胃癌根治術(shù)后采用替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑輔助化療的療效及不良反應(yīng)

宋 敏 張 超

胃癌是世界范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤之一，男性發(fā)病率高于女性[1]。我國胃癌發(fā)病病例數(shù)超過全世界發(fā)病總數(shù)的40%左右，嚴(yán)重威脅著人民的健康[2]。手術(shù)為胃癌的根治方法，但是胃癌為一種隱匿性疾病，癥狀相對缺乏，很多患者在就診時(shí)已為晚期[3]。且胃癌根治術(shù)后患者大多都會出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，為此在臨床上多需要采用聯(lián)合治療方法[4]。以全身化療為基礎(chǔ)的綜合治療是當(dāng)前胃癌的重要治療手段，其能延長胃癌患者的整體生存時(shí)間，提高患者的生存質(zhì)量[5]。在合理選擇患者的前提下，在根治術(shù)后選用1～3種化療藥物聯(lián)合應(yīng)用治療胃癌已基本達(dá)成共識，但仍缺少標(biāo)準(zhǔn)化療方案[6]。奧沙利鉑是常見的胃癌化療方法，與5-氟尿嘧啶(5-Fu)具有協(xié)同作用，與順鉑和卡鉑具有不完全交叉耐藥性[7]。替吉奧(s-1)是口服氟尿嘧啶類藥物，由奧替拉西鉀(oxo)、替加氟、吉美嘧啶等混合制成，吉美嘧啶可阻止氟尿嘧啶活化物降解，也可抑制二氫嘧啶脫氫酶的降解，增強(qiáng)抗癌作用；并且其能抑制乳清酸核糖轉(zhuǎn)移酶的活性以減輕不良反應(yīng)，提高了患者對于替吉奧的耐受性[8]。本文具體探討了胃癌根治術(shù)后采用替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑輔助化療的療效及不良反應(yīng)，現(xiàn)總結(jié)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究時(shí)間為2012年7月到2015年5月，采用回顧性研究方法，研究得到了醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)，選擇在我院診治的胃癌患者95例，納入標(biāo)準(zhǔn)：患者年齡16～65歲，胃鏡行病理組織活檢確診為胃癌；胃癌臨床分期為Ⅰ～Ⅲ期，具有手術(shù)與術(shù)后化療指征；患者及親屬知情同意；卡氏功能狀態(tài)的評分≥70分，體力狀況分析標(biāo)準(zhǔn)評分≤2分；確診后從未行抗腫瘤治療者；臨床與隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：臨床與隨訪資料缺項(xiàng)者；血清妊娠試驗(yàn)結(jié)果陽性，或哺乳期患者；任何重大的未控制的疾病患者；治療前5年內(nèi)曾發(fā)生過其他惡性腫瘤患者；既往對于化療藥物有嚴(yán)重不良反應(yīng)等。根據(jù)治療方法的不同分為觀察組50例與對照組45例，2組患者的臨床分期、腫瘤部位、體重指數(shù)、組織學(xué)分化、年齡、性別等對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組一般資料對比

1.2 治療方法

2組都順利完成手術(shù)。對照組：給予奧沙利鉑輔助化療，選擇奧沙利鉑120 mg/m2，持續(xù)靜脈滴注2 h，第1天，每21 d為1個(gè)周期。

觀察組：在對照組治療的基礎(chǔ)上給予替吉奧治療，(體表面積<1.25 m2每次40 mg，體表面積≥1.25 m2～1.5 m2每次50 mg，體表面積>1.5 m2每次60 mg)，2次/天，連續(xù)14 d，21 d為1個(gè)治療周期。

2組都治療觀察2個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)記錄2組的手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、腫瘤距切緣距離、術(shù)后胃腸功能恢復(fù)時(shí)間、術(shù)后住院時(shí)間。(2)記錄2組在化療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)情況，主要為肝功能異常、周圍神經(jīng)毒性、消化道反應(yīng)、骨髓抑制等，按照美國國家癌癥研究所常見不良反應(yīng)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評定，分為1～4級。(3)生存情況：記錄無復(fù)發(fā)生存率(recurrence free survival，RFS)與總生存期(overall survival，OS)，RFS為化療開始第1天至首次出現(xiàn)復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移或失訪患者的末次聯(lián)系時(shí)間，OS以開始接受輔助治療起至死亡或隨訪終點(diǎn)計(jì)算。(4)化療后隨訪3年，記錄癌癥轉(zhuǎn)移情況，包括腹膜轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肝臟轉(zhuǎn)移等。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

選擇SPSS 24.00軟件對本研究的計(jì)量數(shù)據(jù)與計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差、%等表示，對比為t檢驗(yàn)與χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 手術(shù)相關(guān)指標(biāo)對比

2組患者的手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、腫瘤距切緣距離對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組的術(shù)后胃腸功能恢復(fù)時(shí)間、術(shù)后住院時(shí)間顯著少于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 2組手術(shù)相關(guān)指標(biāo)對比

2.2 化療不良反應(yīng)情況對比

2組化療不良反應(yīng)主要為肝功能異常、周圍神經(jīng)毒性、消化道反應(yīng)、骨髓抑制等，以1～2級為主，無化療相關(guān)死亡事件發(fā)生，對比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 2組化療不良反應(yīng)情況對比/例

