糞菌移植治療腸道微生態(tài)失調(diào)所致疾病的研究進(jìn)展

曾雪芹　陳悅　張湘卓　周俊鵬　白玉豪　吳航宇　李杰　陳伶利

〔摘要〕 腸道中數(shù)以億計(jì)的微生物構(gòu)成腸道微生態(tài)。腸道微生態(tài)在失衡時(shí)會(huì)引起多種腸道內(nèi)外疾病。糞菌移植作為一種有效的治療方法在傳統(tǒng)中醫(yī)中早有應(yīng)用，近年來重新引起廣泛關(guān)注。由于該治療方法可以糾正腸道微生態(tài)紊亂，所以在治療腸道相關(guān)疾病中效果最為突出。臨床醫(yī)師和科研人員的不斷研究發(fā)現(xiàn)，糞便移植不僅能治療腸道相關(guān)疾病，而且在代謝性、心血管、神經(jīng)性等疾病的治療上漸露頭角。本文從糞菌移植的歷史、相關(guān)疾病、治療措施及未來前景等方面結(jié)合國(guó)內(nèi)外最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為糞菌移植相關(guān)研究和臨床應(yīng)用提供借鑒。

〔關(guān)鍵詞〕 糞菌移植;腸道菌群;腸道微生態(tài)失調(diào)

〔中圖分類號(hào)〕R333.3;R26? ? ? ?〔文獻(xiàn)標(biāo)志碼〕A? ? ? ?〔文章編號(hào)〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2019.01.029

Research Advances in Fecal Microbiota Transplantation for Diseases Associated with Gut Dysbiosis

ZENG Xueqin， CHEN Yue， ZHANG Xiangzhuo， ZHOU Junpeng， BAI Yuhao， WU Hangyu， LI Jie*， CHEN Lingli*

（Hunan University of Traditional Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410208， China）

〔Abstract〕 Intestinal microecology consists of billions of gut microorganisms. Gut dysbiosis is thought to play a key role in the development of a variety of diseases. Fecal microbiota transplantation， as an effective treatment that has long been used in traditional Chinese medicine， has recently attracted widespread attention again. With the effect of correcting gut dysbiosis， it is the most effective treatment of gut-associated diseases. The studies by clinicians and researchers have found that fecal microbiota transplantation can not only treat gut-associated diseases， but also be helpful in the treatment of metabolic， cardiovascular， and neurological diseases. This article reviews the history， related diseases， therapeutic measures， and prospect of fecal microbiota transplantation， as well as the latest research advances in this field， providing a reference for the study and clinical application of fecal microbiota transplantation.

〔Keywords〕 fecal microbiota transplantation; intestinal microecology; gut dysbiosis

人體腸道中的微生物種類繁多，在腸道中長(zhǎng)期保持一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡的狀態(tài)，在這種動(dòng)態(tài)平衡穩(wěn)定的狀態(tài)下腸道內(nèi)的微生物參與著人體內(nèi)重要的新陳代謝過程，一旦因?yàn)槟承┰虼蚱屏诉@種平衡關(guān)系將導(dǎo)致腸道微生態(tài)失調(diào)繼而引發(fā)生各種疾病。因此，腸道內(nèi)的微生物構(gòu)成的腸道微生態(tài)環(huán)境在人體生理與病理的新陳代謝過程中作用重大。糞便菌群移植（Fecal Microniota Transplantation，F(xiàn)MT）[1]，又叫糞便移植，是一種重塑腸道正常菌群的方法，是治療腸道菌群紊亂導(dǎo)致各種疾病的重要手段。治療時(shí)將健康者糞樣中的功能菌群移植到患者腸道內(nèi)，重新組建具有正常功能的腸道菌群，從而治療腸道及腸道外的疾病。也正因?yàn)檫@種治療方法類似于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)外科手術(shù)中的器官移植。因此，也有人將糞菌移植稱之為一種特殊的“器官移植”[2]。

