同型半胱氨酸與非酒精性脂肪性肝病的關(guān)系的研究進(jìn)展

鄧悅欣 馬蘭晴

摘要：非酒精性脂肪性肝?。╪on_alcoholic fatty liver disease，NAFLD）發(fā)病率呈明顯上升趨勢(shì)，它已成為一種全球最常見慢性肝病。同型半胱氨酸（homocysteine，HCY）被認(rèn)為動(dòng)脈粥樣硬化和心血管疾病Cardiovascular disease （CVD）的獨(dú)立危險(xiǎn)因素?？赡苁荖AFLD 的一個(gè)新的重要危險(xiǎn)因素。研究NAFLD與HCY的關(guān)系及可能機(jī)制，可提高臨床醫(yī)師對(duì)NAFLD的重視，加強(qiáng)管理，以改善患者預(yù)后。本文將重點(diǎn)闡述HCY與NAFLD的關(guān)系。

關(guān)鍵詞：酒精性脂肪肝?。∟AFLD）；同型半胱氨酸（HCY）；心血管疾病 （ CVD）；

【中圖分類號(hào)】R572.2 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2107-2306（2019）02-015-02

Research on the Relationship between Homocysteine and Non-alcoholic Fatty Liver Disease

DENG yuexin，MA lanqing

Department of Gastroenterology ，the First Affiliated Hospital of Kunming Medical University，Kunming 650032

Abstract： non_alcoholic fatty liver disease （NAFLD） has become the most common chronic liver disease in the world. Homocysteine （HCY） is considered an independent risk factor for atherosclerosis and Cardiovascular disease （CVD）. It may be a significant new risk factor for NAFLD. To study the relationship between NAFLD and HCY and the possible mechanism can improve the attention of clinicians to NAFLD and strengthen management to improve the prognosis of patients. This paper will focus on the relationship between HCY and NAFLD.

Key words： alcoholic fatty liver disease （NAFLD）； Homocysteine （HCY）； Cardiovascular disease （CVD）

非酒精性脂肪肝（non_alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一種無過量飲酒的情況下肝臟發(fā)生以肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞和脂肪貯積為特征的臨床病理綜合征。近年來，隨著居民生活水平改善、不健康飲食行為增加以及運(yùn)動(dòng)量減少等生活方式的改變，NAFLD率逐年升高，已成為引起慢性肝臟損害的主要病因之一。NAFLD與胰島素抵抗、氧化應(yīng)激密切相關(guān)，與葡萄糖耐受不良、血脂異常同時(shí)存在，被視為代謝綜合征的肝臟表現(xiàn)。NAFLD除了肝臟并發(fā)癥外，還與嚴(yán)重的系統(tǒng)后果有關(guān)。同型半胱氨酸（homocysteine，HCY）是一種含硫氨基酸，為蛋氨酸和半胱氨酸代謝過程中產(chǎn)生的重要中間產(chǎn)物。被認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣硬化和心血管疾?。–ardiovascular disease CVD）的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。肝臟在HCY的代謝過程中起著核心作用，因此，肝損傷可能影響HCY水平。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)NAFLD患者的血漿HCY水平升高，認(rèn)為HCY可能是NAFLD的一個(gè)新的重要危險(xiǎn)因素。然而，只有少數(shù)研究探討了HCY與NAFLD之間的聯(lián)系，而答案仍然存在爭議。隨著NAFLD的發(fā)病率升高，NAFLD與HCY的相關(guān)性越來越引起人們的關(guān)注。現(xiàn)就NAFLD與HCY的關(guān)系及可能機(jī)制進(jìn)行闡述。