2.3 生存情況對比

隨訪至今，觀察組的無復(fù)發(fā)生存期與總生存期都顯著長于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組隨訪生存情況對比月)

2.4 轉(zhuǎn)移情況對比

化療后隨訪3年，觀察組的腹膜轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肝臟轉(zhuǎn)移等發(fā)生率分別為10.0%、8.0%和0.0%，對照組為24.4%、26.7%和13.3%，觀察組少于對照組(P<0.05)，見表5。

表5 2組隨訪轉(zhuǎn)移情況對比(例，%)

3 討論

胃癌占所有新發(fā)腫瘤的5%左右，發(fā)病率位居所有惡性腫瘤的前5位，其發(fā)病有顯著的地域性差別，在我國的西北部與東部沿海地區(qū)胃癌發(fā)病率顯著高于南方地區(qū)[9]。手術(shù)切除被認(rèn)為是胃癌目前能達(dá)到根治目的的最佳方法，但胃癌起病隱匿，臨床癥狀多變，單純胃癌根治手術(shù)很難取得最佳的治療效果，有調(diào)查顯示接受胃癌根治術(shù)的患者也有接近一半左右的患者可在術(shù)后2年內(nèi)出現(xiàn)原位復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移而發(fā)展到晚期階段，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量[10]。

胃癌術(shù)后化療被公認(rèn)為胃癌綜合治療中相當(dāng)重要的組成部分，術(shù)后化療能夠顯著減少術(shù)后轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)機(jī)會，使得5年生存率顯著增加[11]。奧沙利鉑為胃癌化療的常見藥物，特別是安全性相對比較好，發(fā)生中性粒細(xì)胞減少、脫發(fā)、腎功能損傷的風(fēng)險(xiǎn)比較低[12]。聯(lián)合化療較單藥化療的效果優(yōu)于單藥化療，但聯(lián)合方案同時(shí)也可能增加了化療相關(guān)不良反應(yīng)。

替吉奧為3種藥物的復(fù)方制劑，可聯(lián)合發(fā)揮對酶的催化作用，使藥物有效成分在腫瘤組織和血漿中保持一定的藥物有效濃度，降低奧沙利鉑的消化道不良反應(yīng)[13]。替吉奧可通過抑制二氫嘧啶脫氫酶的活性，減少在腸道中的分解，提高藥物的血藥濃度[14]。本研究顯示：2組患者的手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、腫瘤距切緣距離對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組的術(shù)后胃腸功能恢復(fù)時(shí)間、術(shù)后住院時(shí)間顯著少于對照組(P<0.05)；2組化療不良反應(yīng)主要為肝功能異常、周圍神經(jīng)毒性、消化道反應(yīng)、骨髓抑制等，以1～2級為主，無化療相關(guān)死亡事件發(fā)生，對比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，表明奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧的應(yīng)用能促進(jìn)患者康復(fù)，且不會增加不良反應(yīng)的發(fā)生。相關(guān)研究也顯示晚期胃癌患者使用奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧方案化療后患者出現(xiàn)的1～2級不良反應(yīng)主要為中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、貧血、感覺神經(jīng)異常，該研究顯示出了該方案在晚期胃癌的一線治療中有較好的安全性[15]。

很多胃癌患者直至疾病晚期才出現(xiàn)某些顯著癥狀，其中1/3的新發(fā)患者已出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，約一半的患者為局部晚期患者[16]。胃癌根治性手術(shù)仍然是胃癌治療的主要方法，但是胃癌術(shù)后轉(zhuǎn)移率依然很高，使總生存率一直無法提高[17]。術(shù)后化療的目的則是消滅經(jīng)根治性手術(shù)治療的微小轉(zhuǎn)移灶，改善患者預(yù)后。本研究隨訪至2018年6月，觀察組的無復(fù)發(fā)生存期與總生存期都顯著長于對照組(P<0.05)；化療后隨訪3年，觀察組的腹膜轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肝臟轉(zhuǎn)移等發(fā)生率分別為10.0%、8.0%和0.0%，對照組為24.4%、26.7%和13.3%，觀察組少于對照組(P<0.05)。雖然輔助化療能降低復(fù)發(fā)率與延長患者的生存時(shí)間，但是病理分期是胃癌最重要的預(yù)后因素，晚期的腫瘤預(yù)后差，即使接受手術(shù)切除與術(shù)后化療，遠(yuǎn)期生存療效也不容樂觀[18-19]。同時(shí)本研究也有一定的不足，樣本量相對比較少，隨訪患者截止隨訪終點(diǎn)時(shí)并未出現(xiàn)終點(diǎn)事件，且聯(lián)合用藥的作用機(jī)制還不明確，將在下一步進(jìn)行深入分析。

總之，胃癌根治術(shù)后采用替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑輔助化療并不會增加不良反應(yīng)的發(fā)生，還能促進(jìn)患者的康復(fù)，降低術(shù)后腫瘤轉(zhuǎn)移率，延長患者的生存時(shí)間。