某院ART患者雌二醇制劑超說明書用藥情況調(diào)查與分析

司徒冰 陳巒巒 劉見橋 王穎 張偉良 譚湘萍 梅崢嶸

中圖分類號 R969.3；R977.1+2 文獻標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2019）02-0264-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.02.25

摘 要 目的：為臨床雌二醇（E2）制劑的合理應(yīng)用提供參考。方法：收集2016年1月-2017年3月于某院生殖醫(yī)學(xué)中心接受輔助生殖助孕技術(shù)（ART）且使用E2制劑[包括戊酸雌二醇片（EV）、雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片復(fù)合包裝（EP）、雌二醇凝膠（EG）]的門診患者的病歷資料，以藥品說明書為標(biāo)準(zhǔn)，從適應(yīng)證、用藥途徑、禁忌證、用法用量、療程等方面對其合理性進行評價；同時通過電話或門診等方式對上述患者進行隨訪，對其妊娠結(jié)局和不良反應(yīng)發(fā)生情況進行匯總。結(jié)果：共收集處方12 646張，使用EV、EP、EG、EV+EP的處方分別為7 222、3 912、181、1 331張；涉及超說明書用藥的類型包括超適應(yīng)證、超用藥途徑、超禁忌證，其超說明書用藥率分別為100%、11.73%、43.60%。共涉及ART患者5 868例，新鮮胚胎移植和凍融胚胎移植者分別為439、5 429例，分別涉及處方720、11 926張，其上述E2制劑超說明書用藥率均為100%（使用EG的新鮮胚胎移植者除外）。截至2018年2月，使用EV、EP、EG、EV+EP的ART患者的抱嬰率分別為85.29%、85.37%、86.36%、85.45%，且未見相關(guān)不良反應(yīng)和出生缺陷的發(fā)生。結(jié)論：該院生殖醫(yī)學(xué)中心E2制劑超說明書用藥現(xiàn)象普遍，雖未提示相關(guān)安全風(fēng)險，但臨床仍需擴大樣本量進行循證評價，并謹(jǐn)慎使用。

關(guān)鍵詞 雌二醇制劑；輔助生殖助孕技術(shù)；超說明書用藥；調(diào)查；分析

ABSTRACT OBJECTIVE： To provide reference for rational use of estradiol （E2） preparation in clinic. METHODS： The medical records of outpatients receiving assisted reproductive technology （ART） and E2 preparation [Estradiol valerate tablets （EV）， Complex packing estradiol tablets/estradiol and dydrogesterone tablets （EP）， Estradiol gel （EG）] were collected from the reproductive medicine center of a hospital during Jan. 2016-Mar. 2017. Taking drug instruction as standard， the rationality of medical records was evaluated from aspects of indication， route of administration， contraindication， usage and dosage， treatment course， etc. At the same time， these patients were followed up by telephone or outpatient service， and their pregnancy outcomes and ADR were summarized. RESULTS： A total of 12 646 prescriptions were collected， and 7 222， 3 912， 181 and 1 331 prescriptions used EV， EP， EG and EV+EP， respectively. The types of off-label use included over-indication， over-route and over-contraindication， and the rates of off-label use rates were 100%， 11.73% and 43.60%， respectively. A total of 5 868 ART patients were involved； 439 patients received fresh embryo transplantation， and 5 429 patients received frozen-thawed embryo transplantation， involving 720 and 11 926 prescriptions， respectively. The rates of off-label use of above E2 preparations were 100% （except for fresh embryo transplantation patients using EG）. As of Feb. 2018， the infant-holding rates of ART patients using EV， EP， EG and EV+EP were 85.29%， 85.37%， 86.36% and 85.45%， respectively. No relevant ADR and neonatal birth defect was found. CONCLUSIONS： The phenomenon of off-label use of E2 preparations is widespread in the reproductive medicine center of the hospital. Although there is no indication of related safety risks， evidence-based evaluation should be carried out by enlarging the sample size in clinical practice， and careful use.