一、HCY的來源及代謝

HCY是一種含硫非必需氨基酸，它是蛋氨酸循環(huán)的正常代謝產(chǎn)物，體內(nèi)不能合成，是能量代謝和許多需甲基化反應(yīng)的重要中間產(chǎn)物。正常情況下，大約80%的HCY與蛋白質(zhì)結(jié)合，只有一小部分游離HCY參與循環(huán)，所以，血漿中的HCY含量很少。HCY在體內(nèi)主要有2種代謝途徑：（1）重甲基化途徑：大約50%的HCY以維生素B12作為輔助因子，在蛋氨酸合成酶的催化下，與5-甲基四氫葉酸合成蛋氨酸，再次進(jìn)行甲基化過程；（2）轉(zhuǎn)硫途徑：另外約 50%Hcy 在胱硫醚-β-合成酶及輔酶 5-磷酸吡哆醛（維生素 B6 的活化形式） 參與下，與絲氨酸縮合成胱硫醚。胱硫醚在胱硫醚-γ-裂解酶作用下斷裂成半胱氨酸和 α-酮丁酸，最后HCY 轉(zhuǎn)化為谷胱甘肽或硫酸鹽經(jīng)尿排出體外。當(dāng)HCY代謝受阻，HCY就在細(xì)胞內(nèi)積聚，并進(jìn)入血液循環(huán)導(dǎo)致血中HCY含量增高，形成高同型半胱氨酸血癥（hyperhomocysteinemia，HHCY））。

二、HCY與心血管疾病的關(guān)系

HCY水平的升高與CVD的發(fā)生具有很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性。一項(xiàng)國內(nèi)6城市的研究數(shù)據(jù)顯示我國成年高血壓患者平均HCY水平為15 μmol / L，約75%的患者（男性91%，女性63%）伴有血漿HCY水平升高。將伴有HHCY的高血壓稱為“H型”高血壓?！癏型”高血壓的命名強(qiáng)調(diào)了高血壓與HHCY的雙重危害。大量研究證實(shí)，高血壓和血漿HCY升高在導(dǎo)致心腦血管事件上具有協(xié)同作用。通過對(duì)5 893份社區(qū)居民隨訪8.5年的研究發(fā)現(xiàn)， HCY可以作為冠心病的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，且與代謝綜合征密切相關(guān)，他們的協(xié)同作用可以增加對(duì)冠心病風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值。因此，HCY與CVD密切相關(guān)。

三、NAFLD的疾病譜及其與心血管疾病的關(guān)系

NAFLD包括了廣泛的肝損害，范圍從非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver ，NAFL）到非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis ，NASH）到肝纖維化、肝硬化，甚至可發(fā)展為肝衰竭和肝細(xì)胞癌。NAFLD 經(jīng)常與糖尿病、高尿酸血癥、高血壓、代謝綜合征等并存。一項(xiàng)3497個(gè)病例的系統(tǒng)性回顧研究結(jié)果顯示，NAFLD患者的頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度較對(duì)照組增加了13%，頸動(dòng)脈斑塊的發(fā)生率也明顯增加。而頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度及斑塊的大小是早期心血管疾病的亞臨床標(biāo)志物。所以，從NAFLD促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的作用更強(qiáng)烈表明了它與冠心病的關(guān)系。

鑒于以上NAFLD與CVD的關(guān)系，及HCY與CVD的密切關(guān)系，我們應(yīng)對(duì)NAFLD與HCY的關(guān)系進(jìn)行進(jìn)一步的研究和探討。

