原發(fā)性硬化性膽管炎藥物治療進(jìn)展

盛夏 紀(jì)慶明 李昕宇 王麗宏 牛俊奇

摘要： 原發(fā)性硬化性膽管炎 （PSC） 是一種以慢性進(jìn)行性膽管炎癥為特征的膽汁淤積性疾病， 在我國發(fā)病率低， 預(yù)后差， 尚無藥物治療能改變PSC的進(jìn)程， 肝移植是唯一有效治療手段， 移植后5年生存率可達(dá)85％?；赑SC現(xiàn)狀， 藥物治療面臨巨大挑戰(zhàn)。目前治療PSC的藥物尚處于臨床試驗(yàn)階段， 初步顯示出應(yīng)用前景， 其中熊去氧膽酸是研究最廣泛、 最常用的藥物。除此之外， 還有很多新興藥物正在研究中。本文將圍繞PSC最新藥物治療進(jìn)展進(jìn)行概述。

關(guān)鍵詞： ?膽管炎， ?硬化性； ?熊去氧膽酸； ?奧貝膽酸； ?藥物療法

基金項(xiàng)目： ?國家自然科學(xué)基金 （82200666）

Advances in drug therapy for primary sclerosing cholangitis

SHENG Xia1a， JI Qingming1b， LI Xinyu1b， WANG Lihong2， NIU Junqi1c. （1. a. Department of Cadre Ward， b. Department of Critical Care Medicine， ?c. ?Department of Hepatology， ?Center of Infectious Diseases， ?The First Hospital of Jilin University，

Changchun ?130021， ?China； ? 2. ?Department of Endocrinology and Metabolic Diseases， ?The Second Affiliated Hospital of Harbin?Medical University， ?Harbin 150000， ?China）Corresponding authors： ? LI Xinyu， ? xinyuli@jlu. edu. cn （ORCID： ? 0000-0001-6215-4708）； ?WANG Lihong， ? whlhebykdx@163. com?（ORCID： ?0009-0009-6263-0028）； ?NIU Junqi， ?junqiniu@jlu.edu.cn ?（ORCID： ?0000-0001-5415-2024）

Abstract： ? Primary sclerosing cholangitis （PSC） ?is a cholestatic disease characterized by chronic progressive bile duct

inflammation and has a low incidence rate and poor prognosis in China. There is still no drug therapy that can change the course of?PSC， ?and liver transplantation is the only effective treatment for PSC， ?with a 5-year survival rate of 85% after transplantation. Drug?therapy for PSC is facing great challenges based on the current status of PSC. At present， ?drugs for the treatment of PSC are in the?stage of clinical trials and have shown certain application prospect， ?among which ursodeoxycholic acid is the most widely studied?and commonly used drug. In addition， ?there are many emerging drugs in the pipeline. This article summarizes the latest advances in?drug therapy for PSC.

Key words： ?Cholangitis， ?Sclerosing； ?Ursodeoxycholic Acid； ?Obecholic Acid； ?Drug Therapy

Research funding： ?National Natural Science Foundation of China ?（82200666）

原發(fā)性硬化性膽管炎 （PSC） 主要表現(xiàn)為肝內(nèi)外膽管的炎癥性破壞， 而后出現(xiàn)膽汁淤積、 肝纖維化， 最終導(dǎo)致肝硬化。2022年最新歐洲PSC臨床實(shí)踐指南［1］ 流行病學(xué)資料顯示， PSC在北歐的患病率和發(fā)病率分別約為每年1/萬和1/100萬。PSC最常見于30～40歲男性， 是一種進(jìn)行性疾病， 目前沒有有效藥物來阻止疾病進(jìn)展［2］ 。PSC的診治主要集中在癥狀及并發(fā)癥， 肝移植是終末期PSC唯一有效治療手段。目前迫切需要研發(fā)有效的藥物來改善PSC患者的臨床結(jié)局。因此， 本文概述目前PSC藥物治療研究進(jìn)展， 以期為PSC有效治療提供方向。

