孕酮治療急性顱腦損傷有效性和安全性的Meta分析

陳華輝 張剛利 周浪浪 張夢(mèng)杰 王文雄 魏堯

中圖分類號(hào) R641 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2019）02-0253-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.02.23

摘 要 目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)孕酮治療急性顱腦損傷的有效性和安全性，為臨床治療提供參考。方法：計(jì)算機(jī)檢索Cochrane 圖書(shū)館、ClinicalTrials、Web of Science、PubMed、Embase、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，收集孕酮（試驗(yàn)組）對(duì)比安慰劑或空白對(duì)照（對(duì)照組）治療急性顱腦損傷的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），篩選文獻(xiàn)、提取資料并采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0提供的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量后，采用 Rev Man 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入10項(xiàng)RCT，共計(jì)2 652例患者。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者病死率[RR=0.77，95%CI（0.56，1.07），P=0.12]、敗血癥發(fā)生率[RR=1.11，95%CI（0.77，1.60），P=0.59]、肝酶升高發(fā)生率[RR=1.30，95%CI（0.68，2.50），P=0.43]比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；試驗(yàn)組神經(jīng)功能預(yù)后良好患者例數(shù)顯著多于對(duì)照組[RR=1.23，95%CI（1.05，1.43），P=0.008]。病死率亞組分析結(jié)果顯示，兩組GCS≤8分患者病死率[RR=0.79，95%CI（0.57，1.10），P=0.16]、GCS≤12分患者病死率[RR =0.69，95%CI（0.23，2.10），P=0.52]、GCS 9～12分患者病死率[RR=0.78，95%CI（0.26，2.35），P=0.65]比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。神經(jīng)功能預(yù)后亞組分析結(jié)果顯示，兩組GCS≤8分神經(jīng)功能預(yù)后良好患者例數(shù)[RR=1.18，95%CI（0.98，1.43），P=0.09]、GCS≤12分神經(jīng)功能預(yù)后良好患者例數(shù)[RR=1.15，95%CI（0.87，1.51），P=0.32]、GCS 9～12分神經(jīng)功能預(yù)后良好患者例數(shù)[RR=2.07，95%CI（0.24，17.71），P=0.51]比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：孕酮可改善急性重度顱腦損傷患者的神經(jīng)功能預(yù)后，安全性較好，但不能降低病死率。

關(guān)鍵詞 急性顱腦損傷； 孕酮； 系統(tǒng)評(píng)價(jià)； 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)； Meta分析；神經(jīng)功能預(yù)后

ABSTRACT OBJECTIVE： To evaluate the efficacy and safety of progesterone in the treatment of acute traumatic brain injury systematically， and to provide reference for clinical use. METHODS： Retrieved from Cochrane library， ClinicalTrials， Web of Science， PubMed， Embase， CBM， CNKI and Wanfang database， randomized controlled trial （RCTs） about progesterone （trial group） versus placebo or blank control （control group） in the treatment of acute traumatic brain injury were collected. After literature screening， data extraction and quality evaluation by risk bias evalution tool of Cochrane systematic evaluator manual 5.1.0， Meta-analysis was performed by using Rev Man 5.3 statistical software. RESULTS： A total of 10 RCTs were included， involving 2 652 patients. Results of Meta-analysis showed that there was no statistical significance in mortality[RR=0.77，95%CI（0.56，1.07），P=0.12]， the incidence of septicemia [RR=1.11，95%CI（0.77，1.60），P=0.59] or elevated liver enzymes[RR=1.30，95%CI（0.68，2.50），P=0.43]. The number of patients with favorable neurological outcome[RR=1.23，95%CI（1.05，1.43），P=0.008] in trial group was significantly more than control group. Results of subgroup analysis of mortality showed that there was no statistical significance in the mortality of patient’s GCS≤8 [RR=0.79，95%CI（0.57，1.10），P=0.16]， that of patient’s GCS≤12[RR=0.69，95%CI（0.23，2.10），P=0.52] or that of patient’s GCS ranging from 9 to 12 [RR=0.78，95%CI（0.26，2.35），P=0.65] between 2 groups. Results of subgroup analysis of neurological outcome showed that there was no statistical significance in the number of favorable neurological outcome of patient’s GCS≤8 [RR=1.18， 95%CI（0.98，1.43），P=0.09]， the number of favorable outcome of patient’s GCS≤12[RR=1.15，95%CI（0.87，1.51），P=0.32] and the number of favorable neurological outcome of patient’s GCS ranging from 9 to 12[RR=2.07，95%CI（0.24，17.71），P=0.51]. CONCLUSIONS： Progesterone can improve the prognosis of neurological function in patients with acute traumatic brain injury with good safety but cannot reduce mortality.

