pH響應型納米載體在腫瘤靶向藥物遞送系統(tǒng)中的應用

姜 瑤,崔斯雯，王東凱

pH響應型納米載體在腫瘤靶向藥物遞送系統(tǒng)中的應用

姜 瑤,崔斯雯，王東凱*

（沈陽藥科大學 藥學院，遼寧沈陽 110016）

綜述基于聚合物膠束、聚合物囊泡、介孔二氧化硅納米粒、脂質(zhì)體作為pH響應型納米載體在腫瘤靶向藥物遞送系統(tǒng)中的研究進展，以期為后續(xù)研究提供參考。以“pH響應型”“藥物遞送系統(tǒng)”“靶向治療”等為關(guān)鍵詞，組合查詢了在PubMed、Elsevier、SpringerLink、中國知網(wǎng)、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)文獻，并對其中的30篇中外文獻進行歸納、分析、總結(jié)。pH響應型納米載體是一類能夠根據(jù)外界pH的變化而改變自身物理化學性質(zhì)的功能性聚合物，從而達到靶向控釋藥物。近年來，由于其獨特的刺激響應功能，在藥物遞送、疾病診斷及生物醫(yī)學成像等方面有廣泛的應用。pH響應型納米載體在腫瘤靶向藥物遞送系統(tǒng)中有著廣闊的應用前景。

藥劑學；藥物遞送系統(tǒng)；綜述；納米載體；pH響應型；腫瘤治療

隨著納米技術(shù)和納米材料的改進，將納米載體用于腫瘤靶向藥物遞送系統(tǒng)已經(jīng)取得了很大的進展。納米藥物遞送系統(tǒng)具有緩控釋、提高藥物溶解性和滲透性、靶向性等優(yōu)勢，但同時也出現(xiàn)一些不足。例如某些納米藥物在到達靶部位前釋放藥物，或者在靶部位不能及時或按一定速率釋放藥物，使非靶部位血藥濃度增大，生物利用度降低[1]。因此為了實現(xiàn)抗腫瘤藥物在腫瘤部位的選擇性釋放，智能刺激響應型材料作為藥物遞送載體引起了研究者的極大興趣，也逐漸有了很大進展。刺激響應型藥物遞送系統(tǒng)，是一種功能性藥物遞送系統(tǒng)，通常在某些特定刺激下釋放藥物。這些刺激可以是內(nèi)源性刺激也可以是外源性刺激，包括物理刺激（光、聲、熱）、化學刺激（pH、氧化還原、電荷反轉(zhuǎn)）和生物刺激（酶、核酸、生物分子）等。在這個遞送系統(tǒng)中，載有藥物分子的納米載體作為“門衛(wèi)”( gatekeepers)阻止藥物分子從孔道中釋放，只有在一定的外界環(huán)境刺激下，“門衛(wèi)”才能被移除，從而使藥物釋放出來[2]。本文作者將重點探討pH響應型納米載體，按照納米載體種類的不同，結(jié)合實例對其設(shè)計原理和構(gòu)建方法進行綜述。

1 pH響應型納米載體的構(gòu)建依據(jù)

人體正常組織和血液的 pH值在7.4左右，而腫瘤組織的細胞外環(huán)境呈現(xiàn)弱酸性（pH值6.5～7.2）。在腫瘤細胞內(nèi)，溶酶體和內(nèi)涵體的pH進一步降低（pH值4.0～6.0），這種微酸環(huán)境為納米載體研制提供了新的策略(圖1）[3-4]。利用腫瘤組織相對于正常組織具有較低pH值的這個特點，可實現(xiàn)腫瘤部位的深層穿透，將藥物運送到靶部位，使藥物在腫瘤部位蓄積從而釋放。在腫瘤微酸環(huán)境下，pH響應性化學鍵斷裂或使電荷解離等方式，暴露出“激活”狀態(tài)的藥物載體或者藥物分子，可增強腫瘤細胞對抗癌藥物的攝取，從而提高抗腫瘤效果。目前設(shè)計pH響應型載體一般有2種方法：一種方法是利用含有pH敏感基團構(gòu)建載體如羧基和氨基等，這些基團根據(jù)在不同pH環(huán)境下質(zhì)子化或去質(zhì)子化導致聚合物分子解離程度的改變，從而導致聚合物鏈水溶性發(fā)生明顯轉(zhuǎn)變，使藥物釋放；另一種方式是利用pH敏感化學鍵構(gòu)建載體如括腙鍵、縮醛鍵、酯鍵、配位鍵等，這些不穩(wěn)定的化學鍵在生理條件下穩(wěn)定，然而在腫瘤微酸環(huán)境下，化學鍵可發(fā)生斷裂，使藥物得到釋放[5]。