KEYWORDS Estradiol preparation； Assisted reproductive technology； Off-label use； Investigation； Analysis

據(jù)統(tǒng)計，約有20%的不孕患者需要借助輔助生殖助孕技術(shù)（ART）生育下一代[1]。ART患者可根據(jù)胚胎移植類型分為新鮮胚胎移植者和凍融胚胎移植者[2]。在現(xiàn)有臨床實踐中，雌激素用于ART患者以增加其子宮內(nèi)膜厚度的超說明書用藥行為經(jīng)常發(fā)生，涉及的雌二醇（E2）制劑包括戊酸雌二醇和雌二醇等[3-5]。超說明書用藥又稱藥品未注冊用法，是指適應(yīng)證、適應(yīng)人群、用法用量不在藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的說明書范圍之內(nèi)的用法[6]。目前，國外尚鮮見E2等雌激素類藥物超說明書用藥的相關(guān)報道，而本課題組的前期研究也僅限于ART患者某類E2制劑的超說明書用藥情況分析[7]。鑒于此，本研究回顧性調(diào)查了廣州市某醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心ART患者E2制劑超說明書用藥情況，對其超說明用藥的原因進行了初步探討，以期為臨床E2制劑的合理應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

從醫(yī)院信息系統(tǒng)中調(diào)取2016年1月1日-2017年3月31日于該院生殖醫(yī)學(xué)中心就診并接受ART[如體外受精-胚胎移植（IVF-ET）、胞漿內(nèi)單精子注射（ICSI）、凍融胚胎移植等]且使用E2制劑[如戊酸雌二醇片（EV）、雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片復(fù)合包裝（EP）、雌二醇凝膠（EG）等]的門診患者的病歷資料。排除病歷資料不完整（如體質(zhì)量指數(shù)、基礎(chǔ)孕激素水平、竇卵泡數(shù)等資料缺失任何1項）者以及夫妻雙方染色體異常、生殖系統(tǒng)畸形者的處方。

1.2 超說明書用藥判斷標(biāo)準(zhǔn)

以國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）批準(zhǔn)的最新版藥品說明書（截至2017年3月31日）為標(biāo)準(zhǔn)，從適應(yīng)證、適用人群、給藥途徑、用法用量、禁忌證等方面判斷是否存在超說明書用藥情況，并計算超說明書用藥率（超說明書用藥率=該藥超說明書用藥的處方數(shù)/使用該藥的總處方數(shù)×100%）。

1.3 患者隨訪

采用電話隨訪或門診隨訪的方式。電話隨訪主要由經(jīng)過培訓(xùn)的高年資護師負(fù)責(zé)，完善登記并將信息錄入計算機系統(tǒng)。根據(jù)相關(guān)的隨訪制度[2]，對于胚胎移植2周后血清人絨毛膜促性腺激素（HCG）陽性者，于2周后（即孕6周）行進一步電話隨訪，主要詢問其B超是否可見孕囊或胎心，于孕24周隨訪其Ⅲ級B超情況，于孕40周隨訪其分娩日期、分娩孕周、分娩類型以及胎兒出生情況（如性別、身高、體質(zhì)量、是否出現(xiàn)畸形等）。

1.4 數(shù)據(jù)采集及處理

采用Excel 2007軟件記錄處方中的如下信息：患者的診療卡號、病歷號、周期號、年齡、臨床診斷、既往史、助孕方式、治療周期、妊娠結(jié)局（抱嬰率=使用該處方且順利分娩的患者例數(shù)/使用該處方妊娠患者總例數(shù)×100%）以及E2制劑名稱（包括通用名和商品名）、劑量、給藥頻次、給藥途徑等。采用SPSS 21.0軟件對數(shù)據(jù)進行處理。計數(shù)資料以例數(shù)或率表示，計量資料以x±s表示。

2 結(jié)果

2.1 E2制劑超說明書用藥情況

本研究共抽取處方13 446張，按“1.1”項下納入與排除標(biāo)準(zhǔn)共納入處方12 646張；共涉及女性患者5 868例（同一患者可能涉及多張?zhí)幏?，故處方?shù)多于患者數(shù)），年齡19～59歲、平均（32.60±8.38）歲；使用EV、EP、EG、EV+EP的患者分別有3 083、1 954、68、763例，分別涉及處方7 222、3 912、181、1 331張。12 646張?zhí)幏街?，涉及超說明書用藥的類型主要包括超適應(yīng)證、超用藥途徑、超禁忌證等，超說明書用藥率分別為100%、11.73%、43.60%，詳見表1、表2。

2.2 不同胚胎移植類型ART患者E2制劑超說明書用藥情況

5 868例ART患者中，新鮮胚胎移植和凍融胚胎移植者分別為439、5 429例，分別有處方720、11 926張。兩類患者超說明書用藥情況嚴(yán)重，其EV、EP、EG、EV+EP超說明書用藥率分別為100%、100%、0%、100%以及100%、100%、100%、100%，詳見表3、表4。