KEYWORDS Acute traumatic brain injury； Progesterone； Systematic review； Randomized controlled trial； Meta-analysis； Neurological outcome

急性顱腦損傷是指暴力作用于頭顱，引起腦組織結(jié)構(gòu)破壞和神經(jīng)功能紊亂的疾病，具有較高的病死率和致殘率[1]。全球顱腦損傷患者中重度顱腦損傷病死率為30%～40%，其中25%患者終身殘疾，給家庭、社會(huì)帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2-3]。隨著近幾十年來(lái)醫(yī)療水平的提高，急性顱腦損傷的治療水平也隨之顯著提升，但仍未發(fā)現(xiàn)可有效降低患者病死率和改善其神經(jīng)功能預(yù)后的藥物[4]。

孕酮是在生殖系統(tǒng)疾病治療中廣泛使用的一類脂溶性甾體激素，其在體內(nèi)可通過(guò)內(nèi)分泌腺體（性腺、腎上腺等）合成，具有調(diào)節(jié)經(jīng)期、維持妊娠和發(fā)育性征等作用[5]。目前有研究表明，孕酮也存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，對(duì)于神經(jīng)系統(tǒng)具有多種保護(hù)機(jī)制，其通過(guò)減輕創(chuàng)傷后水腫、抑制脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)和清除氧自由基、減少創(chuàng)傷后神經(jīng)細(xì)胞凋亡等途徑來(lái)改善急性顱腦損傷患者的神經(jīng)功能預(yù)后[6-7]。Wright DW等[8]學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，孕酮可顯著降低顱腦損傷患者30 d時(shí)的病死率，并可改善中度顱腦損傷患者的神經(jīng)功能預(yù)后。Skolnick BE等[9]學(xué)者研究認(rèn)為，孕酮不能降低急性顱腦損傷患者的病死率及改善患者的神經(jīng)功能預(yù)后。目前對(duì)于孕酮治療急性顱腦損傷的療效尚存在爭(zhēng)議[8-17]。為此，本研究采用Meta分析的方法系統(tǒng)評(píng)價(jià)了孕酮治療急性顱腦損傷的有效性和安全性，旨在為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）；無(wú)論是否采用盲法；語(yǔ)種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對(duì)象 臨床明確診斷為急性顱腦損傷者；格拉斯哥昏迷（GCS）評(píng)分≤12分者（GCS評(píng)分≤8分重度損傷，9～12分為中度顱腦損傷）；接受或未接受手術(shù)者；年齡≥15歲者；國(guó)籍、種族、年齡不限。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組患者給予孕酮；對(duì)照組患者給予安慰劑或空白對(duì)照。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) ①病死率；②神經(jīng)功能預(yù)后；③敗血癥發(fā)生率；④肝酶升高發(fā)生率。采用格拉斯哥預(yù)后（GOS）評(píng)分（6篇文獻(xiàn)[9，11，13-16]采用GOS評(píng)分，4～5分為預(yù)后良好，1～3分為預(yù)后不良）或擴(kuò)展格拉斯哥預(yù)后（GOSE）評(píng)分（4篇文獻(xiàn)[8，10，12，17]采用GOSE評(píng)分，5～8分為預(yù)后良好，1～4分為預(yù)后不良）評(píng)價(jià)患者的神經(jīng)功能預(yù)后。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①只有摘要無(wú)全文及非中、英文文獻(xiàn)；②重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；③無(wú)法提取數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；④數(shù)據(jù)明顯存在問(wèn)題的文獻(xiàn)；⑤動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；⑥明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書(shū)館、ClinicalTrials、Web of Science、PubMed、Embase、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)。中文檢索詞為“急性顱腦損傷” “孕酮”；英文檢索詞為 “Acute traumatic brain injury”“Progesterone”。檢索時(shí)限均為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)起至2018年2月。采用主題詞和自由詞相結(jié)合的檢索方式。

