核殼脂質(zhì)聚合物混合納米粒制備的研究進(jìn)展

董 爽，陳巧巧，王東凱*

核殼脂質(zhì)聚合物混合納米粒制備的研究進(jìn)展

董 爽，陳巧巧，王東凱*

（沈陽藥科大學(xué) 藥學(xué)院，遼寧 沈陽 110016）

介紹核殼脂質(zhì)聚合物混合納米粒的制備方法。以國外30篇相關(guān)文獻(xiàn)為依據(jù)，綜述了核殼脂質(zhì)聚合物混合納米粒的特點及優(yōu)勢，介紹了該制劑的結(jié)構(gòu)類型、組分構(gòu)成、制備方法及影響因素。核殼脂質(zhì)聚合物混合納米?？梢宰鳛槭杷院陀H水性藥物及基因的載體。核殼脂質(zhì)聚合物混合納米粒作為藥物遞送系統(tǒng)具有廣闊的應(yīng)用前景，制備方法仍需繼續(xù)探索。

藥劑學(xué)；混合納米粒；綜述；核殼脂質(zhì)聚合物；制備方法；兩步法；一步法

在過去的幾十年中，人們對納米技術(shù)進(jìn)行了廣泛地探索，開發(fā)了無數(shù)功能性納米結(jié)構(gòu)載體[1]，用以遞送治療劑和成像劑到靶部位[2]，其中，脂質(zhì)體和聚合物納米粒作為兩種主要的遞送載體，雖然兩種制劑具有許多的優(yōu)點，但制劑本身的一些固有限制使其在應(yīng)用上受到了限制[3-5]。聚合物納米粒在結(jié)構(gòu)完整性、儲存期間的穩(wěn)定性、制備方法的多樣性和一定的控釋能力等方面表現(xiàn)出較大的優(yōu)勢，但也具有一些局限性，包括在生產(chǎn)過程中使用有毒的有機(jī)溶劑、親水性藥物包封性較差、在到達(dá)靶組織之前藥物泄漏、聚合物的細(xì)胞毒性和降解等問題。脂質(zhì)體是臨床上應(yīng)用較多的一種制劑，由于其由天然磷脂、膽固醇和合成磷脂制備，基本上是生物膜的類似物，因此具有較好的生物相容性，但由于其缺乏結(jié)構(gòu)完整性，容易導(dǎo)致內(nèi)容物泄漏和儲存期間的不穩(wěn)定，脂溶性藥物包載于脂質(zhì)雙層結(jié)構(gòu)中，導(dǎo)致其包載脂溶性藥物的空間有限，因此載藥量受到限制。最近，已經(jīng)開發(fā)出了一種新型納米藥物遞送系統(tǒng)，稱為核殼型脂質(zhì)-聚合物混合納米粒（core-shell-type lipid-polymer hybrid nanoparticles，CSTLHPN）[6]，其結(jié)合了脂質(zhì)體和聚合物納米粒的優(yōu)勢，同時克服了它們的一些缺點。這種新的納米粒以疏水聚合物為核心，以圍繞聚合物核心的脂質(zhì)及其親水冠為殼，內(nèi)部的疏水聚合物為脂溶性藥物提供有效容載空間的同時，可以控制藥物的釋放，并且對外部的脂質(zhì)膜具有一定的支撐作用，賦予制劑一定的機(jī)械強(qiáng)度，增加制劑的穩(wěn)定性，外部的脂質(zhì)層提供了較好的生物相容性，具有細(xì)胞膜類似性質(zhì)，并起到分子?xùn)艡诘淖饔茫湓贑STLHPN制備期間減少包封藥物的泄漏，此外，內(nèi)脂質(zhì)層通過限制水向內(nèi)擴(kuò)散來減緩內(nèi)部聚合物的降解速率，同時PEG化的磷脂可增加制劑表面的親水性，允許納米粒逃避免疫系統(tǒng)并賦予其長循環(huán)特性，還可以通過設(shè)計PEG末端基團(tuán)修飾，實現(xiàn)制劑的主動靶向[7]。