1 FMT的國(guó)內(nèi)外發(fā)展歷史

在中國(guó)的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中，把健康人的糞便移植到患病者腸道內(nèi)的這種治療疾病的方法已有1700余年的歷史[3]?！帮嫾S汁一升，即活”，由此可見這種特殊的治療方法對(duì)一些復(fù)雜的疾病具有獨(dú)特的治療效果，甚至能救活瀕臨死亡的患者。李時(shí)珍的《本草綱目》[4]一書中記載了使用人的糞便治病的方法多達(dá)二十余種，健康人的新鮮的糞汁和小兒糞，都可以認(rèn)為是含有菌群的糞便。但是由于當(dāng)時(shí)的醫(yī)療環(huán)境、醫(yī)療技術(shù)和醫(yī)學(xué)倫理等問題，這種治療方法沒辦法讓人類理解，更加沒有合理的科學(xué)性解釋，所以糞菌移植在中國(guó)的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中被漸漸淡出了視界。但是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在近50年里對(duì)這種廉價(jià)的、不存在排異現(xiàn)象的特殊器官移植卻越來越重視。而當(dāng)代醫(yī)學(xué)對(duì)糞菌移植的研究可以追溯到1958年，Ben Eiseman[5]等報(bào)道了對(duì)4名患有嚴(yán)重偽膜性腸炎的患者在進(jìn)行了益生菌、抗生素等治療無效之后，最后經(jīng)過與患者家屬商量后意見一致準(zhǔn)備使用糞菌移植治療，使用此法治療后患者病情痊愈。1989年1月美囯密蘇里州堪薩斯城的 Justin.B及 Mark. B就經(jīng)6個(gè)月糞便灌腸緩解了 Benet的漬瘍性結(jié)腸炎寫信給期刊《柳葉刀》。此為第一例用糞菌移植治療炎性腸病的報(bào)告。2010年美國(guó)明尼蘇達(dá)大學(xué)的Alexander及其團(tuán)隊(duì)經(jīng)基因測(cè)序分析糞菌移植前后的菌群組成，發(fā)現(xiàn)對(duì)治療艱難梭菌感染有效的糞菌移植，使移植受體的菌群與移植供體的菌群變得更相似。2013年1月阿姆斯特丹大學(xué)的Elsvannood及其同事報(bào)道糞菌移植治療復(fù)發(fā)艱難梭菌感染在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中取得成功。2014年英囯囯家健康與護(hù)理研究所推薦糞菌移植用于治療復(fù)發(fā)艱難梭菌感染，并號(hào)召研究人員對(duì)糞菌移植進(jìn)行進(jìn)一步的研究，以確定移植的最佳劑量、方法及供體的選擇。2016年由健康腸道菌群組成的人工組合膠囊在一項(xiàng)治療艱難梭菌感染的試驗(yàn)中出乎意料地失敗了。美囯、英國(guó)、中國(guó)及澳大利亞正在開展糞菌移植用于治療炎癥性腸病（inflammatory bowel disease， IBD）系統(tǒng)性的的研究。

2 FMT與相關(guān)疾病

2.1? 神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)性疾病

近年來人們通過不斷的研究發(fā)現(xiàn)，興起的一種新的研究熱點(diǎn)，即關(guān)于神經(jīng)系統(tǒng)通過 “大腦-腸道-微生物”軸直接或者間接調(diào)節(jié)腸道內(nèi)菌群，對(duì)疾病的發(fā)生、發(fā)展發(fā)揮了重要作用[1]。腦腸軸的概念首次是在20世紀(jì)80年代在一次蛙皮素對(duì)膽囊收縮素調(diào)節(jié)作用的研究中提出來的[6]。當(dāng)這條腸軸發(fā)生紊亂時(shí)，腸道內(nèi)的微生物菌群也隨之失調(diào)，而通過“大腦-腸道-微生物”軸可能會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)疾病和行為改變的發(fā)生。有研究發(fā)現(xiàn)慢性疲勞綜合征（chronic fatigue syndrome，CFS）的發(fā)病原因便與腸道菌群有關(guān)，CFS是一種以疲勞為主伴有焦慮的、 受多因素影響的疾病。Borody等[7]予以 60 名合并有胃腸道癥的疲勞綜合征患者行FMT治療，結(jié)果表明在隨訪期間42/60（70%）患者治療有效，7/12（58%）患者胃腸道癥狀徹底消失，充分顯出糞便移植對(duì)疲勞綜合征治療的療效性。Fremont M[8]研究顯示CFS患者存在腸道菌群失調(diào)，革蘭陰性大腸桿菌與正常人群相比，比例為 49.0% /92.3%。高燕[9]記錄1例雙側(cè)額葉腦挫裂傷合并反復(fù)腹瀉的患者經(jīng)過 “冠狀開顱左額葉腦挫裂傷清除+去骨瓣減壓術(shù)+氣管切開術(shù)”，術(shù)后腹瀉經(jīng)大便培養(yǎng)出難辨梭狀芽胞桿菌感染，在術(shù)后常規(guī)治療的前提下經(jīng)過了兩次糞菌移植治療，治療后腹瀉情況改善，病情痊愈。糞菌移植現(xiàn)在已經(jīng)不止停留在研究階段，在臨床上應(yīng)用的越來越多，經(jīng)實(shí)驗(yàn)研究和臨床應(yīng)用證實(shí)糞菌移植在治療神經(jīng)系統(tǒng)的疾病中收效甚好。另外，腸道微生態(tài)失調(diào)還能引起兒童自閉癥的發(fā)生，腸道微生態(tài)紊亂后，腸道內(nèi)會(huì)產(chǎn)生“刺激神經(jīng)系統(tǒng)的胺類物質(zhì)”長(zhǎng)期作用于大腦，而研究顯示這類物質(zhì)與自閉癥患兒的行為變化關(guān)系密切[10]。