Fig. 1 Bio-signals in tumor microenvironments

2 不同種類的pH響應型納米載體

2.1 聚合物膠束

聚合物膠束（polymeric micelles）是球形膠體顆粒，其尺寸通常為10～100 nm，由不同疏水或親水的兩親共聚物組成。聚合物膠束由于其生物相容性、腫瘤靶向性以及具有優(yōu)異的物理化學性質(zhì)、載藥量和釋放性能等優(yōu)勢引起研究者們極大關(guān)注[6]。在生物醫(yī)學領(lǐng)域，特別是作為藥物載體，被廣泛應用于藥物遞送和癌癥治療。它們可以通過改造進一步提高生物利用度、延長循環(huán)時間和增強抗癌活性。

聚合物的pH敏感性主要來自兩個方面，一是可電離基團的質(zhì)子化，二是pH敏感性連接鍵的降解。因此可以將可電離基團結(jié)合到聚合物膠束中，使其在腫瘤細胞外或細胞酸性環(huán)境下電離，之后藥物便實現(xiàn)了靶向釋放。Hu等[7]利用聚硫二甲氧嘧啶（PSDM）和聚(組氨酸)-聚乙烯亞胺兩親聚合物構(gòu)建了一種陽離子膠束，將血液環(huán)境下帶負電的聚磺胺地托辛-聚乙二醇靜電結(jié)合到該膠束系統(tǒng)中，包裹抗腫瘤藥物紫杉醇，以實現(xiàn)pH響應的釋藥功能。

另一種賦予聚合物膠束pH敏感性的方法是在較低pH環(huán)境下pH敏感性連接鍵的降解。Zhou等[8]開發(fā)了一種基于-（2-羥丙基）甲基丙烯酰胺（HPMA）共聚物自組裝的膠束藥物遞送系統(tǒng)，通過pH敏感的腙鍵將疏水性藥物多柔比星和疏水性-谷甾醇綴合到親水性HPMA聚合物主鏈上來合成兩親性綴合物。結(jié)果表明該交聯(lián)聚合物膠束穩(wěn)定性好，滲透性顯著增強，從而增加藥物在腫瘤細胞中的累積。

2.2 聚合物囊泡

聚合物囊泡（polymersome）是由多種親水或疏水嵌段自組裝而成的兩親嵌段共聚物。嵌段共聚物，又稱鑲嵌共聚物，通常是由兩個或兩個以上性質(zhì)不同的聚合物鏈段連接而成的一種特殊共聚物[9]。圖2為聚合物囊泡的結(jié)構(gòu)示意圖。

Fig. 2 The structure of polymersome

與脂質(zhì)體相比，聚合物囊泡囊膜表面的疏水核心要大于常規(guī)的磷脂膜，因此它的儲存能力更好、穩(wěn)定性更高。此外，嵌段共聚物的性質(zhì)可以根據(jù)需求通過聚合物合成來改造，絕大多數(shù)由合成共聚物制成的囊泡都具有致密的聚環(huán)氧乙烷（PEO）外殼，這使得它們具有“隱形”特征，因此其體內(nèi)相容性可能會更好且能延長藥物循環(huán)時間[10]。近年來，聚合物囊泡在藥物遞送、生物醫(yī)學成像以及疾病診斷等各方面具有很大吸引力[11]。

正常人體組織環(huán)境的pH值約為7.4，腫瘤細胞和炎癥組織的pH值約為6.8，而細胞核內(nèi)體和溶酶體的pH值約為5.0～6.0，這種pH環(huán)境上的差異為pH響應型載體釋放藥物提供了潛在的觸發(fā)因素。通常，聚合物囊泡是由嵌段共聚物在pH大于pKa條件下形成的，此時疏水鏈段的堿性基團基本不帶電。當pH值逐漸降低至小于pKa時，疏水鏈段發(fā)生質(zhì)子化或水解，增加了聚合物的親水性從而釋放藥物[12]。Du等[13]通過使用PEG-CPADN（CPADN：4-氰基戊酸二硫代萘甲酸酯）的TTMA和AA單體順序自由基加成-斷裂鏈轉(zhuǎn)移（RAFT）共聚而成功獲得了聚乙二醇-聚三甲氧苯亞甲基三羥甲基丙烯酸酯-聚丙烯酸（PEG-PTTMA-PAA）三嵌段共聚物，再用溶劑交換法制備了聚合物囊泡。研究表明聚合物囊泡中縮醛的水解速率具有高度的pH依賴性。在弱酸環(huán)境下觀察到縮醛水解顯著增強，增加了聚合物的親水性，進而釋放鹽酸阿霉素。Du等[14]用生物相容性兩性離子共聚物，聚[2-（甲基丙烯酰氧基）乙基磷酸膽堿-嵌段-2-（二異丙基氨基）乙基甲基丙烯酸酯]（PMPC-b-PDPA）自組裝制備了高度生物相容的pH敏感性二嵌段共聚物囊泡。通過將溶液pH值從2調(diào)節(jié)至6以上來自發(fā)地形成囊泡，疏水性PDPA鏈形成囊泡壁。將水溶性藥物鹽酸阿霉素包封入囊泡的親水內(nèi)腔中，可達到藥物緩釋的目的。