1.3 文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2位研究者獨(dú)立根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，提取資料并交叉核對(duì)，如遇分歧，則咨詢第3位研究者協(xié)助判斷，對(duì)于資料不全的文獻(xiàn)則與作者聯(lián)系獲得。文獻(xiàn)篩選時(shí)首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)后，進(jìn)一步閱讀全文，以最終確定是否納入。提取數(shù)據(jù)包括第一作者、發(fā)表年份、例數(shù)、性別、年齡、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等。根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0提供的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，具體包括：隨機(jī)方法是否正確；是否分配隱藏；是否采用盲法；結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)是否完整；是否選擇性報(bào)告研究結(jié)果；是否存在其他偏倚來(lái)源。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Rev Man 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。分類變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）及其95%置信區(qū)間（CI）表示。對(duì)納入研究的異質(zhì)性采用 χ 2檢驗(yàn)。若各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P≥0.05，I 2≤50%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果穩(wěn)定性采用敏感性分析，繪制倒漏斗圖評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果與納入研究基本信息

初檢得到相關(guān)文獻(xiàn)534篇，剔除重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)后得到文獻(xiàn)406篇，經(jīng)閱讀文題和摘要后初篩排除動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，進(jìn)一步查找和閱讀全文，最終納入10篇文獻(xiàn)[8-17]，共計(jì)2 652例患者，其中試驗(yàn)組1 353例，對(duì)照組1 299例。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1；納入研究基本信息見(jiàn)表1。

2.2 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

10項(xiàng)研究[8-17]均為RCT，均為英文文獻(xiàn)，其中3項(xiàng)研究[11，13-14]使用隨機(jī)數(shù)字表法，其余7項(xiàng)研究均未說(shuō)明隨機(jī)方法；5項(xiàng)研究[8-10，12-13]描述了分配隱藏方案，其余5項(xiàng)研究均未詳細(xì)描述；6項(xiàng)研究[8-13]采用盲法，其余4項(xiàng)研究均未提及盲法，詳見(jiàn)表2。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 病死率 10項(xiàng)研究[8-17]報(bào)道了病死率。各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.02，I 2=53%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見(jiàn)圖2。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者病死率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.77，95%CI（0.56，1.07），P=0.12]。根據(jù)患者入院時(shí)顱腦損傷嚴(yán)重程度進(jìn)行亞組分析，詳見(jiàn)圖3。亞組分析結(jié)果顯示，兩組GCS≤8分患者病死率[RR=0.79，95%CI（0.57，1.10），P=0.16]、GCS≤12分患者病死率[RR=0.69，95%CI（0.23，2.10），P=0.52]、GCS 9～12分患者病死率[RR=0.78，95%CI（0.26，2.35），P=0.65]比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3.2 神經(jīng)功能預(yù)后 8項(xiàng)研究[8-12，15-17]報(bào)道了神經(jīng)功能預(yù)后。各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.08，I 2=45%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見(jiàn)圖4。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組神經(jīng)功能預(yù)后良好患者例數(shù)顯著多于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.23，95%CI（1.05，1.43），P=0.008]。對(duì)兩組患者神經(jīng)功能預(yù)后進(jìn)行亞組分析，詳見(jiàn)圖5。亞組分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組GCS≤8分神經(jīng)功能預(yù)后良好患者例數(shù)[RR=1.18，95%CI（0.98，1.43），P=0.09]、兩組GCS≤12分神經(jīng)功能預(yù)后良好患者例數(shù)[RR=1.15，95%CI（0.87，1.51），P=0.32]、GCS 9～12分神經(jīng)功能預(yù)后良好患者例數(shù)[RR=2.07，95%CI（0.24，17.71），P=0.51]比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3.3 敗血癥發(fā)生率 3項(xiàng)研究[8-10]報(bào)道了敗血癥發(fā)生率，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.95，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見(jiàn)圖6。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者敗血癥發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.11，95%CI（0.77，1.60），P=0.59]。

