納米碳染色定位在結(jié)直腸癌手術中應用的研究進展

黃龍昌　張燁　王彤

[摘要] 結(jié)直腸癌是全球癌癥發(fā)病和死亡的重要原因，手術治療是其主要治療方式，在術前運用納米碳對腫瘤和淋巴結(jié)進行染色定位，能夠減少術中尋找腫瘤時間，提高淋巴結(jié)檢出數(shù)量，對改善手術效果、為患者提供更好的預后具有積極作用。本文對目前納米炭在結(jié)直腸癌手術中的相關應用進行回顧，闡述納米碳在結(jié)直腸癌手術中應用的優(yōu)缺點及面臨的挑戰(zhàn)。

[關鍵詞] 結(jié)直腸癌;納米碳;腹腔鏡手術;淋巴結(jié)

[中圖分類號] R735.37 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-7210（2019）06（c）-0034-04

Advances in the application of nanocarbon staining in colorectal cancer surgery

HUANG Longchang ? ZHANG Ye ? WANG Tong

Department of Endoscopic Surgery， Wuxi People′s Hospital Affiliated to Nanjing Medical University， Jiangsu Province， Wuxi ? 214000， China

[Abstract] Colorectal cancer is an important cause of cancer morbidity and mortality worldwide. Surgical treatment is the main treatment. The use of carbon nanoparticles to stain and locate the tumors and lymph nodes before operation can reduce the time of searching for tumors during operation， increase the number of lymph nodes detected， and play a positive role in improving the effect of surgery and providing better prognosis for patients. This paper reviews the application of nanocarbon in colorectal cancer surgery， and describes the advantages， disadvantages and challenges of nanocarbon in colorectal cancer surgery.

[Key words] Colorectal cancer; Nanocarbon; Laparoscopic surgery; Lymph nodes

結(jié)直腸癌是全球第三大常見癌癥，是癌癥死亡的重要原因，且發(fā)病呈年輕化趨勢[1-3]，目前結(jié)直腸癌的治療方式以手術為主，放化療為輔，腹腔鏡手術是NNCC指南推薦的結(jié)直腸癌治療的主要手術方式[4]。與開腹手術比較，腹腔鏡手術具有住院時間短、術后恢復快、創(chuàng)傷小、疼痛少、出血量少等優(yōu)點[5]，但是由于器械操作缺乏觸感，使得腹腔鏡手術過程中對腫瘤及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)進行定位的難度增加，因此有效的腫瘤定位是必要的[6-7]。納米碳是目前結(jié)直腸腫瘤定位常用的染色劑[8]，本文綜述其在結(jié)直腸癌手術的應用研究進展。

1 納米碳

早在1975年，人們就已經(jīng)開始應用印度油墨對結(jié)腸病灶進行定位[6]，但是傳統(tǒng)印度油墨中含有乙二醇、苯酚、蟲膠等成分，可能引起炎性腸病、腹腔膿腫、炎性假瘤、局灶性腹膜炎等并發(fā)癥，且此類并發(fā)癥的發(fā)生率約為1%[9]，對其進行改進后，其成為了目前臨床上常用的納米碳懸浮液（即“納米碳”），這是一種無菌和生物相容的懸浮液，含有高純度、非常細小的碳顆粒，并已得到美國食品和藥物管理局（FDA）批準使用[10]。2002年Askin等[11]首次將其應用于結(jié)直腸病灶定位中，且無不良反應報道。由于其不進入血液循環(huán)，對人體無毒副作用，在2007年，納米碳懸浮液也被中國食品藥品監(jiān)督管理局批準使用[12]。