1 熊去氧膽酸 （UDCA）UDCA是一種天然存在的膽汁酸， 通過與核受體相互結(jié)合發(fā)揮其作用機(jī)制， 是治療原發(fā)性膽汁性肝硬化 （PBC）的一線藥物， 而對(duì)于UDCA在PSC患者中的使用仍存在爭議。2022年新版歐洲肝病學(xué)會(huì)指南［1］ 建議， 在PSC患者中UDCA的治療劑量為15～20 mg · kg?1· d?1， 且強(qiáng)烈不推薦使用高劑量UDCA （指南中定義為28～30 mg · kg?1· d?1）。既往也有一些針對(duì)不同UDCA劑量的研究， 例如有研究［3］ 表明低劑量UDCA （13～15 mg· kg?1· d?1） 可改善肝臟生化指標(biāo)， 但對(duì)生存期無影響。中等劑量UDCA （17～23 mg · kg?1· d?1） 可改善肝臟預(yù)后， 有改善生存期的趨勢(shì)［4］ 。此外， 北美一項(xiàng)隨機(jī)、 雙盲、 安慰劑對(duì)照試驗(yàn)［5］ 納入150例PSC患者， 76例予以UDCA， 74例予以安慰劑。研究至第6年， 因UDCA （28～30 mg· kg?1· d?1） 使疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)增加2倍而提前終止， 研究終點(diǎn)包括肝硬化、 靜脈曲張、 膽管癌、 肝移植或死亡。還有一項(xiàng)隊(duì)列研究［6］ 證實(shí)大劑量UDCA可導(dǎo)致潰瘍性結(jié)腸炎患者的結(jié)直腸腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增加， 為大劑量UDCA的毒性提供了進(jìn)一步的證據(jù)。一項(xiàng)Meta分析納入了8個(gè)隨機(jī)臨床試驗(yàn)［7］ ， 試驗(yàn)中UDCA劑量分別為13～15 mg· kg?1· d?1、 10 mg· kg?1· d?1、 750 mg/d、300 mg （2次/d）、 13～15 mg ·kg?1·d?1、 20 mg ·kg?1·d?1、 17～23 mg ·kg?1·d?1、 28～30 mg ·kg?1·d?1， 這些試驗(yàn)均為UDCA與安慰劑或無干預(yù)情況的比較， 結(jié)果證明上述劑量的UDCA并不能減慢PSC的進(jìn)程。目前針對(duì)UDCA的劑量及準(zhǔn)確作用仍無定論， 但低至中等劑量的UDCA仍廣泛用于PSC患者， 為PSC患者治療帶來一定的希望， 說明其仍值得進(jìn)一步前瞻性研究。此外， UDCA與過氧化物酶體增殖物激活受體 （PPAR） 激動(dòng)劑或抗生素的聯(lián)合應(yīng)用也顯示出一定的作用， 將在后文介紹。

2 24-去甲熊去氧膽酸（24-norursodeoxycholic acid，Nor-UDCA）

Nor-UDCA是UDCA的側(cè)鏈縮短衍生物， 能抗側(cè)鏈共軛， 與UDCA在腸道和肝臟之間經(jīng)歷完整的腸肝循環(huán)相反， Nor-UDCA在膽管細(xì)胞和肝細(xì)胞之間經(jīng)歷膽肝分流， 產(chǎn)生富含HCO3?的高膽固醇， 降低膽汁對(duì)上皮結(jié)構(gòu)的毒性， 同時(shí)膽肝分流的過程會(huì)提高藥物在肝內(nèi)的富集。除了上述對(duì)膽道系統(tǒng)的有益作用外， Nor-UDCA還具有抗增殖、 促再生、 抗炎和抗纖維化作用， 具有直接的肝保護(hù)特性［8］ 。基于Nor-UDCA的作用機(jī)制， 一系列研究應(yīng)運(yùn)而生。一項(xiàng)在原發(fā)性硬化性膽管炎Mdr2 （-/-） 小鼠模型上進(jìn)行的持續(xù)4周的試驗(yàn)［9］， 發(fā)現(xiàn)Nor-UDCA可改善小鼠的硬化性膽管炎。另有一項(xiàng)來自12個(gè)歐洲國家的38個(gè)中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)［10］ （NCT01755507） 比較口服三種劑量Nor-UDCA （500 mg/d、 1 000 mg/d或1 500 mg/d）與安慰劑對(duì)PSC患者的有效性和安全性， 結(jié)果表明Nor-UDCA可有效降低ALP水平， 且表現(xiàn)出良好的安全性。結(jié)合以上Nor-UDCA的積極結(jié)果， 目前一項(xiàng)大型隨機(jī)、 雙盲、安慰劑對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn) （NCT03872921） 正在進(jìn)行， 預(yù)計(jì)招募300例PSC患者用來比較Nor-UDCA （1 500 mg/d）和安慰劑對(duì)PSC的治療效果， 期望能在臨床治療方面提供有價(jià)值的信息。