2.3 隨訪結(jié)果

截至2018年2月，使用EV、EP、EG、EV+EP的ART患者的抱嬰率分別是85.29%（748/877）、85.37%（467/547）、86.36%（19/22）、85.45%（188/220）；且所有受試患者用藥期間均未出現(xiàn)與E2制劑相關(guān)的不良反應(yīng)，亦未發(fā)現(xiàn)出生缺陷兒。

3 討論

3.1 ART患者E2制劑超說明書用藥情況普遍

藥品說明書指出，ART患者使用E2制劑治療屬于超適應(yīng)證用藥，提示其只要使用該類制劑即視為超說明書用藥，但目前臨床普遍存在ART患者使用E2制劑以增加子宮內(nèi)膜厚度的情況[8-9]，且尚缺乏其超說明書用藥的基線調(diào)查。為此，本研究對某院生殖醫(yī)學(xué)中心E2制劑超說明書用藥情況進行了初步調(diào)查，以期為其臨床應(yīng)用管理提供基線數(shù)據(jù)。本研究結(jié)果表明，該院E2制劑超說明書用藥率達100%，提示ART患者E2制劑超說明書用藥情況普遍。EV、EP、EG藥品說明書均標(biāo)示“妊娠期禁用”，提示妊娠期用藥可能存在母嬰安全問題，故孕婦使用該類制劑屬于超禁忌證用藥，存在一定的用藥風(fēng)險，臨床應(yīng)予以高度關(guān)注。

3.2 ART患者超說明書使用E2制劑的主要類型

3.2.1 超適應(yīng)證用藥 由表1可見，EV、EP、EG藥品說明書的適應(yīng)證分別為補充主要與自然或人工絕經(jīng)相關(guān)的雌激素缺乏（與孕激素聯(lián)用）、自然或術(shù)后絕經(jīng)所致的圍絕經(jīng)期綜合征、雌激素缺乏引起的各種癥狀（尤其是用于與絕經(jīng)有關(guān)的癥狀）。在本次調(diào)查過程中筆者發(fā)現(xiàn)，臨床會根據(jù)患者的雌激素水平或子宮內(nèi)膜厚度，給ART患者添加不同種類的E2制劑以增加其子宮內(nèi)膜厚度，均屬于超適應(yīng)證用藥。

3.2.2 超禁忌證用藥 由表2可知，ART患者E2制劑超禁忌證用藥率為43.60%，EV、EP、EG、EV+EP超禁忌證用藥率分別為48.62%、35.97%、50.28%、37.94%，主要類型為妊娠早期用藥，即從胚胎移植后開始使用E2制劑至妊娠第12周。該類制劑藥品說明書均明確指出“妊娠期禁用”，可見該院E2制劑超禁忌證用藥情況普遍。美國FDA將E2制劑（僅針對雌二醇的口服和經(jīng)皮給藥，且不包括其戊酸鹽等制劑）歸類為妊娠期Ⅹ級用藥，上述品種均屬于妊娠期禁用藥品。Ⅹ級藥品指動物或人體研究表明，其可能會使胎兒發(fā)生異常；和（或）根據(jù)研發(fā)或上市后再評價數(shù)據(jù)顯示，有確鑿證據(jù)表明對胎兒有危害，妊娠期婦女應(yīng)用的風(fēng)險超過潛在益處[10]。有研究指出，ART患者在胚胎移植（即受精）后2周內(nèi)使用E2制劑對胚胎的影響是“全”或“無”，“全”為胚胎早期死亡導(dǎo)致流產(chǎn)，“無”即胚胎繼續(xù)發(fā)育，沒有出現(xiàn)異常；而胚胎移植后的3～8周為致畸敏感期，胚胎各器官正處于分化形成階段，極易受藥物等外界因素的影響而導(dǎo)致胎兒畸形[11]。E2制劑致后代不良反應(yīng)的典型代表藥物為己烯雌酚（DES）。有研究指出，妊娠期婦女使用DES后，其女性后代在青春期陰道透明細(xì)胞癌的比例將明顯上升，男性后代青春期隱睪癥、精子細(xì)胞形態(tài)異常的風(fēng)險亦會明顯增高[12-13]。但DES為全合成的E2制劑，在體內(nèi)不易被代謝，有別于天然雌激素（經(jīng)口服吸收后可分解為E2以發(fā)揮作用）[10]。本研究調(diào)查的3種E2制劑均為天然雌激素，藥品說明書均明確標(biāo)示其對胎兒有潛在的致畸作用和胎兒毒性作用，但Hendrickx AG等[14]的基礎(chǔ)研究以及本課題組的前期研究[7]均未發(fā)現(xiàn)其與新生兒出生缺陷的相關(guān)性。雖然目前沒有收到關(guān)于天然雌激素E2制劑致子代成年后不良反應(yīng)的相關(guān)報道，但在妊娠期使用雌激素對子代的遲發(fā)性不良影響仍需臨床密切關(guān)注[12-13]。本研究雖并未發(fā)現(xiàn)有出生缺陷的情況，但不排除受試人群較少且追蹤隨訪時間較短等因素的影響，其子代的發(fā)育情況評價還有待進一步觀察追蹤。