2.2? 代謝相關(guān)性疾病

新陳代謝是人體生命活動(dòng)的基礎(chǔ)，通過新陳代謝可以使機(jī)體與環(huán)境之間不斷進(jìn)行物質(zhì)交換和轉(zhuǎn)化，新陳代謝包括合成代謝和分解代謝兩個(gè)過程。中間代謝過程中某一環(huán)節(jié)出現(xiàn)障礙，便會(huì)引起代謝性疾病。近年來，通過實(shí)驗(yàn)研究和臨床試驗(yàn)，糞菌移植在代謝性疾病的治療中也取得很好的療效。Turnbaugh等[11]通過將肥胖、消瘦的小鼠盲腸部分的微生物菌群移植到無菌小鼠的腸道內(nèi)，證實(shí)了攜帶肥胖小鼠體內(nèi)微生物菌群的無菌小鼠更加能夠從食物中吸收脂肪量、能量，進(jìn)而導(dǎo)致小鼠肥胖。研究推測(cè)腸道內(nèi)菌群結(jié)構(gòu)和功能失調(diào)破壞了腸道的完整性，導(dǎo)致腸道內(nèi)微生物菌群的組成和數(shù)量等多樣性變化。誘發(fā)慢性、肥胖、糖尿病及相關(guān)的代謝性疾病的發(fā)生與發(fā)展。Vrieze 等[12]最新研究通過糞菌移植對(duì)代謝綜合征患者進(jìn)行治療，采用隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)（分為自體糞便輸注組（對(duì)照組）與接受捐獻(xiàn)糞便移植組（實(shí)驗(yàn)組）），結(jié)果發(fā)現(xiàn)接受糞便捐獻(xiàn)組患者胰島素的敏感性和產(chǎn)丁酸腸道菌群的水平顯著提高。郭上齊等[13]通過復(fù)制肥胖型大鼠模型并對(duì)其使用糞菌移植治療，發(fā)現(xiàn)對(duì)營(yíng)養(yǎng)性肥胖大鼠模型進(jìn)行糞菌移植治療后能夠加強(qiáng)腸道內(nèi)屏障功能的作用，而且還能有效的減輕內(nèi)毒素血癥。并且還得出了糞菌移植能夠調(diào)節(jié)肥胖大鼠的血脂含量，具有減輕肝脂肪變性作用的結(jié)論。由此可見，對(duì)代謝相關(guān)性疾病的治療方法中糞菌移植的治療方式可以為其提供一種治療選擇。