3 法尼醇X受體 （FXR） 激動(dòng)劑及下游靶分子

FXR是一種膽汁酸激活核受體， 主要表達(dá)在肝臟和腸道， FXR結(jié)合配體后， 調(diào)控膽汁酸合成、 轉(zhuǎn)運(yùn)、 再吸收等代謝過程中的相關(guān)基因， 并參與碳水化合物和脂類代謝， 被認(rèn)為是治療膽汁酸相關(guān)肝臟疾病很有潛力的藥物靶點(diǎn)， 故很多相關(guān)研究就此展開。奧貝膽酸 （obeticholic acid， OCA） 作為鵝去氧膽酸的半合成衍生物， 是FXR的有效配體。在一項(xiàng)Ⅱ期隨機(jī)、 雙盲、 安慰劑對(duì)照、 劑量尋找研究［11］ 中， 受試者被隨機(jī)分成1∶1∶1， 分別接受安慰劑、 OCA 1. 5～3. 0 mg或OCA 5～10 mg， 1次/d， 為期24周的治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)OCA 5～10 mg可降低PSC患者的血清ALP， 最常見不良反應(yīng)是輕度至中度劑量相關(guān)性瘙癢（NCT02177136）。但長期治療是否可以使PSC患者避免肝移植， 逆轉(zhuǎn)臨床結(jié)局尚未可知。

除OCA外， Cilofexor （GS-9674） 是一種非甾體FXR激動(dòng)劑， 也被用于研究對(duì)PSC的治療效果。一項(xiàng)Ⅱ期雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)［12］ 探究Cilofexor在PSC患者中的有效性及安全性， 試驗(yàn)中受試者被隨機(jī)分配Cilofexor 100 mg （n=22）、 30 mg （n=20） 或安慰劑 （n=10）， 每天口服1次， 持續(xù)12周。結(jié)果發(fā)現(xiàn)所有受試者均有肝臟生化和血清纖維化標(biāo)志物的變化 （NCT02943460）。表明Cilofexor不僅耐受性良好， 且顯著改善PSC患者肝臟生化及膽汁淤積指標(biāo)。此外， 目前有一項(xiàng)國際的隨機(jī)、 雙盲、 安慰劑對(duì)照Ⅲ期試驗(yàn)正在進(jìn)行， 旨在探討Cilofexor在非肝硬化成人PSC患者中的安全性、 耐受性及有效性 （NCT03890120），試驗(yàn)共預(yù)計(jì)納入419例患者， 分別予以Cilofexor或安慰劑， 主要研究終點(diǎn)為用藥第96周時(shí)出現(xiàn)肝纖維化進(jìn)展的患者比例， 此項(xiàng)研究暫無數(shù)據(jù)發(fā)表。但有一項(xiàng)Ⅱb期臨床試驗(yàn) （NCT03449446） ［13］已經(jīng)表明Cilofexor在非酒精性脂肪性肝炎 （NASH） 相關(guān)肝纖維化中已顯示潛在治療效果， 該試驗(yàn)將198例因NASH導(dǎo)致的橋接纖維化或代償期肝硬化患者隨機(jī)分為安慰劑組、 Cilofexor組、Firsocostat （乙酰輔酶A羧化酶抑制劑） 組及兩藥聯(lián)合組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)Cilofexor和Firsocostat聯(lián)合治療導(dǎo)致機(jī)器讀取的NASH臨床研究網(wǎng)絡(luò)肝纖維化評(píng)分顯著降低， 肝活檢組織學(xué)從F3～F4轉(zhuǎn)為≤F2期肝纖維化模式， 表明與單藥治療相比， Cilofexor與Firsocostat聯(lián)合治療具有特異性藥物活性， 提示該組合對(duì)NASH相關(guān)進(jìn)展期肝纖維化有潛在治療效果。基于Cilofexor對(duì)NASH肝纖維化的作用，筆者對(duì)其在PSC中的研究成果翹首以待。但能否阻止、甚至逆轉(zhuǎn)肝硬化發(fā)展， 還需要進(jìn)一步研究。

成纖維細(xì)胞生長因子（fibroblast growth factor 19，F(xiàn)GF19） 是腸肝軸在維持膽汁酸穩(wěn)態(tài)中的組成部分， FXR的激活誘導(dǎo)FGF19， 而后FGF19到達(dá)肝臟抑制膽汁酸的合成。Aldafermin也稱NGM282 （M70）， 是一種FGF19類似物［14］ 。在一項(xiàng)雙盲、 安慰劑對(duì)照Ⅱ期試驗(yàn)［15］ 中， 62例PSC且ALP升高>1. 5×ULN的患者被隨機(jī)分成1 ∶1 ∶1， 分別接受NGM282 1 mg、 3 mg或安慰劑， 1次/d， 持續(xù)12周， 主要研究終點(diǎn)為ALP從基線到第12周的變化， 次要研究終點(diǎn)包括膽汁酸代謝和纖維化血清生物標(biāo)志物的變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)， 在12周時(shí)， 三組之間的ALP變化較基線水平?jīng)]有顯著差異， 而纖維化生化標(biāo)志物在NGM282治療后顯著改善。因此該試驗(yàn)得出結(jié)論： 在PSC患者中， NGM282可有效抑制膽汁酸合成并降低纖維化標(biāo)志物， 但對(duì)ALP水平無顯著影響 （NCT02704364）。