2 結(jié)直腸癌手術中應用納米碳的作用

2.1 準確地進行腫瘤定位

目前，納米碳廣泛應用于臨床手術的術前定位，如甲狀腺、乳腺癌、肺癌、胃癌等，其在結(jié)直腸癌手術中也開始普及，術前通過結(jié)腸鏡下在腫瘤周圍注射納米碳懸浮液，可以對腫瘤進行有效定位[13]，準確的術前定位對于腹腔鏡下結(jié)直腸癌手術來說極為重要，尤其是結(jié)腸，如果不能對腫瘤進行準確定位，有可能在手術過程中切除錯誤的腸段，因為結(jié)腸在腹腔鏡手術過程中不能被觸診[14]。納米碳術前定位有助于早期結(jié)腸癌病灶的準確定位，從而提高手術的安全性和準確性，尤其是對于腹腔鏡手術[15]。術前注射納米碳也能有效地對晚期腫瘤進行定位，尤其是腹腔內(nèi)黏連的患者，納米碳能讓手術醫(yī)生迅速找到病灶，減少術中尋找腫瘤的時間，從而縮短手術時間，減少術中出血量[13]。大量研究[6，9，16-18]發(fā)現(xiàn)，術前應用納米碳定位的準確率>90%。

2.2 促進淋巴結(jié)的檢出

淋巴途徑是結(jié)直腸癌重要的轉(zhuǎn)移方式之一，也是影響結(jié)直腸癌預后的重要因素，因此有必要對腫瘤周圍淋巴引流區(qū)域進行清掃，納米碳還是一種有效的淋巴結(jié)示蹤劑。由于人的毛細血管內(nèi)皮細胞間隙為20～50 nm，毛細淋巴管內(nèi)皮細胞間隙為120～150 nm，且毛細淋巴管的基膜發(fā)育不完全，而納米碳的顆粒直徑<150 nm，因此在向結(jié)直腸腫瘤周圍組織中注射納米碳后，納米碳顆粒不會進入血液循環(huán)系統(tǒng)，而是進入淋巴系統(tǒng)，進而將腫瘤周圍淋巴引流區(qū)域的淋巴結(jié)染黑[19]。被染黑的淋巴結(jié)易于與周圍組織辨別，這使得手術過程中被漏檢的淋巴結(jié)數(shù)目大大減少。近年來，大量研究[19-22]表明，術前在腫瘤周圍注射納米碳能增加淋巴結(jié)的檢出數(shù)量，且差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。其中，對于直徑<5 mm的淋巴結(jié)，納米碳檢出結(jié)果差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）[23-24]。相關研究[25]表明，淋巴結(jié)的檢出數(shù)量與患者術后生存期呈正相關，術前納米碳注射對淋巴結(jié)進行示蹤，能夠檢出足夠數(shù)量的淋巴結(jié)，可以更好地對結(jié)直腸癌進行病理分期，從而對患者術后的輔助治療起到更好地指導作用。此外，Herrera-Ornelas等[26]研究表明，大多數(shù)轉(zhuǎn)移瘤存在于直徑<5 mm的淋巴結(jié)，而這些微小的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)在常規(guī)的淋巴結(jié)清掃過程中常常被忽略，容易導致遠處轉(zhuǎn)移的發(fā)生[27]，納米碳的應用能夠提高直徑<5 mm淋巴結(jié)的檢出率，這對防止腫瘤轉(zhuǎn)移、復發(fā)，改善患者預后有重大意義。

2.3 提高外科手術過程中的安全性

黑染淋巴管及淋巴結(jié)引流方向與腫瘤細胞轉(zhuǎn)移方向一致，指引術者對黑染淋巴結(jié)區(qū)域更加重視并且進行更加細致、徹底的淋巴結(jié)清掃。黑染淋巴結(jié)聚集的部位往往是一些比較重要的解剖部位，例如腹主動脈旁黑染淋巴結(jié)聚集部位是腸系膜下動脈根部，而髂血管旁黑染淋巴結(jié)聚集的部位往往是輸尿管跨過髂血管處，骶骨岬黑染淋巴結(jié)聚集處往往是下腹下神經(jīng)分叉處。這些明顯的黑色會提示術者注意，使此處操作更加精細，而且減少了因手術視野不清晰而造成的主要血管、神經(jīng)的損傷。

