納布啡臨床應(yīng)用新進(jìn)展

紀(jì)東月 賀翠蓮

[摘要]納布啡是一種人工合成的新型親脂類阿片類受體激動/拮抗劑型止痛藥，鎮(zhèn)痛作用相當(dāng)于嗎啡，芬太尼的鎮(zhèn)痛作用相當(dāng)于納布啡的80多倍。納布啡的阿片拮抗效應(yīng)為烯丙嗎啡的1/4，為噴它佐辛的10倍。鹽酸納布啡本身在劑量等于或低于其鎮(zhèn)痛劑量時具有很強(qiáng)的阿片受體拮抗作用。納洛酮與納布啡之間的效應(yīng)比為25-50：1。因其鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，呼吸抑制輕，血流動力學(xué)平穩(wěn)及成癮性低、不增加組胺釋放等優(yōu)點(diǎn)，臨床上用于緩解中到重度疼痛。

[關(guān)鍵詞]納布啡;新型親脂類阿片類受體激動;拮抗劑型止痛藥;鎮(zhèn)痛

[中圖分類號]R614 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A [文章編號]2096-5249（2019）18-0202-02

1藥理作用、藥物作用機(jī)制及藥代動力學(xué)

鹽酸納布啡的化學(xué)結(jié)構(gòu)與納洛酮和羥嗎啡酮相似，能與k、δ和μ受體結(jié)合，有較強(qiáng)的k受體激動和部分μ受體拮抗作用，k受體激動僅產(chǎn)生輕微的呼吸抑制作用，且有封頂現(xiàn)象。μ受體的激動會產(chǎn)生鎮(zhèn)痛及呼吸抑制等作用。WARD SJ等入在拮抗了μ受體以后再應(yīng)用納布啡時，發(fā)現(xiàn)其鎮(zhèn)痛作用并無明顯減弱，以此證實了納布啡的鎮(zhèn)痛作用是以k受體為主。

有研究表明，肌注或靜脈注射，納布啡劑量達(dá)0.15mg/kg時，鎮(zhèn)痛效果與呼吸抑制程度其相當(dāng)于嗎啡，但在加大劑量至0.4mg/kg以上時，其呼吸抑制和鎮(zhèn)痛效能有封頂效應(yīng)。研究者發(fā)現(xiàn)，20.mg納布啡使急性呼吸衰竭患者平均肺動脈壓升高8%。但劑量為40mg時，增加肺動脈壓的作用被逆轉(zhuǎn)。應(yīng)用納布啡的患者血流動力學(xué)相對平穩(wěn)，即使對于冠心病患者，其血壓也不會有明顯變化。納布啡用于急性心梗早期鎮(zhèn)痛效果滿意，即使劑量高達(dá)50.mg也無明顯的心肺副作用。納布啡使休克大鼠，心輸出量、心率和dP/dt增加，而總外周阻力不變。Muldoon等入還發(fā)現(xiàn)納布啡并不引起失血性休克小鼠的血漿兒茶酚胺水平上升。納布啡產(chǎn)生的依賴性與戒斷綜合征癥狀較溫和，病人覓藥行為的頻次也更少，這可能是納布啡激活大腦中k受體后能夠有效抑制多巴胺的釋放使得與多巴胺相關(guān)的中腦邊緣獎勵途徑及黑痣紋狀體途徑得到抑制，因而降低藥物依賴性。納布啡不增加可卡因男性成癮者ACTH和皮質(zhì)醇水平，或可用于逆轉(zhuǎn)阿片類藥物引起的皮質(zhì)抑制。

納布啡可通過靜脈、肌肉、皮下、鞘內(nèi)注射等方式給藥，靜脈給藥后2-3分鐘起效，皮下、肌肉注射不到15分鐘起效，作用持續(xù)時間為3～6小時。納布啡的消除半衰期較短，約為2.5.h，國外研究報道單次靜脈注射納布啡，健康受試者的消除半衰期為3.7.h，也有報道為2.2-2.6.h，Lake等將納布啡應(yīng)用于心臟大手術(shù)的病人，發(fā)現(xiàn)其消除半衰期為3-3.5h.納布啡靜脈給藥的平均全身清除率約為1.6/L。經(jīng)肌肉和皮下給藥途徑有關(guān)的絕對生物利用度為75%-82%。在一項1-11歲兒童研究中表明納布啡的總清除率隨年齡增長而顯著降低，消除半衰期顯著延長。納布啡經(jīng)肝臟代謝為無活性產(chǎn)物后大部分分泌至胃腸道排出體外，小部分運(yùn)輸至腎臟經(jīng)尿液排出體外。其代謝物仍有部分鎮(zhèn)痛作用，且作用時間較長。