全反式維甲酸 （all-transretinoic acid， ATRA） 可以激活FXR， 抑制膽汁酸的合成， 也是一個(gè)研究熱點(diǎn)。一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)［16］ （NCT01456468） 評(píng)估中等劑量UDCA聯(lián)合ATRA（45 mg· m?2· d?1）治療PSC的效果。結(jié)果顯示， UDCA聯(lián)合ATRA治療后患者血清ALT、 補(bǔ)體C4下降明顯， 但是主要觀察指標(biāo)ALP水平并未明顯降低。

綜上， FXR激動(dòng)劑及下游靶分子， 包括OCA、 Cilofexor、FGF19及ATRA均為目前研究熱點(diǎn)， 部分可以改善PSC患者的生化指標(biāo)或纖維化標(biāo)志物， 但治療PSC的明確效果尚無定論。隨著技術(shù)的進(jìn)步， 不排除未來出現(xiàn)新的FXR激動(dòng)劑或與FGF19相關(guān)的靶分子， 能夠?yàn)镻SC治療帶來新的希望。

4 PPAR激動(dòng)劑

PPAR 是一個(gè)核受體家族， 包括 PPARα、 PPARβ、PPARδ等。PPARα在肝臟、 心臟和骨骼肌、 棕色脂肪組織和腎臟中高度表達(dá)， 除了可以調(diào)節(jié)脂肪酸代謝能力外，PPARα還具有抗炎特性。降血脂藥物苯扎貝特可激活PPAR。在一項(xiàng)來自日本的研究［17］ 中， 7例PSC患者口服苯扎貝特 （400 mg/d）， 6個(gè)月后分析ALT、 ALP、 AST及GGT的變化， 結(jié)果發(fā)現(xiàn)3例患者肝酶水平下降， ALP降低至基線水平40％左右。該研究表明苯扎貝特具有降低PSC患者ALP水平的作用。一項(xiàng)法國-西班牙的聯(lián)合研究［18］ 評(píng)估了貝特類在PSC患者中的有效性及安全性， 該研究納入使用UDCA治療出現(xiàn)不完全生化反應(yīng)后 （ALP≥1. 5×ULN）， 除使用UDCA外， 接受貝特類 （非諾貝特200 mg/d或苯扎貝特400 mg/d） 治療6個(gè)月的PSC患者， 結(jié)果發(fā)現(xiàn)ALP水平降低41％， 瘙癢癥狀顯著減輕。該研究提示UDCA與貝特聯(lián)合治療可改善對(duì)UDCA反應(yīng)不完全的PSC患者的生化指標(biāo)及瘙癢癥狀， 為大規(guī)模前瞻性研究提供了一定的基礎(chǔ)。一項(xiàng)隨機(jī)、 雙盲、 安慰劑對(duì)照Ⅲ期試驗(yàn)［19］ 納入30例PSC患者 （女19例、 男11例）， 均在本研究前接受UDCA治療， 試驗(yàn)組給予200 mg非諾貝特， 對(duì)照組予以安慰劑， 1次/d， 持續(xù)6個(gè)月， 結(jié)果顯示非諾貝特組ALP顯著降低， 更好地改善PSC患者的預(yù)后。目前一項(xiàng)雙盲、 多中心、 隨機(jī)、 安慰劑對(duì)照Ⅲ期試驗(yàn)正在進(jìn)行， 針對(duì)已接受UDCA的但仍有膽汁淤積的PSC患者， 對(duì)他們進(jìn)行為期24個(gè)月的苯扎貝特治療， 評(píng)估有效性及安全性 （NCT04309773）?；谝陨吓R床試驗(yàn)， 可以看出貝特類可降低PSC患者ALP水平， 尤其是與UDCA聯(lián)合應(yīng)用效果顯著。

Elafibranor（GFT505）是一種 PPARα/β 激動(dòng)劑， 在APOE*3eiden. CETP小鼠模型中已經(jīng)證實(shí)， GFT505可顯著減少脂肪變性和肝臟炎癥， 并阻止纖維化進(jìn)展［20］ 。但其對(duì)PSC患者的療效仍不明朗， 目前一項(xiàng)Ⅱ期多中心、 雙盲、 隨機(jī)、 安慰劑對(duì)照試驗(yàn)正在招募， 旨在評(píng)估GFT505在成人PSC患者中的有效性及安全性 （EUCTR2022-002695-37-ES）。一項(xiàng)Ⅱ期隨機(jī)、 安慰劑對(duì)照試驗(yàn)用來證實(shí)其在青少年及兒童非酒精性肝炎患者中的安全性及有效性，但由于GFT505在成人纖維化中缺乏有效性導(dǎo)致試驗(yàn)終止 （NCT03551522）。GFT505在PSC治療的前景或許重點(diǎn)應(yīng)放在非纖維化成人中， 有待闡明。