2.3.4 肝酶升高發(fā)生率 2項(xiàng)研究[8，10]報(bào)道了肝酶升高發(fā)生率，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.89，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見(jiàn)圖7。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者肝酶升高發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.30，95%CI（0.68，2.50），P=0.43]。

2.4 敏感性分析

以病死率為指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果穩(wěn)定可靠；以患者神經(jīng)功能預(yù)后良好例數(shù)為指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析顯示，去除Shakeri M等[16]研究后[RR=1.18，95%CI（1.02，1.36），P=0.04]；去除Wright DW等[10]研究后[RR=1.26，95%CI（1.06，1.49），P=0.009]，提示結(jié)果穩(wěn)定可靠。

2.5 發(fā)表偏倚分析

以神經(jīng)功能預(yù)后良好為指標(biāo)繪制倒漏斗圖，詳見(jiàn)圖8。由圖8可知，納入研究散點(diǎn)均位于倒漏斗圖范圍，但左右分布不對(duì)稱，提示納入研究存在發(fā)表偏倚的可能性較大。

3 討論

急性顱腦損傷常伴有繼發(fā)性腦損傷包括腦腫脹、腦水腫、腦梗死等，這些并發(fā)癥可進(jìn)一步加重患者的病情[2，4]。目前主要以治療原發(fā)性顱腦損傷、減輕和阻止繼發(fā)性顱腦損傷的發(fā)生為主[18]。

相關(guān)研究表明，孕酮可改善多種動(dòng)物顱腦損傷模型（腦挫裂傷、彌散性損傷等）的神經(jīng)功能預(yù)后[19]。Wright DW等[20]研究發(fā)現(xiàn)，孕酮可減輕急性顱腦損傷動(dòng)物模型的腦水腫程度，改善受傷動(dòng)物的預(yù)后。另有研究發(fā)現(xiàn)，急性顱腦損傷患者的預(yù)后和血清性激素含量呈負(fù)相關(guān)[21]。Wright DW等[8]對(duì)急性創(chuàng)傷性腦損傷患者肌內(nèi)注射孕酮，結(jié)果發(fā)現(xiàn)孕酮可降低患者的病死率，改善其遠(yuǎn)期預(yù)后。Xiao GM等[14]研究表明，使用孕酮治療3個(gè)月后，孕酮組患者GOS評(píng)分、神經(jīng)功能預(yù)后良好患者例數(shù)均顯示優(yōu)于對(duì)照組，但不能降低患者的病死率。隨后的3項(xiàng)研究表明，肌注孕酮可改善患者的神經(jīng)功能預(yù)后[9，13，15]。Aboukhabar H等[17]學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，孕酮不能改善患者的神經(jīng)功能預(yù)后，但可減少其重癥加強(qiáng)護(hù)理病房（ICU）住院時(shí)間。本研究中，有3項(xiàng)研究[12-13，15]的患者為彌散性軸索損傷，其研究結(jié)果均表明孕酮可改善患者的神經(jīng)功能預(yù)后，受傷類型是否與患者的神經(jīng)功能預(yù)后相關(guān)，仍需后續(xù)研究進(jìn)一步證實(shí)。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者病死率、敗血癥發(fā)生率、肝酶升高發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；試驗(yàn)組神經(jīng)功能預(yù)后良好，患者例數(shù)顯著多于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究的局限性：（1）部分納入的研究未描述隨機(jī)方法，也未闡述分配隱藏方案，存在選擇偏倚可能；（2）部分納入研究未描述盲法，存在實(shí)施偏倚可能；（3）本研究納入的樣本量較小，可能存在發(fā)表偏倚。故此結(jié)論需謹(jǐn)慎對(duì)待，尚需更多大樣本、多中心、高質(zhì)量的RCT進(jìn)一步驗(yàn)證。

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（收稿日期：2018-07-20 修回日期：2018-11-21）

（編輯：陳 宏）