1 載體結(jié)構(gòu)類型

根據(jù)制備方法的不同，制得不同結(jié)構(gòu)的CSTLHPN，結(jié)構(gòu)類型如圖1。

A—CSTLHPN prepared by two-step method; B—CSTLHPN prepared by one-step nanoprecipitation method or single emulsion/solvente vaporation method; C—CSTLHPN prepared by double emulsion/solvent evaporation method; —PEG; —Targetedligand; —Hydrophobic drug; —Hydrophilic drug;—Polymer

2 載體的組分構(gòu)成

2.1 聚合物核心的構(gòu)成

聚合物核心作為制劑中的疏水部分，目前，大多數(shù)制劑以生物可降解的材料為主，如聚（乳酸-共-羥基乙酸）（PLGA）[7-9]、聚己內(nèi)酯（PCL)、聚乳酸（PLA）[10-11]，有些采用聚乙烯亞胺（PEI）[12]、聚氨基酯（PAE）[13]、聚陽離子-聚賴氨酸作為聚合物核心，以吸附siRNA或DNA。藥物包封在聚合物中使得藥物具有緩慢釋放的特征，這可以顯著減少血液循環(huán)中的藥物泄漏。核的疏水性使其能夠通過疏水作用簡單地包封和遞送疏水性藥物，這種方式往往由于作用力不強(qiáng)而導(dǎo)致負(fù)載量不高。然而，Santosh Aryal等將兩種藥物通過化學(xué)鍵和聚乳酸連接起來作為核心材料，得到了較高的負(fù)載率[14]。文獻(xiàn)中使用多柔比星（DOX）和喜樹堿（CPT）作為兩種模型化療藥物，將各種比例的DOX-PLA和CPT-PLA綴合物加載到納米顆粒中，具有超過90%的負(fù)載效率，但該種化學(xué)鍵不具有刺激敏感性，只發(fā)揮單純的連接作用。李萌等將多西紫杉醇（DTX）通過單硫醚鍵與油酸（LA）連接起來，形成DTX-S-LA，使其具有刺激響應(yīng)性[15]。

2.2 脂質(zhì)外殼的構(gòu)成

目前，文獻(xiàn)中已經(jīng)報道的脂質(zhì)材料有，二油酰磷脂酰膽堿（DOPC）、磷脂酰膽堿(EPC)[9]、膽固醇（CHOL）、1,2-二月桂酰磷脂酰膽堿（DLPC）、1,2-二硬脂酰基--甘油-3-磷酸乙醇胺-聚乙二醇（DSPE-PEG）等。脂質(zhì)可以在聚合物核心形成生物相容的保護(hù)層，以防止藥物小分子自由擴(kuò)散出聚合物核心，從而改善藥物包封率和負(fù)載率，降低水進(jìn)入聚合物核心的滲透速率，從而降低聚合物的水解速率，緩慢釋放藥物。在不同的制備方法中，兩步法通常含有膽固醇，作為流動性調(diào)節(jié)劑，穩(wěn)定脂質(zhì)雙分子層。胡云等研究表明，制劑中較高濃度的膽固醇可以促進(jìn)納米粒的體外細(xì)胞攝取，改善脂質(zhì)層的穩(wěn)定性，并且在長期儲存期間保護(hù)納米粒結(jié)構(gòu)的完整性[16]。在脂質(zhì)組成中，通常含有PEG修飾的脂質(zhì)，親水的PEG可以形成親水性聚合物殼，以增強(qiáng)納米粒的穩(wěn)定性和全身循環(huán)半衰期。Rajendran JC Bose等研究了陽離子脂質(zhì)對制劑特征的影響，隨著陽離子脂質(zhì)濃度的增加，CSTLHPN的粒徑減小而表面電位增加，同時也增加了CSTLHPN的體外轉(zhuǎn)染效率[17]。有些文獻(xiàn)報道，可在PEG末端修飾配體以實現(xiàn)主動靶向[18-19]。