Seladelpar （MBX-8025） 是選擇性PPARδ激動(dòng)劑， 可以改善動(dòng)脈硬化及血脂異常。針對(duì)MBX-8025的臨床研究尚處于起步階段， 目前一項(xiàng)為期24周的Ⅱ期隨機(jī)、 雙盲、 安慰劑對(duì)照、 多中心臨床試驗(yàn)已經(jīng)完成， 目的是評(píng)估MBX-8025在 PSC 患者中的有效性、 耐受性及安全性（NCT04024813）， 該研究主要終點(diǎn)為治療24周后PSC患者血清ALP的水平， 但結(jié)果尚未發(fā)表， 期待其為MBX-8205的進(jìn)一步研究提供支持。

除了貝特類可降低PSC患者ALP水平外， 其他PPAR激動(dòng)劑的研究仍停留于理論方面， 療效及安全性尚不明確， 還需進(jìn)一步探索。

5 頂端鈉依賴性膽酸轉(zhuǎn)運(yùn)體 （apical sodium-dependencholic acid transporter， ASBT） 抑制劑

位于回腸末端的ASBT是負(fù)責(zé)膽汁酸腸道重吸收的關(guān)鍵轉(zhuǎn)運(yùn)體， 對(duì)于維持機(jī)體代謝平衡具有重要意義。近年來， ASBT抑制劑作為抑制腸肝循環(huán)、 改變膽汁酸循環(huán)池的特異性藥物靶點(diǎn)受到越來越多的關(guān)注， 具有一定的治療潛力［21］ 。用于治療膽汁淤積的ASBT抑制劑包括lopixaba（A4250）、 odevixibat （SC-435）、 marilixibat （LUM001）、 volixoba（LUM002） 和GSK2330672等。目前一項(xiàng)研究［22］ LUM001治療PSC患者瘙癢癥狀的安全性及有效性、 耐受性Ⅱ期試驗(yàn)已經(jīng)完成， 結(jié)果表明LUM001可減輕PSC患者的膽汁酸水平， 可明顯改善瘙癢癥狀（NCT02061540）。此外， A3907作為一種選擇性ASBT抑制劑， 既往在小鼠模型中被證實(shí)可有效清除膽汁酸并保護(hù)肝臟， 支持進(jìn)一步的臨床開發(fā)［23］ 。目前一項(xiàng)Ⅱ期試驗(yàn)正在招募， 目的是評(píng)估A3907在PSC患者中的安全性、 有效性及藥代動(dòng)力學(xué)（NCT05642468）。但其他ASBT抑制劑， 包括A4250、 SC435、 GSK2330672的研究很少， 可能給未來研究提供一定的方向。

6 抗生素

近年研究發(fā)現(xiàn)， 反復(fù)膽道感染和腸道微生態(tài)失衡在PSC的發(fā)生、 發(fā)展中扮演重要角色。微生物群的作用被認(rèn)為是慢性膽管病的關(guān)鍵因素， 特別是在PSC， 靶向微生物組可能會(huì)改變疾病的進(jìn)程， 從而延緩甚至阻止疾病進(jìn)展。抗生素是控制腸道微生物群的典型藥物， 抗生素治療可降低腸道細(xì)菌負(fù)荷， 進(jìn)而抑制肝內(nèi)中性粒細(xì)胞數(shù)量的增加?？紤]到以腸道微生物為基礎(chǔ)的發(fā)病機(jī)制， 提示抗生素治療可延緩慢性肝病的進(jìn)展。目前研究較多的抗生素包括甲硝唑及萬古霉素。甲硝唑可降低結(jié)腸對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素的滲透性， 抑制內(nèi)毒素誘導(dǎo)的TNF-α的產(chǎn)生， 抑制膽道上皮細(xì)胞分泌趨化因子和細(xì)胞因子， 導(dǎo)致肝臟炎癥的減弱。為證實(shí)甲硝唑的作用， 一項(xiàng)成年P(guān)SC患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)［24］中， 80例患者被隨機(jī)分配UDCA （15 mg · kg?1· d?1） 聯(lián)合甲硝唑或UDCA單獨(dú)治療36個(gè)月。結(jié)果發(fā)現(xiàn)甲硝唑聯(lián)合UDCA組ALP、 組織學(xué)分期和分級(jí)顯著降低。