3 納米碳應用的優(yōu)勢

目前常用染色劑定位、放置黏膜夾、消化道造影、CT結(jié)腸成像和術中結(jié)腸鏡檢查等方式對結(jié)腸癌進行定位，然而，與染色劑定位比較，放置黏膜夾在腸腔內(nèi)，手術中難以看見，并且容易脫落，術中結(jié)腸鏡檢查容易引起腸脹氣，且延長了患者麻醉及手術時間，而消化道造影、CT成像由于對于設備的特殊需求，難以在手術室中進行[7]。染色劑定位是手術前通過結(jié)腸鏡下在腫瘤周圍的腸壁內(nèi)注射相應的染色劑對腫瘤進行染色定位，是目前定位結(jié)直腸癌的最有效手段[28]。

納米碳、亞甲基藍、靛藍胭脂紅、和吲哚菁綠等是常用的染色劑，與納米碳比較，亞甲基藍可能引起注射部位壞死、體液變色以及精神癥狀，如頭暈、頭痛[29]，嚴重者可能產(chǎn)生血清素綜合征（SS）[30];而靛藍胭脂紅可能導致某些罕見的類過敏反應[31]、皮膚藍疹以及心血管疾病，最常見的是伴有高血壓和心搏量減少的反射性心動過緩，導致心輸出量下降，甚至心律失常[32];吲哚菁綠最常見的不良反應是對染料或碘的過敏反應，可能伴有過敏性休克，支氣管痙攣和嚴重的心肺功能障礙[33-34]。此外，只有納米碳和亞甲藍能在體內(nèi)停留超過24 h，其他染料在24 h內(nèi)被重新吸收[35]，而且納米碳較亞甲藍具有更強的淋巴結(jié)趨向性，并且納米碳的示蹤速度更快、染黑率更高、持續(xù)時間更長，與周圍組織的色彩對比度也高于亞甲藍[10]。因此，納米碳更安全、有效、易用。

4 納米碳應用的缺陷

腹腔內(nèi)溢出是術前注射納米碳常出現(xiàn)的問題，容易導致解剖平面模糊，從而增加手術的難度[36]。此外，納米碳在腹腔內(nèi)的代謝周期較長，可長達22年[37]。若發(fā)生腹腔內(nèi)溢出，可能會影響后續(xù)其他腹部手術的進行，并且進入人體的納米碳容易在肝、脾，肺、腎等器官累積，雖然目前沒有發(fā)現(xiàn)關于術中注射納米碳而引起的嚴重不良反應的報道，但是仍不能忽視其潛在的危害[38]。除腹腔內(nèi)溢出外，應用納米碳對腫瘤周圍進行標記，若距離腫瘤部位過近，可能會導致腫瘤細胞的腹腔內(nèi)種植性轉(zhuǎn)移[28]。此外，納米碳對淋巴結(jié)的染色是非特異性的。因此，納米碳為術后病理分期提供了充足的淋巴結(jié)，同時增加了術中過度清掃淋巴結(jié)的概率，進而導致淋巴漏、淋巴囊腫等并發(fā)癥發(fā)生概率的增加。

5 面臨的挑戰(zhàn)

盡管納米碳應用于結(jié)直腸癌病灶定位已有多年的歷史，但是目前仍未有一個明確的指南為結(jié)直腸癌手術中使用納米碳制訂標準，如：注射的劑量、注射部位距離腫瘤短的距離、注射的方法、標記的數(shù)目以及術前注射時間等。最近，Reynolds等[36]對納米碳應用提出了建議，內(nèi)容包括注射的方法、注射部位、注射適應癥以及標記數(shù)目，但是并未提及術前注射時間，且實行的效果還有待進一步觀望。

6 展望

在結(jié)直腸癌手術過程中，納米碳安全、穩(wěn)定，是一種有效的術中定位染色劑，對減少手術時間、提高手術效果、為患者提供更好的治療具有重要意義。隨著對于納米碳的研究的深入，發(fā)現(xiàn)納米碳與葉酸、透明質(zhì)酸等通過綴合后，靜脈注射后能對腫瘤細胞起到良好的靶向作用[39]。然而，相較于黏膜下注射，靜脈注射納米碳可導致低毒性、氧化應激等副作用[40]，納米碳作為藥物載體在臨床的應用受到質(zhì)疑，但針對這些副作用的研究也可能是未來納米碳的研究熱點。

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