2.3 封裝藥物

文獻(xiàn)中報道，CSTLHPN可以作為疏水性藥物、親水性藥物以及基因的載體，是個有前途的載藥平臺。疏水的聚合物核心可以包封疏水性藥物，如紫杉醇、多西紫杉醇、阿霉素、姜黃素[12,20-23]等，聚合物核心可包載一種藥物，也可同時包封兩種疏水性藥物，可通過疏水作用也可通過化學(xué)連接方式。此外，也可將藥物包封在脂質(zhì)外殼中，文獻(xiàn)中報道，將兩種藥物分別包載在聚合物核心和脂質(zhì)外殼中，實現(xiàn)脂質(zhì)層的藥物先釋放而聚合物核心的藥物后釋放的順序釋放。CSTLHPN除包封疏水性藥物外，同時也可包封親水性藥物，如吉西他濱、左氧氟沙星、妥布霉素等，通常包封于聚合物內(nèi)部的親水性空心核當(dāng)中，如圖1中所示。同時，CSTLHPN也可包載DNA和siRNA[24-25]，可包封在內(nèi)部親水核中，也可吸附在外部脂質(zhì)層上。

3 制備方法

目前，出現(xiàn)的CSTLHPN制備方法主要有如下兩種方法，兩步法和單步法，本篇綜述對于較常規(guī)的制備方法進(jìn)行總結(jié)整理，由于其所用的儀器較普遍，適用性較強(qiáng)。對于非常規(guī)的制備方法，如利用微流體操作平臺和噴霧干燥制備納米粒的方法不予詳述。

3.1 兩步法

兩步法是早期階段最常用的方法[26]。在常規(guī)的兩步法中，需要預(yù)先制備聚合物納米粒和脂質(zhì)囊泡，再將其混合，利用外力使脂質(zhì)膜重組在聚合物納米粒表面，形成脂質(zhì)聚合物混合納米粒。一般通過這種方法制備的CSTLHPN外層具有雙層或多層脂質(zhì)膜，聚合物納米粒通常通過乳化-溶劑蒸發(fā)、納米沉淀或高壓均質(zhì)化等合適的方法制備，脂質(zhì)膜通過將脂質(zhì)溶解在有機(jī)溶劑（例如氯仿）中，并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中蒸發(fā)除掉有機(jī)溶劑來制備，然后將納米粒和脂質(zhì)膜混合，有兩種混合方式，可將先前形成的聚合物納米粒混懸液直接添加到干燥的脂質(zhì)膜中，也可加入到水合后制備的預(yù)制脂質(zhì)囊泡中，然后通過在高于脂質(zhì)相轉(zhuǎn)變溫度的溫度下對混合的聚合物/脂質(zhì)混懸液進(jìn)行渦旋或超聲處理來制備CSTLHPN，通過離心將CSTLHPN與未吸附的脂質(zhì)囊泡分離，獲得最終產(chǎn)品。兩步法制備CSTLHPN的步驟圖見圖2。

A—Polymeric nanoparticle cores (PNPs) are preparedseparately; B—Lipid shells (liposomes) are prepared separately; C—Both polymeric cores and lipid shells are mixed and incubated; D—Finally, lipoparticlesare obtained