細(xì)胞因子在炎癥級(jí)聯(lián)事件中起重要作用， TNF-α是一種由單核/巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子， 革蘭陰性細(xì)菌產(chǎn)物如脂多糖、 革蘭陽性細(xì)菌的細(xì)胞壁均可刺激TNF-α的釋放。萬古霉素通過降低內(nèi)毒素而減少暴露于膽管上皮細(xì)胞的病原體的數(shù)量， 同時(shí)下調(diào)血液中的TNF-α， 從而減輕炎癥反應(yīng)。但口服萬古霉素很難被胃腸道吸收， 表明可能是發(fā)揮其對(duì)引起肝臟異常免疫反應(yīng)的未知病原體或正常菌群的抗菌作用。在一項(xiàng)梅奧研究［25］ 中， 35例成年P(guān)SC患者被隨機(jī)分配2種劑量的萬古霉素 （125 mg或250 mg，4次/d） 或甲硝唑 （250 mg或500 mg， 3次/d）， 在12周， 萬古霉素組血清ALP下降幅度有顯著差異， 甲硝唑組無顯著差異。但萬古霉素的療效僅限于接受治療的時(shí)間內(nèi)， 在停止治療的幾周內(nèi)， 肝臟生化異常會(huì)再次出現(xiàn)［26］ 。同時(shí)長期或持續(xù)使用抗生素會(huì)產(chǎn)生多種副作用， 尤其是多重耐藥菌的感染［27］ 。最近完成了一項(xiàng)萬古霉素的Ⅲ期研究， 但是數(shù)據(jù)表明， 只有9/14和9/20的成年人能完成（NCT01802073）， 完整的結(jié)果尚未公布， 進(jìn)一步研究仍在繼續(xù)。另外一項(xiàng)多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn) （NCT03710122） 正在進(jìn)行， 受試者將隨機(jī)接受安慰劑或萬古霉素， 評(píng)估其治療6、 12、 18個(gè)月時(shí)血清ALP值是否達(dá)到正常， 此外還評(píng)估肝纖維化的進(jìn)展速度?？股卦赑SC的臨床應(yīng)用仍存在爭議， 不僅要考慮其有效性， 還要警惕其副作用及應(yīng)用時(shí)限， 而且有病情反復(fù)的風(fēng)險(xiǎn)。

7 免疫調(diào)節(jié)劑

PSC的病因機(jī)制至今尚未完全明確， 但很多研究顯示此病的發(fā)病機(jī)制與遺傳及免疫因素有關(guān)， 因此大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為此病是一種由免疫介導(dǎo)且有遺傳易感性的疾病， 所以免疫調(diào)節(jié)劑被認(rèn)為有助于改善PSC。新版歐洲指南［28］ 明確提出， 免疫抑制劑不作為PSC的常規(guī)治療藥物， 研究證實(shí)多種免疫抑制藥物 （包括潑尼松龍、 布地奈德、 硫唑嘌呤、 環(huán)孢霉素、 甲氨蝶呤、 麥考酚酸酯和他克莫司） 未能產(chǎn)生足夠的臨床獲益。除常見免疫抑制劑外， 目前有一種新型藥物-Vidofludimus Calcium （IMU-838） 出現(xiàn)在人們視野中。IMU-838是DHODH （二氫乳酸脫氫酶）抑制劑， 可誘導(dǎo)增殖淋巴細(xì)胞凋亡， 導(dǎo)致IL-17和INF-γ減少。一項(xiàng)評(píng)估IMU-838治療PSC的Ⅱ期試驗(yàn)已經(jīng)完成（NCT03722576）， 該研究主要終點(diǎn)是ALP的改善， 次要終點(diǎn)包括其他肝臟生物標(biāo)志物 （膽紅素、 AST及ALT） 的變化。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)27. 7％的患者在第24周出現(xiàn)ALP正?；?， 耐受性良好， 無藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件， 為進(jìn)一步探索PSC患者IMU-838的應(yīng)用提供了支持［29］ 。一項(xiàng)系統(tǒng)回顧及Meta分析［30］ 評(píng)估了免疫調(diào)節(jié)療法對(duì)PSC的有效性， 結(jié)果表明免疫調(diào)節(jié)劑可顯著降低ALP水平，但不能降低到正常水平， 同時(shí)AST水平無明顯降低， 總膽紅素水平也無明顯影響。未來預(yù)計(jì)需要采用不同劑量方案， 更長治療時(shí)間和隨訪時(shí)間進(jìn)行足夠樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)， 以評(píng)估免疫調(diào)節(jié)治療對(duì)PSC患者的影響。