2.3 介孔二氧化硅納米粒

介孔二氧化硅納米粒（mesoporous silica nanoparticles，MSN）由于其不僅具有獨特的介孔結(jié)構(gòu)，還擁有可調(diào)節(jié)的孔徑、巨大的比表面積、穩(wěn)定性和生物相容性強、藥物負載能力強等優(yōu)異性質(zhì)，成為近幾年的研究熱點[15]。但由于MSN的孔徑開放性，包裹的藥物存在釋放速度快、半衰期短的問題，極大限制了MSN在腫瘤靶向藥物遞送系統(tǒng)中的應用。目前，研究者們積極探索通過對MSN表面進行功能性修飾，使其對內(nèi)源或外源刺激具有響應，從而對藥物可控釋放[16]。而基于pH響應的介孔二氧化硅納米粒藥物遞送載體研究比較廣泛。

pH響應型介孔二氧化硅納米粒的響應機制主要分為兩種：一種是基于pH敏感鍵；另一種是基于pH敏感材料。pH敏感化學鍵一般指在中性條件下穩(wěn)定而在弱酸環(huán)境下易斷裂的化學鍵，包括腙鍵、酯鍵和縮醛鍵等[17]。將藥物通過pH敏感鍵連接于MSN表面，實現(xiàn)在弱酸環(huán)境下的可控釋放。Zhang Q等[18]在MSN介孔表面用聚乙二醇（PEG）修飾后，將亞氨基二乙酸（IDA）作為配體接枝在中孔表面上，通過配位鍵依次螯合銅鐵和多柔比星（DOX），并通過體外釋放實驗證明其 pH 響應釋放特性。體內(nèi)藥代動力學實驗也表明，與游離DOX相比，載入介孔二氧化硅納米載體的DOX循環(huán)時間更長、血漿清除率更慢。一些具有pH敏感性的無機材料或聚合物也可以用于構(gòu)建pH響應型MSN，例如聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、聚丙烯酸（PAA）磷酸鈣、氫氧化物等[19]。這類材料遇酸易溶解從而達到釋藥目的。Xiao X等[20]在研究中用聚丙烯酸材料修飾MSN表面以降低三氧化二砷的毒性并改善藥代動力學參數(shù)，實現(xiàn)藥物在腫瘤酸性微環(huán)境中的釋放。Rim等[21]則用磷化鈣修飾MSN，在暴露于細胞溶酶體pH時，通過溶解磷化鈣從孔中釋放客體抗癌藥物。

2.4 脂質(zhì)體

脂質(zhì)體（liposomes）是一種由磷脂膜組成的人工膜，尺寸可控易于制備，具有靶向性。由于它沒有天然毒性而受到廣泛探索[22]。眾所周知，聚乙二醇化脂質(zhì)體不易被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)（RES）的巨噬細胞吸收，因此在循環(huán)中停留相當長的時間。Koren等[23]用核小體特異性單克隆抗體-磷脂偶聯(lián)物與細胞穿透性TAT肽，引入可降解的pH敏感性腙鍵，加以癌癥特異性mAb 2C5修飾，制備了一種pH敏感的聚乙二醇化長循環(huán)脂質(zhì)體。該載體處于較低pH環(huán)境后，特異性TAT肽的位點暴露，從而促進細胞內(nèi)載體遞送多柔比星。這種方法可以潛在地最小化脂質(zhì)體負載的藥物，有效地在腫瘤部位累積并在細胞內(nèi)遞送，具有大大改善抗癌療法的潛力。Zuo TT等[24]應用精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸三肽（RGD）定位到腫瘤組織，包載多烯紫杉醇（DTX），用薄膜分散法成功制備了雙靶向pH 敏感脂質(zhì)體（RGD/DTX-PSL），可以有選擇地在低pH水平環(huán)境釋放藥物。

