曲妥珠單抗對(duì)乳腺癌術(shù)后新輔助化療患者血清TIMP-1/2、MMP-2/9的影響

鄭林靜

近年來，乳腺癌發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，嚴(yán)重影響患者的身心健康，因此，早期發(fā)現(xiàn)并及時(shí)治療顯得尤為重要。新輔助治療是指在實(shí)施局部治療方法前所做的全身治療，可以降低腫瘤細(xì)胞活力、使腫塊縮小、及早殺滅看不見的轉(zhuǎn)移細(xì)胞，為手術(shù)創(chuàng)造有利條件[1]。有學(xué)者認(rèn)為，在手術(shù)局部切除病灶前，使用曲妥珠單抗能夠優(yōu)化病情[2]。曲妥珠單抗是抗人表皮生長因子受體-2(Her2)的單克隆抗體，能夠使自己附著在Her2上來阻止人體表皮生長因子在Her2上的附著，從而阻斷癌細(xì)胞的生長，且對(duì)非靶細(xì)胞殺傷性小、副作少[3]。本研究旨在探討曲妥珠單抗在乳腺癌患者術(shù)后新輔助治療中的療效，并觀察其對(duì)血清TIMP-1/2、MMP-2/9的影響，為臨床提供依據(jù)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料

選擇2015年3月到2018年3月我院接診的乳腺癌術(shù)后患者52例進(jìn)行研究，研究已獲得我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)實(shí)施。通過隨機(jī)數(shù)表法分為2組，觀察組患者年齡24～65歲，平均(47.64±4.22)歲，乳腺癌類型：浸潤性導(dǎo)管癌18例，浸潤性小葉癌7例，混合型癌5例，TNM[4]分期：Ⅰ型6例，Ⅱ型14例，Ⅲ型10例；對(duì)照組患者年齡23～67歲，平均(48.03±3.61)歲，乳腺癌類型：浸潤性導(dǎo)管癌12例，浸潤性小葉癌7例，混合型癌3例，TNM[4]分期：Ⅰ型5例，Ⅱ型12例，Ⅲ型5例。兩組一般資料無顯著差異(P>0.05)，所有患者均知情同意此研究，并簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范》[5]診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)病理組織證實(shí)確診；②患者為原發(fā)性乳腺癌；③患者年齡≤80周歲；④預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①排除肝腎功能不全患者；②排除患有自身免疫系統(tǒng)疾病患者；③排除伴有全身感染性疾病患者。

1.2 方法

對(duì)照組患者術(shù)前給予順鉑(規(guī)格20 ml:20 mg，廠家：江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20010743)100 mg加入5%葡萄注射液500 mg，于每個(gè)治療周期的第一天靜脈滴注。觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予曲妥珠單抗(規(guī)格440 mg，廠家：Roche Pharma (Schweiz) Ltd，國藥準(zhǔn)字J20110020)第一周4 mg/kg，第二周及以后劑量為2 mg/kg，靜脈滴注。3周為1個(gè)周期，兩組患者均治療6個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo)

于治療前及治療后，采集清晨空腹血8 ml，室溫下靜置1 h后，以3000 r·min-1離心15 min后，提取上層血清，置于冷凍箱內(nèi)儲(chǔ)存以備檢測(cè)，血清TIMP-1、TIMP-2、MMP-2、MMP-9、VEGF的測(cè)定均采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)，采用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定CEA、CA-125及CA15-3水平，試劑盒均購于深圳晶美生物工程有限公司，所有操作均嚴(yán)格按照儀器及試劑盒說明書進(jìn)行；觀察記錄兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。

療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[5]：完全緩解：病灶完全消失；部分緩解：病灶直徑縮小>50%；穩(wěn)定：病灶縮小未達(dá)到緩解，病灶增加未達(dá)到進(jìn)展：進(jìn)展：病灶直徑增加≥25%，或者出現(xiàn)新病灶。完全緩解+部分緩解=總有效率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組患者療效比較

治療后，觀察組臨床療效總有效率96.67%顯著高于對(duì)照組的77.27%(P<0.05)，見表1。

2.2 兩組治療前后血清TIMP-1、TIMP-2、MMP-2、MMP-9水平比較

兩組患者治療前血清TIMP-1、TIMP-2、MMP-2、MMP-9水平無明顯差異；治療后，兩組患者血清TIMP-1、TIMP-2、MMP-2、MMP-9水平均明顯下降，且觀察組血清TIMP-1、TIMP-2、MMP-2、MMP-9水平顯著低于對(duì)照組，(P<0.05)，見表2。

表1 兩組臨床療效比較(例，%)

表2 兩組治療前后血清TIMP-1、TIMP-2、MMP-2、MMP-9水平比較

2.3 兩組患者治療前后血清VEGF水平比較

兩組患者治療前血清VEGFA、VEGFB、VEGFC水平無明顯差異；治療后兩組患者血清VEGFA、VEGFB、VEGFC水平均明顯下降，且觀察組血清VEGFA、VEGFB、VEGFC水平顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，見表3。