另一方面，關(guān)于ART患者使用E2制劑，《臨床診療指南（輔助生殖技術(shù)與精子庫分冊）》[2]與藥品說明書存在差異：對于各種原因（如多囊卵巢綜合征、卵巢功能衰竭等情況）導(dǎo)致無自然排卵的患者，上述指南推薦在月經(jīng)第3天使用EV遞增方案或恒定方案的FET激素替代（即人工周期）治療法，至妊娠第7～8周開始逐步減量[2]，臨床綜合考慮上述指南及患者子宮內(nèi)膜情況予以E2制劑，存在與藥品說明書所標(biāo)示的禁忌證相矛盾的情況?？紤]到修訂流程的復(fù)雜性及滯后性，藥品說明書往往無法及時更新，筆者認(rèn)為若完全按照藥品說明書用藥，可能會導(dǎo)致部分患者錯失治愈機會；同時考慮到臨床也確有超說明書用藥致不良后果的病例報道，關(guān)于無自然排卵者使用E2制劑的必要性和安全性，仍需后續(xù)循證研究予以進一步證實。

3.2.3 超途徑用藥 本研究中ART患者常用的E2制劑包括EV、EP和EG。前二者均為口服劑型，后者為經(jīng)皮給藥后全身吸收的外用制劑。結(jié)果顯示，該院EV和EP均存在超途徑用藥。首先，EV是人體天然雌激素17β雌二醇的前體，口服后經(jīng)過肝臟分解為E2和戊酸；但經(jīng)陰道給藥不能脫去戊酸，導(dǎo)致藥物吸收差，因此不推薦其陰道給藥[3]。其次，陰道給藥雖無肝臟首關(guān)效應(yīng)，但將普通片劑陰道用，藥物崩解所需的條件不足，其釋放所需的時間延長，無法迅速在局部達到有效血藥濃度，且目前尚缺乏EV、EP陰道給藥的吸收特征研究，加之片劑存在一定的硬度和棱角，可能會對陰道黏膜造成損傷，從而增加藥物的刺激性[15]。雖然醫(yī)師考慮部分患者肝功能不全或口服EV或EP后惡心嘔吐而選擇了超途徑用藥方式，但鑒于上述研究，筆者建議對于口服E2制劑無法耐受的患者，應(yīng)換用EG、雌二醇貼片等其他外用制劑。