2. 納布啡的臨床應(yīng)用

2.1超前鎮(zhèn)痛 楊宇等入發(fā)現(xiàn)納布啡超前鎮(zhèn)痛可減輕小兒腹部手術(shù)后的應(yīng)激程度及免疫抑制。國內(nèi)大量研究也表明，納布啡超前鎮(zhèn)痛有較好的鎮(zhèn)痛效果，可抑制早期疼痛，減少術(shù)后疼痛，降低炎癥反應(yīng)，術(shù)后不良反應(yīng)、并發(fā)癥較少，患者更舒適。

2.2麻醉誘導(dǎo)有研究表明：納布啡0.2mg/kg-0.3.mg/kg可減輕喉鏡和氣管插管引起的心血管反應(yīng)。Weiss等入研究結(jié)果顯示：納布啡（2.5.mg/kg）用于冠狀動脈旁路手術(shù)中對血流動力學(xué)影響輕微，但在手術(shù)刺激加強(qiáng)時需用硝酸甘油外加用降壓藥控制血壓。這表明納布啡可安全用于麻醉誘導(dǎo)，但對于合并高血壓患者應(yīng)密切監(jiān)測監(jiān)測患者血壓，必要時應(yīng)用降壓藥物。

2.3術(shù)中應(yīng)用納布啡可減少吸入全麻藥的用量，Murphy等入發(fā)現(xiàn)0.5mg/kg納布啡可降低恩氟醚MAC 8%。布比卡因加入納布啡（0.4mg-0.8.mg）鞘內(nèi)注射具有良好的術(shù)中及術(shù)后早期鎮(zhèn)痛作用。神經(jīng)阻滯麻醉時局麻藥中加入5-10mg的納布啡可減輕止血帶反應(yīng)，縮短藥物起效時間，延長作用時間，且無不良反應(yīng)。納布啡用于小鼠可改善軀體和內(nèi)臟痛，不會拮抗前列腺素、阻礙小鼠分娩。納布啡用于產(chǎn)婦可縮短第一產(chǎn)程的活躍期時間，且母乳喂養(yǎng)安全可靠。納布啡用于無痛分娩，鎮(zhèn)痛滿意，肌肉注射納洛酮可有效預(yù)防因母親應(yīng)用納布啡而引起的胎兒心肺功能低下。

2.4術(shù)后鎮(zhèn)痛一項Meta分析結(jié)果表明，納布啡用于術(shù)后鎮(zhèn)痛與其他鎮(zhèn)痛藥相比較，術(shù)后鎮(zhèn)痛滿意度無差異，但呼吸抑制、尿潴留及其他不良反應(yīng)明顯降低。納布啡0.2mg/kC靜注用于腹股溝疝切除術(shù)的兒童（1-12歲），可達(dá)到滿意的術(shù)后鎮(zhèn)痛效果。

2.5門診手術(shù)和無痛胃腸鏡的應(yīng)用眾多研究表明納布啡用于門診無痛胃腸鏡及無痛入流手術(shù)中不良反應(yīng)少，鎮(zhèn)痛效果好，減少丙泊酚使用量，血流動力學(xué)穩(wěn)定，患者清醒快，安全性高。但在懷疑有Oddi功能障礙的括約肌患者中，納布啡對Oddi運(yùn)動的括約肌有刺激作用。如果要進(jìn)行Oddi測壓括約肌，在內(nèi)鏡下ERCP前不應(yīng)使用納布啡。

2.6其他方面的應(yīng)用鹽酸納布啡用于燒傷清創(chuàng)患者與嗎啡一樣有效。有研究者發(fā)現(xiàn)靜脈注射2-3mg納布啡可治療嗎啡引起的瘙癢，但不會增加疼痛評分。而有研究者認(rèn)為靜脈注射納布啡50ug/kg治療年齡大于等于7歲兒童阿片類藥物引起的瘙癢無效。此外，Gotz E等入發(fā)現(xiàn)納布啡10mg可有效、及時抑制術(shù)后寒戰(zhàn)。Liu S等入研究發(fā)現(xiàn)納布啡用于ICU患者有持續(xù)穩(wěn)定的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜作用。

3小結(jié)與展望

納布啡為一種新型的阿片受體激動一拮抗劑，鎮(zhèn)痛效果好，不良反應(yīng)少，成癮性低，呼吸抑制輕，安全性高，目前用于臨床各個科室的鎮(zhèn)痛及輔助鎮(zhèn)痛。因其對循環(huán)影響小，不引起血漿兒茶酚胺釋放，為冠心病患者及休克患者的麻醉提供了一種更好的選擇。納布啡有較強(qiáng)的鎮(zhèn)靜作用，可廣泛推廣用于術(shù)后ICU患者的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛。在內(nèi)鏡下ERCP前如果要進(jìn)行Oddi括約肌測壓，不應(yīng)使用納布啡。對老年及肺部高危患者應(yīng)密切監(jiān)測納布啡濃度及其用量。