2.4 兩組患者治療前后血清腫瘤標(biāo)記物水平比較

兩組患者治療前血清腫瘤標(biāo)記物水平無明顯差異；治療后，兩組患者血清腫瘤標(biāo)記物水平均明顯下降，且觀察組乳腺組織CEA、CA-125、CA15-3水平顯著低于對(duì)照組，(P<0.05)，見表4。

2.5 兩組不良反應(yīng)比較

觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率為26.67%，明顯低于對(duì)照組的77.27%(P<0.05)，見表5。

表3 兩組患者治療前后血清VEGF水平比較

表4 兩組患者治療前后血清腫瘤標(biāo)記物水平比較

表5 兩組不良反應(yīng)比較(例，%)

3 討論

乳腺癌屬于婦科常見病，是發(fā)生在乳腺腺上皮組織的惡性腫瘤，臨床表現(xiàn)為乳腺腫塊、乳頭溢液、腋窩淋巴結(jié)腫等癥狀。通常是由于免疫系統(tǒng)受到腫瘤細(xì)胞浸潤的影響，導(dǎo)致全身免疫功能下降、多種生理屏障被破壞、周圍組織細(xì)胞壞死等多種原因，使患者的抵抗病菌能力明顯減弱[6-7]。大量研究證實(shí)，TIMPs在腫瘤的發(fā)生及發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用[8]。

新輔助治療于20世紀(jì)70年代首次應(yīng)用于局部晚期的乳腺癌治療，具有使腫瘤降期、增加腫瘤體內(nèi)治療敏感性等優(yōu)勢(shì)，已成為晚期乳腺癌治療的標(biāo)準(zhǔn)治療方式[9]。曲妥珠單抗是人源化的Her2單克隆抗體，能夠殺滅乳腺癌腫瘤細(xì)胞，同時(shí)對(duì)非靶細(xì)胞的殺傷性小，在控制乳腺癌發(fā)展中發(fā)揮重要作用[10]。

本研究結(jié)果顯示，本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥的患者的臨床總有效率為96.67%明顯高于使用順鉑治療的77.27%，提示曲妥珠單抗能有效提高臨床療效。分析是因?yàn)榍字閱慰箍梢蕴岣吣[瘤細(xì)胞對(duì)治療的敏感性，從而提高治療的療效。TIMPs是MMPs家族的組織抑制劑，廣泛分布于組織和體液中，TIMP-1是MMP-9的抑制劑，與MMP-9的酶原或活化后酶的催化區(qū)的羧基末端特異性結(jié)合，從而抑制MMP-9的活性；TIMP-2是MMP-2的特異性抑制劑，可與活化的MMP-2結(jié)合，從而終止MMP-2的活動(dòng)，有效的抑制MMP-2的膠原及明膠分解活性，抑制癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移及侵襲；MMP-2是MMPs 家族成員，可降解膠原、彈性蛋白及明膠蛋白，且能直接破壞細(xì)胞基質(zhì)，促進(jìn)腫瘤血管生長，使惡性腫瘤細(xì)胞侵襲、轉(zhuǎn)移；MMP-9是以酶原的形式從胞內(nèi)分泌到胞外，能降解纖維粘連蛋白等基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)成分，對(duì)腫瘤細(xì)胞的黏附能力也具有一定影響，在腫瘤的生長、浸潤、轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要作用[11-12]。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥的患者的血清TIMP-1、TIMP-2、MMP-2、MMP-9水平明顯低于單獨(dú)使用順鉑治療的患者。提示，曲妥珠單抗能有效降低患者血清TIMP-1、TIMP-2、MMP-2、MMP-9水平。本次研究結(jié)果還顯示，聯(lián)合用藥的患者的血清VEGFA、VEGFB、VEGFC水平明顯低于使用順鉑治療的患者，分析是因?yàn)?，一旦發(fā)生乳腺癌，患者血管生成因子則會(huì)發(fā)生明顯的變化，而曲妥珠單抗主要作用機(jī)制是曲妥珠單抗與Her2受體的細(xì)胞外片段結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)胞終止生長，減弱其復(fù)制能力，可以誘導(dǎo)血管生長因子氣到抑制血管生長因子進(jìn)而抑制血管生成的作用。研究結(jié)果還顯示，聯(lián)合用藥的患者的乳腺組織CEA、CA-125、CA15-3水平明顯低于使用順鉑治療的患者，提示，曲妥珠單抗有助于改善患者血清腫瘤標(biāo)記物水平。此外，本次研究結(jié)果還顯示，治療后，聯(lián)合用藥的患者不良反應(yīng)總發(fā)生率為26.67%，明顯低于單獨(dú)使用順鉑治療的77.27%，再一次證實(shí)了，曲妥珠單抗用于乳腺癌的治療中，效果明顯，不良反應(yīng)少，安全性高。

綜上所述，曲妥珠單抗聯(lián)合新輔助治療療效顯著，可以有效的降低血清TIMP-1、TIMP-2、MMP-2、MMP-9水平，值得推廣與運(yùn)用。