3 多重刺激響應型納米載體

3.1 pH/溫度響應型納米微球

生物體內(nèi)正常組織和腫瘤部位之間同時存在 pH值和溫度的變化，因此作為刺激響應型的藥物載體，pH/溫度響應型載體一直是研究的熱點。實現(xiàn)pH/溫度雙重響應的方法可以將pH響應單體和溫度響應單體共聚或接枝，也可以制成特殊結(jié)構(gòu)[25]。Fundueanu等[26]基于可生物降解和生物相容性的天然聚合物制備了pH和溫度雙重敏感納米微球。首先在酸化水溶液中將普魯蘭與環(huán)氧氯丙烷懸浮交聯(lián)制備普魯蘭多糖微球。為了賦予它們的溫度敏感性，通過支鏈淀粉的-OH基團與琥珀酸酐（SA）反應，將羧基加入到熱敏性支鏈淀粉微球，引入pH敏感單元（-COOH）。支鏈淀粉微球作為溫度控釋溶菌酶的基質(zhì)是不錯的選擇。該實驗結(jié)果表明，引入pH敏感單元后的普魯蘭微球較普通普魯蘭微球的親水性更強，吸水膨脹率大大提高，也解決了生物降解的問題。Li等[27]研究了基于殼聚糖-接枝-聚（-異丙基丙烯酰胺）（CS-g-PNIPAM）具有溫度和 pH 雙重敏感的自組裝離子交聯(lián)空心球，用于5-氟尿嘧啶的控制釋放。研究發(fā)現(xiàn)，制備的納米微球具有環(huán)境響應性，通過改變介質(zhì)的pH值或溫度來控制顆粒尺寸。由于交聯(lián)微球的空心結(jié)構(gòu)大，載藥量較大，藥物分子間吸引力也很高。研究發(fā)現(xiàn)，當溫度高或者離子強度大時，由于藥物和聚合物之間相互作用的減弱和微球粒徑的減小，5-氟尿嘧啶釋藥速率明顯加快。

3.2 pH/氧化還原響應型納米載體

生物體內(nèi)存在著多種氧化還原系統(tǒng)，其中硫氧化蛋白／硫氧化蛋白還原酶系統(tǒng)在觸發(fā)藥物釋放研究中應用較多。腫瘤組織中存在高濃度的還原型谷胱甘肽，大多數(shù)基于氧化還原觸發(fā)藥物釋放的載體都具有氧化性的二硫鍵。二硫鍵在低還原性正常組織中相當穩(wěn)定，而在腫瘤環(huán)境中的減少導致藥物遞送系統(tǒng)結(jié)構(gòu)的破壞致使藥物釋放[28]。

李等[29]合成了通過二硫鍵與PEG連接的膽固醇改性的聚（-氨基酯）的pH和氧化還原雙重響應共聚物?；谠摴簿畚锇dDOX的NP在pH值6.5下顯示最大的藥物釋放。又如，Zhan等[30]制備了三重響應納米凝膠用于靶向遞送多柔比星。這些納米凝膠對高溫（42 ℃）、還原環(huán)境（4.0 mmol?L-1DTT）和低pH值（5.0）有響應。

4 展望

近年來，通過研究腫瘤的微酸環(huán)境，利用其獨特的pH響應因素在解決藥物定位釋放、載體靶向性等難題上有很大的進步。但目前此類給藥系統(tǒng)的研究多數(shù)仍處于實驗階段，還有很多難題有待解決，例如載體的生物相容性、副產(chǎn)物的毒性、刺激響應過程的不可逆性等。隨著納米科技和高分子材料的迅速發(fā)展，相信pH響應型納米載體作為藥物載體在不久的將來一定會發(fā)揮其巨大的優(yōu)勢，在藥物載體領(lǐng)域開辟新的道路。

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Application of pH-responsive nanocarriers in tumor-targeted drug delivery systems

JIANG Yao，CUI Siwen, WANG Dongkai*

(,,110016,)

To review the research progress of several types of pH-responsive nanocarriers based on polymermicelles, polymersome, mesoporous silica nanoparticles and liposomes in tumor-targeted drug delivery systems. Research provides a reference for subsequent research.With the words "pH-sensitive" "drug delivery system" "targeted therapy", etc. as the key words, and the related literatures in the database such as PubMed, Elsevier, Springer Link, China national knowledge internet, Wanfang and Weipu, etc. were combined and searched. 30 Chinese and foreign literatures were then analyzed and summarized.pH-responsive nanocarrierswere a class of functional polymers that could change their physical and chemical properties according to changes in the external pH to achieve targeted controlled drug release. In recent years, due to its unique stimuli-response function, it has a wide range of applications in drug delivery, disease diagnosis and biomedical imaging.pH-responsive nanocarriers have broad application prospects in tumor-targeted drug delivery systems.

pharmaceutics; drug delivery system; review; nanocarriers; pH-sensitive; tumor treatment

2019-02-26

姜瑤(1994-), 女(漢族), 吉林長春人, 碩士研究生, E-mail 1138381627@qq.com;

王東凱(1962-), 男(漢族), 遼寧沈陽人, 教授, 博士, 博士生導師, 主要從事藥物制劑新劑型及緩控釋制劑研究, Tel. 024-43520529, E-mail wangdksy@126.com。

R94

A

（2019）05–0209–07

10.14146/j.cnki.cjp.2019.05.007

(本篇責任編輯：趙桂芝)