8 類固醇激素

布地奈德是一種與肝臟代謝相關(guān)受體親和性較高的皮質(zhì)類固醇， 對(duì)免疫相關(guān)的疾病有效， 因此推測其對(duì)PSC有效。一項(xiàng)前瞻性、 非隨機(jī)試驗(yàn)［31］ 評(píng)估布地奈德 （9 mg/d）對(duì)PSC患者的療效， 結(jié)果顯示， 1年后ALP和AST有顯著改善， 但對(duì)纖維化程度及疾病分期無明顯影響， 副作用包括股骨頸和腰椎的骨量減少。一項(xiàng)小型研究［32］ 納入12例PSC患者， 用來評(píng)估強(qiáng)的松 （10 mg/d） 和秋水仙堿 （0. 6 mg，2次/d） 聯(lián)合治療的效果， 結(jié)果發(fā)現(xiàn)， 與對(duì)照組相比， 治療2年后肝組織學(xué)和肝酶沒有變化?？梢钥闯鲫P(guān)于類固醇激素在PSC患者中的療效尚不明確， 亟須進(jìn)一步研究。

9 其他生物制劑

9. 1 Cenicriviroc C-C趨化因子受體2型和5型 （CCR2/CCR5） 在炎癥和纖維化中發(fā)揮重要作用， 是PSC的潛在治療靶點(diǎn)。Cenicriviroc （TAK-652， CVC） 是一個(gè)新型CCR2和CCR5的雙抑制劑， 目前有一項(xiàng)橫跨美國和加拿大8個(gè)研究點(diǎn)的單組、 開放性、 探索性Ⅱ期臨床試驗(yàn)［33］ ， 主要納入ALP≥1. 5×ULN的伴有或不伴炎癥性腸病的PSC患者，目的是明確CVC的安全性及有效性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在CVC治療24周后有一定程度的ALP降低， 最常見癥狀是皮疹、 疲勞和頭暈， 但耐受性良好 （NCT02653625）。

9. 2 CM-101 Extaxin-2， 又稱趨化因子配體24 （CCL24）是一種廣泛存在的趨化細(xì)胞因子， CCL24及其受體已經(jīng)被證實(shí)能刺激膠原蛋白合成， 可促進(jìn)肺纖維化進(jìn)展。相反， CCL24單克隆抗體CM-101被證明可減輕炎癥及抑制多種疾病中的纖維通路［34-35］ 。目前一項(xiàng)Ⅱ期隨機(jī)、 雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行， 以評(píng)估CM-101在PSC患者中的有效性及安全性 （NCT04595825）。還有一項(xiàng)Ⅱ期多中心研究， 擬進(jìn)行12周， 以評(píng)估CM-101對(duì)PSC患者的安全性、 有效性及耐受性 （EUCTR2018-004258-77-GB）但目前該實(shí)驗(yàn)尚未開始招募， 期望帶來積極結(jié)果。

9. 3 Vedolizumab （維多珠單抗）Vedolizumab是一種阻斷α4β7整合素的腸道選擇性單克隆抗體， 已被批準(zhǔn)用于治療中至重度活動(dòng)性潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病［36］ ，但關(guān)于其對(duì)PSC患者療效的臨床數(shù)據(jù)較少。一項(xiàng)研究［37］從參加國際PSC研究組的歐洲和北美研究中心收集了PSC和炎癥性腸病 （inflammation bowel disease， IBD） 患者的數(shù)據(jù)， 這些患者至少接受了3針Vedolizumab （n=102， 平均治療時(shí)間412天）， 獲取從基線至隨訪期間 （直到肝移植、 死亡或最后一次注射Vedolizumab后第56天） 的臨床資料， 分析肝臟生化特征的總體變化及計(jì)算ALP水平降低≥20％的患者比例。結(jié)果發(fā)現(xiàn)血清ALP中位值由ULN的1. 54倍上升至1. 64倍， 膽紅素也有輕度上升， 而ALP水平下降≥20％的21例 （20. 6％） 僅存在于肝硬化患者中， 21例患者發(fā)生肝臟相關(guān)事件。經(jīng)過對(duì)這些PSC和IBD患者的分析， 盡管一部分患者ALP下降≥20％， 但并沒有證據(jù)證明Vedolizumab有明顯改善肝臟生化指標(biāo)的作用。另有一項(xiàng)研究［38］ 探究 Vedolizumab 治療 PSC-IBD 兒童的肝臟結(jié)局， 發(fā)現(xiàn)Vedolizumab并不能改善兒童PSC-IBD的肝臟生化指標(biāo)。