2.3? 難辨梭狀芽胞桿菌感染

難辨梭狀芽胞桿菌感染（clostridium difficile infection，CDI）是偽膜性腸炎和腹瀉的關(guān)鍵因素，并且與現(xiàn)在廣譜抗生素的濫用息息相關(guān)，CDI已成為醫(yī)院獲得性感染性腹瀉的主要原因。傳統(tǒng)上，輕中度的CDI主要采用甲硝唑、萬古霉素、利福昔明等抗生素進(jìn)行控制治療，但是由于難辨梭狀芽胞桿菌的耐藥性強(qiáng)，CDI的復(fù)發(fā)率在15%～26%[14]。由于使用抗生素治療的CDI患者復(fù)發(fā)率高，所以糞便移植治療已被越來越多地用作CDI的替代治療方案，而且取得了很成功的結(jié)果。對(duì)于超過3次及以上的難治性和復(fù)發(fā)性CDI，可以使用糞便移植來代替抗生素的藥物治療[15]。Van Nood等[16]通過研究進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)提示，糞便移植治療可以使81%CDI復(fù)發(fā)性患者的臨床癥狀緩解，而只接受了抗生素治療的患者中只有31%的患者得到臨床癥狀的緩解。Brandt等[14]進(jìn)行了一項(xiàng)通過結(jié)腸鏡使用糞便移植治療CDI的長(zhǎng)期隨訪觀察，結(jié)果示糞菌移植治療臨床癥狀的緩解率高達(dá)91%。但臨床醫(yī)生還需要全方面地了解難CDI的臨床特點(diǎn)，抓住糞便移植治療的最好時(shí)機(jī)。對(duì)于復(fù)發(fā)性CDI的相關(guān)性腹瀉，需鑒于3條標(biāo)準(zhǔn)[17]：（1）糞便C.difficile毒素檢測(cè)成陽性;（2）腹瀉癥狀每天至少3次水樣便，持續(xù)2 d或在2 d內(nèi)超過8次的水樣便;（3）在早期抗生素治療后持續(xù)反復(fù)性發(fā)作。臨床醫(yī)生和患者對(duì)糞便移植的主觀認(rèn)識(shí)和接受程度對(duì)于糞便移植的臨床應(yīng)用有重要影響，有研究[14]顯示，97%接受糞菌移植治療的CDI患者將來仍愿意接受糞便移植治療，53%的患者聲稱在抗生素治療前會(huì)選擇糞菌移植作為一線治療方案。用糞菌移植治療CDI收到很好的治療效果，因此，糞菌移植這種治療手段被逐漸得到重視。

2.4? 炎癥性腸病

炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）是回腸、直腸、結(jié)腸的一種特發(fā)性腸道炎癥性疾病。本病包括潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）和克羅恩?。–rohn's disease，CD）。越來越多的證據(jù)表明微生物在IBD發(fā)病中具有重要作用，雖然尚未證實(shí)是哪種特定的微生物與IBD發(fā)病相關(guān)，但腸黏膜針對(duì)腸道共棲共生微生物群落的免疫應(yīng)答異常，結(jié)合宿主遺傳因素，有可能導(dǎo)致IBD。IBD患者腸道微生物群落生物多樣性降低，以乳酸菌、硬壁菌門中的雙歧桿菌和普拉梭菌降低，以及蛋白菌門和放線菌門等增多為主要表現(xiàn)[18]。1988年首例UC患者接受糞便移植治療后出現(xiàn)持續(xù)性的臨床和組織病理學(xué)治愈[19]。Borody等[20]報(bào)道了6例嚴(yán)重、復(fù)發(fā)型UC患者接受糞便移植治療后出現(xiàn)臨床、內(nèi)鏡和組織學(xué)逆轉(zhuǎn)。Anderson等[21]開展了一項(xiàng)納入17篇病例報(bào)道共41例IBD患者的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，該研究報(bào)道通過糞菌移植治療后63%的IBD患者出現(xiàn)臨床癥狀緩解，76%的患者可停用治療IBD相關(guān)藥物并且消化系統(tǒng)的臨床癥狀減少。Borody等[20]對(duì)6例通過免疫抑制劑和美沙拉秦治療的嚴(yán)重和難治性UC患者進(jìn)行糞菌移植治療，所有患者在糞菌移植治療后都出現(xiàn)臨床癥狀和內(nèi)鏡下的緩解;此外，其他病例報(bào)道也證實(shí)糞菌移植對(duì)接受免疫抑制劑治療的UC患者效果明顯。上述研究提示，糞菌移植可能對(duì)于接受免疫抑制劑治療的UC患者療效更好。

