激素在丙種球蛋白無反應(yīng)性川崎病中治療效果的研究

甄立娜 段晨初 趙德運 吳曉杰 張中平

川崎病(kawasaki disease，KD)其主要的病理變化是以機體中、小動脈炎性病變?yōu)橹饕±硖卣鞯募毙詿嵝园l(fā)疹性疾病，因此又名皮膚粘膜淋巴結(jié)綜合征 ( mucocutaneous lymphoma node syndrome，MCLS)，其好發(fā)的年齡主要分布在5 歲以下兒童，成為兒童后天性心臟病的首發(fā)病因，且超過了風(fēng)濕熱的病因[1]。川崎病的發(fā)現(xiàn)已經(jīng)有40 余年的歷史，在1967年由日本川崎富作教授首次報道發(fā)現(xiàn)的，隨著研究的深入，大量流行病學(xué)及臨床觀察發(fā)現(xiàn)該病的發(fā)生具有區(qū)域性、季節(jié)性、自限性等特點。研究數(shù)據(jù)顯示，我國川崎病發(fā)病率為2.34 ～55.1/10 萬[2-3]，其中以北京和上海地區(qū)高發(fā)，日本和美發(fā)生率各為138～151.2/10 萬和 17.1/10 萬[4-5]。由于該病的發(fā)生對兒童的身體健康造成了嚴(yán)重影響，越來越多的研究者開始關(guān)注該疾病的發(fā)展，尤其是糖皮質(zhì)激素(GCs)在川崎病中的治療效果得到越來越多的認(rèn)可，但同時存在相左的結(jié)果，針對其有效性和安全性如何目前尚不完全清楚。本研究主要針對糖皮質(zhì)激素在川崎病中的作用效果進行研究。

資料與方法

1.一般資料 本研究納入了 2010年7月至2017年7月，入院治療的220 例川崎病患兒，納入患者的年齡分布在 1 ～8 歲，平均年齡為(4.76±1.24)歲，且病程在7 d 以內(nèi)，納入疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)主要依據(jù)是第七次小兒川崎病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，對納入患兒隨機分為兩組，對照組給予治療方案為：靜脈丙種球蛋白聯(lián)合口服阿司匹林治療，研究組給予治療方案在此基礎(chǔ)上加用甲基潑尼松龍[7]治療，對照組出現(xiàn)無反應(yīng)型增加激素治療，治療后評估患兒的臨床癥狀及實驗室相關(guān)指標(biāo)結(jié)果。排除標(biāo)準(zhǔn)：患兒入院時存在嚴(yán)重并發(fā)癥，確診前用過靜脈注射用人免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)，確診時伴有冠狀動脈病變。兩組患兒在年齡、性別、病情輕重程度、住院前平均發(fā)熱時間及發(fā)病至使用IVIG 的時間，均差異無統(tǒng)計學(xué)意義。本研究通過河北醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院倫理委員會通過，所有受試者均由其監(jiān)護人簽署知情同意書。

2.統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 22.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組均數(shù)比較采用t檢驗。計數(shù)資料使用卡方檢驗進行統(tǒng)計分析。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1.納入患兒的一般資料分析 該研究共納入220 例患兒，其中對照組90 例，包括男性50 例、女性40 例，平均年齡(4.37±1.42)歲；研究組 130 例，其中男性78 例，女性52 例，平均年齡(4.98±1.73)歲，兩組患兒的年齡及性別均差異無統(tǒng)計學(xué)意義，其入院病情的評估也無差異(表1)。

2.兩組患兒經(jīng)治療后的臨床效果 通過分析兩組患兒經(jīng)治療后臨床癥狀的好轉(zhuǎn)情況，主要評價指標(biāo)有熱退時間，非化膿性淋巴結(jié)腫大消退時間，粘膜充血消退時間，手足硬腫消退時間，不定形皮疹消退時間，口腔表現(xiàn)口唇潮紅、楊梅舌，口腔咽部粘膜充血等表現(xiàn)消退時間。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：研究組在熱退時間上較對照組消退快(P＜0.05)，其他臨床表現(xiàn)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，見表2。

表1 兩組患者的基線資料(，n)

表1 兩組患者的基線資料(，n)

組別 對照組(n=90) 研究組(n=130) P 值男性 50 78 NS女性 40 52 NS年齡/歲 4.37±1.42 4.98±1.73 NS

表2 兩組患兒治療后臨床癥狀效果[，n(%)，d]