四、HCY與NAFLD的關(guān)系及可能機(jī)制

HCY主要在肝臟進(jìn)行合成和分解，其中85%的HCY轉(zhuǎn)硫化作用在肝臟中進(jìn)行，因此肝臟是HCY重要調(diào)節(jié)器官，HCY通過影響脂質(zhì)代謝 ， 促進(jìn)脂質(zhì)沉積而導(dǎo)致脂肪肝的形成。當(dāng)HCY代謝途徑受阻 ， 就在細(xì)胞內(nèi)聚集 ， 并進(jìn)入血液循環(huán) ， 導(dǎo)致血中HCY濃度增高 ， 形成HHCY血癥。所以在肝損傷的情況下，血清HCY水平的改變可能發(fā)生。另一方面，HHCY也會(huì)反過來促進(jìn)肝損害的進(jìn)展。對(duì)7203名中國成人進(jìn)行的斷面研究發(fā)現(xiàn)，HCY與NAFLD的發(fā)病有顯著的聯(lián)系，尤其是在女性、肥胖或非吸煙的成年人中。另一項(xiàng)基于8項(xiàng)研究（6個(gè)橫截面和2個(gè)病例對(duì)照），共計(jì)935名參與者（397例NAFLD病例和538例對(duì)照）的薈萃研究也表明NAFLD患者血清HCY水平升高，NAFLD與HHCY正相關(guān)。HCY影響NAFLD的機(jī)制目前尚不明確，可能與NAFLD的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。（1）氧化應(yīng)激機(jī)制。在大鼠體內(nèi)化學(xué)誘導(dǎo)的HHCY血癥不僅會(huì)引起氧化應(yīng)激和纖維化，還會(huì)引起肝臟的炎性浸潤。血漿HCY水平的升高可能使超氧化物合成增加，酶基因突變，提高內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激對(duì)肝臟產(chǎn)生損傷。（2）微血栓機(jī)制。對(duì)NAFLD的大鼠肝竇的超微結(jié)構(gòu)研究發(fā)現(xiàn)，存在內(nèi)皮細(xì)胞損失， 炎性細(xì)胞附壁、肝竇周膠原纖維大量沉積及微血栓形成；這提示NAFLD的發(fā)病可能與微血栓的形成相關(guān)。HCY主要通過損傷血管內(nèi)皮、干擾凝血因子、增加血小板聚集和減弱纖溶作用 ， 導(dǎo)致微血栓形成。而HCY可直接造成血管內(nèi)皮的損傷和血管功能異常，以增加血中血小板的粘附性 ， 從而引起血液凝血和纖溶功能紊亂，導(dǎo)致 血管硬化和血栓形成。（3）脂質(zhì)代謝機(jī)制。HHCY血癥可同時(shí)引起脂質(zhì)代謝紊亂，加強(qiáng)LDL-C的自身氧化，而氧化的LDL—C能夠影響NO的合成及凝血酶調(diào)節(jié)蛋白的活性，最終導(dǎo)致內(nèi)皮功能進(jìn)一步損傷。而且，HCY在代謝過程中可自身氧化生成H2O2和氧自由基，能夠在血管內(nèi)皮細(xì)胞表面和血漿中脂蛋白顆粒啟動(dòng)脂質(zhì)過氧化 （LP）， 因此HHCY可能還參與了NAFLD發(fā)病的二次打擊過程，加劇了肝臟的脂肪變性。

五、小結(jié)

NAFLD的發(fā)病是一個(gè)極為復(fù)雜的過程，涉及因素多，如脂質(zhì)代謝異常、胰島素抵抗、氧化應(yīng)激、葡萄糖耐受不良等。HCY可能是NAFLD 的一個(gè)新的重要危險(xiǎn)因素。但NAFLD與HCY兩者的關(guān)系仍不明確，國內(nèi)外所做的相關(guān)研究都存在一定的局限性，比如（1）：NAFLD的診斷常采用經(jīng)濟(jì)的B超檢查，而評(píng)估NAFLD金標(biāo)準(zhǔn)的肝臟穿刺檢查卻未被使用，這在一定程度上影響了試驗(yàn)的精確程度。（2）兩者關(guān)系的研究仍缺乏大規(guī)模的數(shù)據(jù)和包含更多變量的試驗(yàn)。但隨著許多新技術(shù)、新方法及治療藥物的不斷出現(xiàn)，NAFLD和HCY的關(guān)系會(huì)更明確?；蛟S以后可以通過檢測(cè)HCY來篩選NAFLD，這樣NAFLD的診斷會(huì)更加簡便、準(zhǔn)確，治療也會(huì)更加有效。

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