3 糞菌移植的適應(yīng)證及治療途徑

糞菌移植適用于難以治療的復(fù)發(fā)（≥3次）CDI患者。腸道內(nèi)擁有數(shù)百種菌，由于抗生素使用，使有益菌減少，有害的難辨梭狀芽胞桿菌得以增加，從而導(dǎo)致腹瀉。雖然有相應(yīng)的抗生素可以用于治療，但是這種治療方法對(duì)于一些患者沒有效果。這些患者可以考慮通過糞菌移植，移植健康者糞便菌群來恢復(fù)腸道微生態(tài)的平衡，以此清除感染。糞菌移植有很多種途徑對(duì)菌群進(jìn)行移植，主要分兩大類，從口鼻經(jīng)身體上方植入，或經(jīng)結(jié)腸等從身體下方植入。上方植入包括飼管或服用膠囊，下方植入包括用內(nèi)鏡腸道植管進(jìn)行灌腸。用于移植的糞便可來源于健康的志愿者、家庭成員或者親朋好友，不過糞便供體需要無急病并進(jìn)行系列醫(yī)學(xué)評(píng)估，包括檢測(cè)血液中的免疫缺陷病毒、甲乙丙型肝炎病毒，檢測(cè)糞便中的細(xì)菌、病毒及寄生蟲等，以便排除風(fēng)險(xiǎn)因子的影響。患者在移植前24 h需用抗生素進(jìn)行清腸，確保移植的成功。另外，不建議患者在無醫(yī)生指導(dǎo)的情況下于家中自行進(jìn)行糞菌移植。糞菌移植的副作用包括輕微的腹脹、便秘、腹瀉及少數(shù)因供體篩查疏忽造成的移植獲得疾病。如果出現(xiàn)腹部急劇疼痛或者便血（鮮紅或黑色）情況，需尋求醫(yī)護(hù)治療。

4 糞菌移植面臨的挑戰(zhàn)

通過大量的基礎(chǔ)研究和臨床試驗(yàn)，糞菌移植臨床上最主要適應(yīng)證體現(xiàn)在復(fù)發(fā)性CDI和IBD的治療上，與腸道微生態(tài)相關(guān)的其他胃腸道和胃腸道外疾病治療也越來越廣闊;隨著醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)研究和臨床實(shí)驗(yàn)的研究不斷深入，將來應(yīng)用糞菌移植治療的適應(yīng)證也會(huì)隨之增多。多項(xiàng)研究結(jié)果顯示腸道微生態(tài)失調(diào)導(dǎo)致腸道相關(guān)疾病（包括頑固性便秘[22]、食物過敏[23]、抗生素相關(guān)性腹瀉[24]等），以及腸外疾病如代謝類疾病[25]、各類腫瘤[26]、精神類疾病[27]等多種疾病。通過糞菌移植重建腸道內(nèi)正常的微生態(tài)環(huán)境，能有效的控制以上疾病。隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，最近科研的研究熱點(diǎn)，“腦-腸-菌”軸、“心-腸-菌”軸的新起，糞菌移植在治療消化道疾病和代謝性疾病的基礎(chǔ)上，通過糞便移植調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)進(jìn)而治療腦性疾病和心血管疾病。但糞便移植的相關(guān)供體的篩查和選擇、糞菌液制備以及移植流程等方面，目前一直沒有形成一個(gè)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，糞便移植的臨床應(yīng)用和技術(shù)主要受臨床醫(yī)生和患者的主觀意愿直接影響，科研機(jī)構(gòu)和科研人員對(duì)糞菌液樣本的制備流程和相關(guān)技術(shù)也還未引起足夠的重視。關(guān)于糞菌移植的療效和其長(zhǎng)期的安全性及循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不夠充分，有待于加強(qiáng)開展高質(zhì)量的臨床隨機(jī)對(duì)照或雙盲研究進(jìn)一步驗(yàn)證。此外，糞菌移植對(duì)腸道菌群的重建機(jī)制需要開展研究，基于宏基因組學(xué)研究分析糞菌移植前后的腸道微生物群落結(jié)構(gòu)和功能的研究，從而為糞便移植的臨床應(yīng)用提供強(qiáng)有力的基礎(chǔ)理論[28]。

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