表2 兩組患兒治療后臨床癥狀效果[，n(%)，d]

項目 對照組(n=90)研究組(n=130) P 值熱退時間 1.39±0.35 0.69±0.13 ＜0.05粘膜充血消退時間 4.01±1.08 2.50±1.07 ＞0.05淋巴結(jié)腫消退時間 1.71±0.21 0.62±0.09 ＞0.05手足硬腫消退時間 3.58±1.17 1.75±0.63 ＞0.05皮疹消退時間 8.23±2.17 7.69±2.80 ＞0.05口唇改變癥狀消退時間 3.17±1.21 3.29±1.67 ＞0.05

3.兩組患兒經(jīng)治療后的實驗室結(jié)果評價 兩組患兒在病情未見顯著差異的情況下，其給予丙種球蛋白的開始使用時間也無顯著差異；經(jīng)治療后1 周內(nèi)，兩組血液相關(guān)指標(biāo)主要包括WBC，紅細(xì)胞壓積(HCT)，血漿白蛋白，PLT、ESR、CRP、NT-proBNP 水平比較結(jié)果顯示：研究組在WBC 及血漿白蛋白的含量上，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05，表3)。

表3 兩組患兒治療后實驗室指標(biāo)比較()

表3 兩組患兒治療后實驗室指標(biāo)比較()

組別 對照組(n=90)研究組(n=130) P 值ESR/(mm/h) 17.23±4.38 13.21±3.17 ＞0.05 CRP/(mg/L) 13.20±2.99 11.39±2.53 ＞0.05 NT-proBNP/(ng/L) 121.83±41.43 111.37±54.23 ＞0.05 WBC/(×109/L) 7.66±1.89 8.27±2.16 ＜0.05 HCT/% 47.83±8.17 50.29±8.93 ＞0.05血漿白蛋白/(g/L) 38.69±5.39 38.21±4.32 ＜0.05 PLT/(×109/L) 450.07±98.20 410.21±107.86 ＞0.05

4.IVIG 無反應(yīng)型臨床癥狀比較 經(jīng)治療后對照組出現(xiàn)14 例治療無反應(yīng)型患兒，研究組出現(xiàn)9 例治療無反應(yīng)型患兒，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。兩組反應(yīng)型與無反應(yīng)型的臨床特征(主要包括的臨床特征有發(fā)熱癥狀及天數(shù)，眼結(jié)膜充血癥狀，口唇粘膜存在病變，手足出現(xiàn)硬腫，及淋巴結(jié)出現(xiàn)腫大)發(fā)現(xiàn)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(表4)。

5.IVIG 無反應(yīng)型實驗室指標(biāo)比較 對照組無反應(yīng)型與反應(yīng)型主要在CRP、WBC、血漿白蛋白差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，在 ESR、NT-proBNP、HCT 差異無統(tǒng)計學(xué)意義。研究組在 ESR、NT-proBNP、CRP、血漿白蛋白、PLT(P＜0.05)上，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，而其他指標(biāo)變化差異無統(tǒng)計學(xué)意義(表 5)。

表4 兩組治療無反應(yīng)型與反應(yīng)型川崎病臨床特征比較[，n(%)]

表4 兩組治療無反應(yīng)型與反應(yīng)型川崎病臨床特征比較[，n(%)]

項目 對照組(n=90)無反應(yīng)型(n=14) 反應(yīng)型(n=76)P 值 研究組(n=130)無反應(yīng)型(n=9) 反應(yīng)型(n=121)P 值發(fā)熱天數(shù)/d 6.85±2.17 7.03±3.21 ＞0.05 7.63±2.96 7.12±3.01 ＞0.05眼結(jié)膜充血 9(75) 65(85.5) ＞0.05 6(66.7) 88(72.7) ＞0.05口唇粘膜充血 10(71.4) 67(88.2) ＞0.05 7(77.8) 98(81) ＞0.05手足硬腫 12(85.7) 68(89.5) ＞0.05 7(77.8) 102(84.3) ＞0.05淋巴結(jié)腫大 7(50) 44(57.9) ＞0.05 5(55.6) 68(56.2) ＞0.05皮疹 8(57.1) 51(67.1) ＞0.05 6(66.7) 98(81) ＞0.05

表5 兩組治療無反應(yīng)型與反應(yīng)型川崎病臨床指標(biāo)的比較()