3.3 不同胚胎移植類型ART患者E2制劑超說明書用藥情況分析

不同的胚胎移植類型ART患者均存在E2制劑超說明書用藥情況，但仍存有爭議。對于新鮮胚胎移植者，可根據(jù)控制性卵巢刺激技術(shù)用藥方案的差異分為促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）和促性腺激素釋放激素拮抗劑（GnRH-ant）方案[2]?！饵S體支持與孕激素補充共識》[3]不推薦在GnRH-a促排卵方案中加入雌激素以增加患者子宮內(nèi)膜厚度，除非有明確的指征；《促性腺激素釋放激素拮抗劑方案在輔助生殖領(lǐng)域中使用的專家共識》[16]和相關(guān)研究[17]認(rèn)為，GnRH-ant促排卵方案需要補充雌激素，這是由于GnRH-ant本身具有一定的黃體溶解作用，可能會影響患者的黃體功能及子宮內(nèi)膜厚度，且GnRH-ant觸發(fā)排卵時，內(nèi)源性黃體生成素（LH）持續(xù)時間縮短，雌激素水平下降，可能會進一步加重黃體功能不全，從而影響子宮內(nèi)膜的增厚。這提示新鮮胚胎移植者不同治療方案是否需要補充E2尚無定論，其合理性有待進一步循證評價。而對于凍融胚胎移植者，《臨床診療指南（輔助生殖技術(shù)與精子庫分冊）》[2]推薦對于各種原因?qū)е碌臒o自然排卵患者，用激素替代治療至妊娠第7～8周開始減量，以模擬正常的黃體功能，通過增加子宮內(nèi)膜厚度的方式來改善患者妊娠結(jié)局[4]。但該種用法與E2制劑藥品說明書不符，因此臨床需要進行更多的合理性評價。由此可見，不同胚胎移植類型者使用E2制劑具有一定的爭議[2-3，16-17]，且涉及妊娠期超說明書用藥，提示臨床需要進一步規(guī)范E2制劑的超說明書使用。

3.4 ART患者使用E2制劑相關(guān)的不良反應(yīng)

本研究雖未發(fā)現(xiàn)E2制劑相關(guān)不良反應(yīng)報道，但鑒于其不良反應(yīng)多表現(xiàn)為惡心嘔吐、胃腸脹氣、頭疼、皮疹等輕微癥狀，可能被患者忽略而存在漏報情況；同時，本研究采用電話或門診隨訪進行調(diào)查，主要針對患者的妊娠結(jié)局和胎兒情況，故可能忽略了其他類型的不良反應(yīng)。本研究隨訪結(jié)果顯示，使用E2制劑的受試患者的抱嬰率均超過了80%，亦未見出生缺陷新生兒，表明其安全性尚可，但臨床仍應(yīng)對其后代的生長發(fā)育情況及子代遲發(fā)性不良反應(yīng)進行持續(xù)追蹤報道。

3.5 ART患者使用E2制劑的風(fēng)險分析

3.5.1 醫(yī)療風(fēng)險 E2制劑（僅針對雌二醇）的口服和經(jīng)皮給藥在美國FDA妊娠分級為Ⅹ級，且其藥品說明書也明確標(biāo)示妊娠期婦女禁用，意味著其存在一定的致畸風(fēng)險。因此，ART患者在孕早期使用E2制劑可能會影響胚胎發(fā)育及性腺發(fā)育，引起器官發(fā)育障礙，存在潛在的母嬰安全問題。

3.5.2 法律風(fēng)險 藥品說明書是指導(dǎo)用藥安全、合理應(yīng)用藥品的技術(shù)性資料，是醫(yī)師為患者選用最佳治療藥物的決策性依據(jù)，是化解醫(yī)療糾紛的法律基礎(chǔ)。我國《執(zhí)業(yè)醫(yī)師法》[18]規(guī)定“醫(yī)師應(yīng)當(dāng)使用經(jīng)國家有關(guān)部門批準(zhǔn)使用的藥品”，言下之意是超出國家批準(zhǔn)的說明書范圍是不能使用的，說明書等同于診療規(guī)范，醫(yī)務(wù)工作人員超說明書用藥行為需要承擔(dān)相應(yīng)的法律風(fēng)險，而且國家衛(wèi)生監(jiān)督管理部門也要求醫(yī)院對超說明書用藥行為進行規(guī)范管理、備案和追蹤等。因此，為了更好地規(guī)避職業(yè)風(fēng)險，臨床醫(yī)師、藥師應(yīng)慎重考慮妊娠期患者超說明書用藥的決策，且應(yīng)有詳實的循證依據(jù)。

3.6 加強E2制劑超說明書用藥管理

該院自2016年開始，要求臨床科室使用E2制劑時應(yīng)申請備案，經(jīng)醫(yī)院藥事管理委員會和醫(yī)學(xué)倫理委員會根據(jù)相關(guān)臨床診療指南[2]審批通過，且獲得患者書面知情同意后方能使用，并對超說明書用藥的不良反應(yīng)進行監(jiān)測和追蹤[19]。