以上表明Vedolizumab對(duì)于PSC-IBD患者的治療尚無改善肝臟生化指標(biāo)的積極結(jié)果， 其療效仍保留在IBD方面。

9. 4 HTD1801 HTD1801是Berberine和UDCA的一種離子鹽， 是一種口服的降血脂劑， 具有廣泛的代謝活性。Kowdley等 ［39］ 進(jìn)行一項(xiàng)為期18周的研究， 用來證實(shí)HTD1801在PSC中的有效性及安全性， 該試驗(yàn)納入55例PSC患者， 隨機(jī)接受安慰劑 （n=16）、 HTD1801 （500 mg， 2次/d）（n=15） 或HTD1801 （1 000 mg， 2次/d）（n=24）。6周后觀察到HTD1801 1 000 mg組ALP明顯下降， 且耐受性良好， 表明HTD1801可改善ALP水平并以期作為治療PSC的一種藥物 （NCT03333928）。

9. 5 Bexotegrast （PLN-74809）Bexotegrast是αvβ6/αvβ1雙整合素的有效抑制劑， 在動(dòng)物試驗(yàn)中已經(jīng)證實(shí)， PLN-74809為阻斷整合素介導(dǎo)的TGF-β激活引起的纖維化提供了最佳途徑［40］ 。對(duì)于PLN-74809在PSC中的應(yīng)用， 目前一項(xiàng)隨機(jī)、 雙盲、 安慰劑對(duì)照Ⅱa期試驗(yàn)正在招募， 以評(píng)估PLN-74809在PSC患者中的安全性， 耐受性及藥代動(dòng)力學(xué) （NCT04480840）。

9. 6 HK-66oS （Beta-Lapachone）HK-66oS是一種煙酰胺腺嘌呤二核苷酸 （NAD+） 增強(qiáng)劑， 通過增加細(xì)胞內(nèi)NAD+水平， 達(dá)到抗炎、 抗纖維化的作用。目前一項(xiàng)12周Ⅱ期隨機(jī)、 雙盲、 安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)正在招募 （KCT0006590），以評(píng)估HK-66oS在PSC患者中的安全性及有效性。

以上生物制劑在PSC中的應(yīng)用尚處于初步研究階段， 但有一些已經(jīng)在其他疾病中顯示出一定的作用。如HTD1801是一種降血脂劑， PLN-74809可阻斷肺纖維化， 未來可以靈活思考， 引薦其他具有相似作用機(jī)制的藥物， 不斷發(fā)掘新的可能。

10 小結(jié)

PSC發(fā)病率低、 進(jìn)展緩慢且發(fā)病機(jī)制不明確， 這些因素使該疾病的研究變得十分困難， 限制了PSC治療的發(fā)展， 導(dǎo)致臨床治療具有一定挑戰(zhàn)性。但隨著對(duì)PSC發(fā)病機(jī)制的探索， 治療藥物不斷涌現(xiàn)并進(jìn)入臨床試驗(yàn)。根據(jù)本文提到的內(nèi)容， 可以看出： 低至中等劑量UDCA對(duì)PSC有益； Nor-UDCA可降低PSC患者的ALP水平； FXR激動(dòng)劑及下游靶分子能改善肝臟生化指標(biāo)， 部分可改善纖維化標(biāo)志物； PPAR激動(dòng)劑通過調(diào)節(jié)脂肪酸代謝及抗炎可降低PSC患者ALP水平， 與UDCA的聯(lián)合應(yīng)用更有助于PSC的治療； ASBT抑制劑可改善PSC患者的瘙癢癥狀；其余的藥物包括抗生素、 類固醇激素、 免疫調(diào)節(jié)劑等均顯示出初步應(yīng)用前景； 另外， 還有多種生物制劑通過不同通路發(fā)揮作用， 有望使PSC患者獲益。目前很多藥物如FGF-19、 CVC、 HTD1801等正在研究當(dāng)中， 療效及安全性尚需驗(yàn)證。此外， 越來越多的研究［41］ 已經(jīng)開始闡明腸道菌群及其代謝物對(duì)宿主免疫反應(yīng)的影響， 以及在PSC和PSC-IBD的發(fā)展過程中的作用， 基于這一理論為PSC這一疾病帶來了新的治療選擇。目前評(píng)價(jià)藥物治療效果多通過生化指標(biāo)的改善， 未來可能需要加入纖維化、長期臨床預(yù)后等指標(biāo)。同時(shí)治療PSC理想的策略可能是多種不同作用機(jī)制的藥物聯(lián)合應(yīng)用。目前國內(nèi)相關(guān)研究較歐美地區(qū)開展較少， 但我國也對(duì)罕見病以及孤兒藥研發(fā)制定了有利策略， 期待未來積極開展相關(guān)研究，填補(bǔ)這一空白領(lǐng)域。

利益沖突聲明： 本文不存在任何利益沖突。作者貢獻(xiàn)聲明： 盛夏負(fù)責(zé)文獻(xiàn)檢索， 撰寫論文； 紀(jì)慶明負(fù)

責(zé)資料分析； 李昕宇、 王麗宏、 ?？∑尕?fù)責(zé)指導(dǎo)及最終定稿。

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