表5 兩組治療無反應(yīng)型與反應(yīng)型川崎病臨床指標(biāo)的比較()

項目 對照組(n=90)無反應(yīng)型(n=14) 反應(yīng)型(n=76)P 值 研究組(n=130)無反應(yīng)型(n=9) 反應(yīng)型(n=121)P 值例數(shù) 14 76 9 121 ESR/(mm/h) 17.23±4.38 14.21±3.17 ＞0.05 20.23±5.17 10.21±3.25 ＜0.05 CRP/(mg/L) 13.20±2.99 11.39±2.53 ＜0.05 15.27±3.11 9.36±2.01 ＜0.05 NT-proBNP/(ng/L) 121.83±41.43 111.37±54.23 ＞0.05 120.86±47.53 100.27±44.12 ＜0.05 WBC/(×109/L) 10.63±1.89 8.19±2.16 ＜0.05 11.23±2.11 7.21±1.99 ＞0.05 HCT/% 40.29±11.17 55.29±15.86 ＞0.05 41.39±10.27 45.62±11.17 ＞0.05血漿白蛋白/(g/L) 36.53±4.89 40.21±5.32 ＜0.05 35.43±4.09 43.71±5.72 ＜0.05血小板計數(shù)/(×109/L) 441.25±96.73 430.27±110.78 ＜0.05 408.27±74.53 411.15±99.01 ＜0.05

表6 兩組患兒冠狀動脈損傷率發(fā)生的比較[n(%)]

6.兩組患兒冠狀動脈損傷率發(fā)生的比較 對照組共有20 例患兒發(fā)生的冠狀動脈損傷，包括5 例無反應(yīng)型的患兒及15 例有反應(yīng)的患兒；研究組中共有7 例患兒發(fā)生的冠狀動脈損傷，包括1 例無反應(yīng)型的患兒及6 例有反應(yīng)的患兒；兩組發(fā)生冠狀動脈損傷的比例，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義；對照組發(fā)生冠狀動脈損傷的概率為22.7%，研究組為5.4%，兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(表6)。

討 論

自1967年而，日本學(xué)者報道川崎病以來，臨床對該疾病的認(rèn)識越來越清晰，且關(guān)于該疾病的研究也越來越多，而有部分已取得了一定的臨床成果，但其發(fā)病機制，目前尚無確定答案。針對其發(fā)病原因，已有大量研究[8-9]，主要包括感染學(xué)說，超抗原學(xué)說，免疫細(xì)胞異常活化，淋巴因子及炎性介質(zhì)作用，血管內(nèi)皮功能紊亂，基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)等病因，但目前并無確定的說法。

川崎病病因包括感染等因素，目前研究證實，感染在其形成過程中起到了不可忽視的作用，針對其治療方案的制定，主要以控制炎癥細(xì)胞及細(xì)胞因子的產(chǎn)生，將減少其炎癥反應(yīng)，目前阿司匹林聯(lián)合IVIG 靜脈注射一直是比較常用的方法，且對小兒發(fā)生冠狀動脈性病變有抑制的作用[10-11]。隨著研究的增多及患者治療效果的分析發(fā)現(xiàn)，在臨床診治過程中，有一部分患兒對于IVIG 不敏感，導(dǎo)致IVIG 不反應(yīng)性川崎病發(fā)生，且發(fā)生率在提高，其原因尚比較不明確，目前認(rèn)為，是由于IVIG 耐藥導(dǎo)致炎癥控制的難度加大而引起的[12]。