4 結(jié)語

綜上所述，該院生殖醫(yī)學(xué)中心ART患者E2制劑超說明書用藥情況普遍，且涉及妊娠期用藥，雖本研究結(jié)果并未提示其有致后代出生缺陷的風(fēng)險，但臨床仍需謹(jǐn)慎使用。此外，鑒于E2制劑的體內(nèi)代謝特征，不推薦其超途徑用藥。臨床應(yīng)進一步開展ART患者E2制劑超說明書用藥的多中心、大樣本相關(guān)數(shù)據(jù)調(diào)查，并系統(tǒng)檢索文獻、篩選證據(jù)級別，利用循證評價的方法加強超說明書用藥的規(guī)范化管理。由于本研究是回顧性研究，僅能反映某時間段某院生殖醫(yī)學(xué)中心ART患者E2制劑超說明書用藥情況，故能為該類藥物的臨床應(yīng)用情況調(diào)查分析提供的基線數(shù)據(jù)比較有限，尚需后續(xù)研究進一步完善。

參考文獻

[ 1 ] 羅麗蘭.不孕與不育[M].2版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2009：217-227.

[ 2 ] 中華醫(yī)學(xué)會.臨床診療指南：輔助生殖技術(shù)與精子庫分冊[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2012：21-70.

[ 3 ] 孫赟，劉平，葉虹，等.黃體支持與孕激素補充共識[J].中華生殖與避孕雜志，2015，35（1）：1-8.

[ 4 ] 胡嘉，劉絲蓀，張靜，等.芬嗎通在凍融胚胎移植周期中的應(yīng)用效果[J].中國婦幼保健，2016，31（1）：119-121.

[ 5 ] ISMAIL MADKOUR WA，NOAH B，ABDEL HAMID AM，et al. Luteal phase support with estradiol and progesterone versus progesterone alone in GnRH antagonist ICSI cycles：a randomized controlled study[J]. Hum Fertil：Camb，2016，19（2）：142-149.

[ 6 ] 廣東省藥學(xué)會.關(guān)于印發(fā)《藥品未注冊用法專家共識》的通知[S].2010-03-18.

[ 7 ] 司徒冰，羅慕華，劉見橋，等.輔助生殖患者在黃體支持中的超說明書用藥調(diào)查[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2015，35（17）：1587-1591.

[ 8 ] 趙詩藝，劉英，楊曉葵，等.薄型子宮內(nèi)膜凍融胚胎移植周期中應(yīng)用雌二醇/雌二醇地屈孕酮的療效觀察[J].實用婦產(chǎn)科雜志，2015，31（4）：270-273.

[ 9 ] LIN H，LI Y，LI L，et al. Oral oestradiol supplementation as luteal support in IVF/ICSI cycles：a prospective，randomized controlled study[J]. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2013，167（2）：171-175.

[10] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典：臨床用藥須知：化學(xué)藥和生物制品卷[S].2015年版.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2015：548-1445.

[11] 董悅.妊娠期和哺乳期用藥[M].7版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2009：447-448.

[12] HERBST AL，POSKANZER DC，ROBBOY SJ，et al. Prenatal exposure to stilbestrol：a prospective comparison of exposed female offspring with unexposed controls[J]. N Engl J Med，1975，292（7）：334-339.

[13] BIBBO M，GILL WB. Screening of adolescents exposed to diethylstilbestrol in utero[J]. Pediatr Clin North Am，1981，28（2）：379-388.

[14] HENDRICKX AG，KORTE R，LEUSOHNER F，et al. Embryotoxicity of sex steroidal hormones in nonhuman primates：Ⅱ：hydroxyprogesterone caproate，estradiol valerate[J]. Teratology，1987，35（1）：129-136.

[15] 朱坤賢.我院藥物劑型臨床不合理使用現(xiàn)象分析[J].北方藥學(xué)，2012，9（3）：79-80.

[16] 中華醫(yī)學(xué)會生殖醫(yī)學(xué)分會.促性腺激素釋放激素拮抗劑方案在輔助生殖領(lǐng)域中使用的專家共識[J].中華婦產(chǎn)科雜志，2015，50（11）：805-809.

[17] 楊碩，李蓉.GnRH拮抗劑在控制性促排卵中的方案和療效[J].實用婦產(chǎn)科雜志，2016，32（10）：721-723.

[18] 全國人民代表大會.中華人民共和國執(zhí)業(yè)醫(yī)師法[S].北京：中國法制出版社，2001：9-10.

[19] 王穎，譚湘萍，司徒冰.我院超說明書用藥的分級管理研究[J].中國藥房，2017，28（10）：1306-1309.

（收稿日期：2018-02-26 修回日期：2018-11-11）

（編輯：張元媛）