在线电影| 在线看三级毛片| 深夜a级毛片| 亚洲人成网站在线播| 亚洲综合色惰| 免费观看精品视频网站| 国产精品三级大全| 日韩欧美在线乱码| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 一个人看视频在线观看www免费| 日韩欧美免费精品| 国产黄片美女视频| 在现免费观看毛片| 婷婷精品国产亚洲av在线| 色视频www国产| 欧美日韩精品成人综合77777| 内地一区二区视频在线| 国产高清视频在线观看网站| 97超碰精品成人国产| 亚洲av第一区精品v没综合| 色综合色国产| 国产精华一区二区三区| 亚洲av中文av极速乱| 免费看av在线观看网站| 久久99热这里只有精品18| 久久久久久久亚洲中文字幕| 成人特级av手机在线观看| 欧美人与善性xxx| 天天躁日日操中文字幕| 午夜福利在线观看免费完整高清在 | 少妇的逼好多水| 97超碰精品成人国产| 男女之事视频高清在线观看| 精品不卡国产一区二区三区| 能在线免费观看的黄片| 亚洲第一区二区三区不卡| 久久久a久久爽久久v久久| 91久久精品电影网| 欧美zozozo另类| 久久久久免费精品人妻一区二区| 男女边吃奶边做爰视频| 国产v大片淫在线免费观看| 我要搜黄色片| av黄色大香蕉| 日韩精品有码人妻一区| 国产v大片淫在线免费观看| av天堂在线播放| 能在线免费观看的黄片| 日本黄大片高清| 免费观看的影片在线观看| 在线a可以看的网站| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 亚洲性久久影院| 淫秽高清视频在线观看| 亚洲丝袜综合中文字幕| 天堂动漫精品| 久久久久久久亚洲中文字幕| 在线免费观看的www视频| 久久精品国产亚洲av天美| 久久精品国产自在天天线| 成年女人毛片免费观看观看9| 少妇被粗大猛烈的视频| 色视频www国产| 国产伦精品一区二区三区视频9| 国内精品久久久久精免费| 国产精品精品国产色婷婷| 亚洲色图av天堂| 国产片特级美女逼逼视频| 亚洲精品一区av在线观看| 九九爱精品视频在线观看| 波多野结衣高清作品| 欧美日本视频| 一区二区三区免费毛片| 91午夜精品亚洲一区二区三区| 如何舔出高潮| 波多野结衣高清作品| av在线亚洲专区| 美女内射精品一级片tv| 22中文网久久字幕| 亚洲人成网站在线播| 亚洲av成人av| 日韩国内少妇激情av| 亚洲精品国产av成人精品 | 在线免费十八禁| 日韩欧美精品v在线| 亚洲国产精品国产精品| 亚洲精品国产成人久久av| 色综合色国产| 国产精品一区www在线观看| av国产免费在线观看| av在线老鸭窝| 超碰av人人做人人爽久久| 日本成人三级电影网站| 精品无人区乱码1区二区| 亚洲美女视频黄频| 成人精品一区二区免费| 欧美成人a在线观看| 欧美一区二区精品小视频在线| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 色综合亚洲欧美另类图片| 赤兔流量卡办理| 亚洲国产精品成人综合色| 熟女电影av网| 欧美丝袜亚洲另类| 久久亚洲精品不卡| 麻豆一二三区av精品| 午夜亚洲福利在线播放| 寂寞人妻少妇视频99o| 欧美3d第一页| 五月玫瑰六月丁香| 天天一区二区日本电影三级| 99在线视频只有这里精品首页| 美女大奶头视频| 精品久久久噜噜| 一夜夜www| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看| 欧美丝袜亚洲另类| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 搡老熟女国产l中国老女人| 俺也久久电影网| 亚洲乱码一区二区免费版| 又爽又黄a免费视频| 我要看日韩黄色一级片| 国产精品久久久久久久电影| 女人被狂操c到高潮| 国产一区亚洲一区在线观看| 国产成人freesex在线 | 五月伊人婷婷丁香| 一级毛片aaaaaa免费看小| 丝袜美腿在线中文| 又粗又爽又猛毛片免费看| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 色综合站精品国产| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 韩国av在线不卡| av免费在线看不卡| 搞女人的毛片| 国产真实乱freesex| 男人舔女人下体高潮全视频| 午夜视频国产福利| 日韩欧美精品免费久久| 村上凉子中文字幕在线| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 国产黄色小视频在线观看| 色哟哟哟哟哟哟| 欧美极品一区二区三区四区| 久久精品综合一区二区三区| 中文资源天堂在线| 欧美zozozo另类| 啦啦啦观看免费观看视频高清| 91午夜精品亚洲一区二区三区| 国产人妻一区二区三区在| 日韩一本色道免费dvd| 三级毛片av免费| 亚洲av中文av极速乱| 麻豆乱淫一区二区| 村上凉子中文字幕在线| 欧美成人免费av一区二区三区| 国内揄拍国产精品人妻在线| 国产在视频线在精品| 深夜精品福利| a级一级毛片免费在线观看| 最近视频中文字幕2019在线8| 日韩,欧美,国产一区二区三区 | 欧美日韩综合久久久久久| 禁无遮挡网站| 男女啪啪激烈高潮av片| 成人鲁丝片一二三区免费| 搡女人真爽免费视频火全软件 | 欧美一区二区精品小视频在线| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 91av网一区二区| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美| 免费高清视频大片| 91在线观看av| 男女视频在线观看网站免费| 亚洲第一区二区三区不卡| 最近2019中文字幕mv第一页| 亚洲国产精品sss在线观看| 一级毛片aaaaaa免费看小| 国产精品久久视频播放| 国产精品无大码| 啦啦啦韩国在线观看视频| 18禁在线无遮挡免费观看视频 | 国产又黄又爽又无遮挡在线| 日本爱情动作片www.在线观看 | 成年av动漫网址| 国产精品精品国产色婷婷| 免费在线观看影片大全网站| 久久久久久久久久久丰满| 亚洲av一区综合| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 国产又黄又爽又无遮挡在线| 日日干狠狠操夜夜爽| 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| 国产成人a区在线观看| 国产成人a∨麻豆精品| 亚洲美女黄片视频| 免费观看精品视频网站| 97热精品久久久久久| 婷婷色综合大香蕉| 久久久欧美国产精品|