相關(guān)流行病學(xué)調(diào)查顯示，川崎病的發(fā)病高峰在1～8 周歲，因此本研究納入了該年齡段的患兒作為研究對象。通過分析IVIG 治療及聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療患兒的臨床效果，及分析IVIG 不反應(yīng)性患者經(jīng)激素治療后的臨床表現(xiàn)，分析糖皮質(zhì)激素在治療川崎病中的作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)研究組在患兒發(fā)病后退熱時間上有顯著變化，但在其臨床癥狀如非化膿性淋巴結(jié)腫消退時間，粘膜充血消退時間，手足硬腫消退時間，不定形皮疹消退時間，口腔表現(xiàn)口唇潮紅、楊梅舌，口腔咽部粘膜充血等表現(xiàn)消退時間上并無顯著變化，但其在實驗室指標(biāo)上WBC 及血漿白蛋白的含量上差異有統(tǒng)計學(xué)意義。該結(jié)果表明，糖皮質(zhì)激素能促進川崎病患兒發(fā)熱癥狀的好轉(zhuǎn)加速及在血液檢查的部分指標(biāo)有意義。針對目前比較難治的IVIG 無反應(yīng)性患者的治療，糖皮質(zhì)激素并不能起到降低其IVIG 不反應(yīng)的發(fā)生率，且對照組其無反應(yīng)型的患兒與反應(yīng)型的患兒在臨床癥狀上并差異無統(tǒng)計學(xué)意義，激素組同樣也差異無統(tǒng)計學(xué)意義；Kim 等研究[13]表明，增加IVIG 或激素對IVIG 無反應(yīng)的病例是安全有效的。對照組無反應(yīng)型與反應(yīng)型的CRP、WBC、血漿白蛋白、血小板計數(shù)上差異有統(tǒng)計學(xué)意義，而激素組在 ESR、CRP、BNP、血漿白蛋白、PLT上差異有統(tǒng)計學(xué)意義，較IVIG 組在HCT 及ESR 上的敏感性能佳，因此激素是否能夠增加IVIG 無反應(yīng)患者的敏感性目前尚不明確。Mori 等[14]的一項關(guān)于中國兒童川崎病的薈萃分析研究顯示，共有10 個生化指標(biāo)與冠狀動脈損害有關(guān)，分別是PLT、嗜中性粒細(xì)胞計數(shù)、PCT、 PDW、平均血小板體積(MPV)、ESR、cTnI、血清內(nèi)皮素 1(ET-1)、白蛋白(ALB) 和HGB。IVIG 治療無反應(yīng)的患兒通常再次注射IVIG，也有研究證實激素、烏司他丁、免疫抑制劑等治療有效[15-16]。

目前，糖皮質(zhì)激素治療川崎病的主要機制可能是：糖皮質(zhì)激素與受體結(jié)合后影響NF-KB 活性，減少致炎性細(xì)胞因子：TNF-a、IL-6、IL-8 和誘發(fā)抗炎性細(xì)胞因子IL-10 的釋放而減輕炎癥反應(yīng)[17]。IL-10能降低川崎病急性期冠狀動脈瘤發(fā)生風(fēng)險，IL-6 在川崎病患者急性期炎癥中起關(guān)鍵作用，而Th17 細(xì)胞的過度活化參與了川崎病免疫發(fā)病機制[18-19]，TNF-α 誘導(dǎo)的MMP-9 活性使冠狀動脈彈性蛋白破壞，從而促進冠狀動脈瘤的形成；給予MMP-9 抑制劑則促進冠狀動脈病變的恢復(fù)[20]。糖皮質(zhì)激素不僅具有抗炎作用，還可以誘導(dǎo)金屬蛋白酶抑制因子-1(TIMP-1)基因的轉(zhuǎn)錄，TIMP-l 可以抑制MMP 的表達(dá)。Carola 等[21]研究發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素介導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞TIMP-l 表達(dá)的上調(diào)，進而抑制MMP-9 的活性，維持封閉血管壁孔隙的緊密連接蛋白的表達(dá)水平。但是，糖皮質(zhì)激素具有刺激骨髓造血的功能，使紅細(xì)胞和血紅蛋白含量增加，且不同劑量可使血小板增多并提高纖維蛋白原濃度，進而縮短凝血時間。川崎病患者急性期以血小板呈現(xiàn)逐漸升高的趨勢，激素的應(yīng)用加速血栓形成的危險。因此該因素成為糖皮質(zhì)激素能否成為治療川崎病一線藥物的主要原因之一。近年來關(guān)于糖皮質(zhì)激素治療川崎病的臨床研究以短期沖擊療法為主[22]。

本研究表明激素對于川崎病的治療有一定的積極意義，顯示了激素可增加IVIG 無反應(yīng)型的敏感性，但我們不能排除激素的不良反應(yīng)及不良反應(yīng)，仍需要通過更多的臨床資料及實驗方案來確定激素在川崎病中的作用及制定治療方案。我們還發(fā)現(xiàn)，未使用激素的患兒發(fā)生率較使用者的概率顯著增加，并且差異有統(tǒng)計學(xué)意義。由于本研究的例數(shù)相對較少，我們需要進一步通過更多的流行病學(xué)及隨訪資料來統(tǒng)計激素在川崎病患兒中的臨床應(yīng)用意義。