Wang等將PLGA和多西紫杉醇完全溶解在丙酮中，通過乳液-溶劑蒸發(fā)技術(shù)制備PLGA納米粒核，?將磷脂、膽固醇和芬戈莫德的混合物溶解在氯仿中，減壓蒸發(fā)形成脂質(zhì)膜。為控制最終產(chǎn)品的粒徑，對制得的聚合物納米粒進(jìn)行了離心分級，并選取尺寸較小的PLGA納米粒的水溶液添加到膜中，使用手持式擠出機(jī)將所得懸浮液通過200 nm膜擠出以產(chǎn)生脂質(zhì)囊泡，獲得PLGA核和CSTLHPN的大小分別為（88.4 ± 1.7）nm和（141.5 ± 1.2）nm，具有-29.9 mV的負(fù)表面電荷。所得制劑實現(xiàn)了多西紫杉醇與芬戈莫德（FTY720）（臨床使用的鞘氨醇激酶1抑制劑）的共同包封，多西紫杉醇封裝在核心，而芬戈莫德封載在脂質(zhì)膜內(nèi)，多西紫杉醇和FTY720在CSTLPHN中的包封分別為10%和70%，多西紫杉醇的低包封效率可能是由于選擇了較小的PLGA核心作為制備原料[23]。

CSTLPHN不僅可以實現(xiàn)包封疏水性藥物，同時還可以包封親水性藥物。此時，需要聚合物核心內(nèi)部具有含水空腔，即需要用雙乳液-溶劑蒸發(fā)法制備聚合物納米粒核心。將聚合物溶于二氯甲烷等與水不混溶的溶劑中形成溶液，后將去離子水加入到有機(jī)溶液中，通過超聲處理將混合物乳化形成乳液，將乳液加入到外水相中進(jìn)一步超聲處理乳化，形成水包油包水乳液，并在室溫下攪拌或真空下蒸發(fā)除去溶劑，離心收集聚合物納米粒，并再次分散在蒸餾水中。磷脂和膽固醇混合物溶解在二氯甲烷等溶劑中，然后在減壓下除去有機(jī)溶劑形成脂質(zhì)膜，再加入聚合物混懸液，超聲處理后，脂質(zhì)薄膜將包裹在聚合物納米粒表面，在室溫下離心，收集制品。趙等同時包封了親水性藥物和siRNA，這種制法可以提供包載親水性藥物的空間，親水性的吉西他濱可以在第一次乳化中加載到聚合物納米顆粒的親水核心中，這產(chǎn)生油包水（W/O）乳液，然后加入陽離子-聚賴氨酸共聚物，接著進(jìn)行第二次乳化，產(chǎn)生水包油包水（W/O/W）乳液，然后將乳液加入表面活性劑中以形成聚合物納米粒，同時添加陰離子siRNA或DNA，它們可以通過靜電相互作用結(jié)合在陽離子聚合物納米粒的表面上。然后將脂質(zhì)混合物形成脂質(zhì)膜，通過在超聲下自組裝來形成脂質(zhì)包被核殼脂質(zhì)納米粒，具有141.8 nm 的粒徑，-34 mV的表面電位，其中吉西他濱的最高封裝效率約為42%[27]。

3.2 單步法

為了簡便實驗操作，減少準(zhǔn)備步驟，對制備方法進(jìn)行了改進(jìn)，開發(fā)了單步法，不需預(yù)先制備聚合物納米粒和脂質(zhì)囊泡，一步混合聚合物和脂質(zhì)溶液，之后它們通過乳化-溶劑蒸發(fā)或納米沉淀自組裝形成聚合物脂質(zhì)納米粒，根據(jù)所用溶劑種類不同，分成兩種方法。采用與水不混溶的有機(jī)溶劑溶解聚合物的是乳化-溶劑蒸發(fā)法，采用與水混溶的溶劑溶解聚合物的是納米沉淀法，具體步驟見圖3。

3.2.1 乳化-溶劑蒸發(fā)法

當(dāng)待包封的物質(zhì)可溶于與水不混溶的溶劑（即油相）時，采用單一的乳化-溶劑蒸發(fā)法。在該方法中，在恒定攪拌或超聲波處理下，將含有聚合物和待包封物質(zhì)的油相加入含有脂質(zhì)的水相中，形成水包油（O/W）乳液。當(dāng)通過蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑時，形成聚合物核心，同時脂質(zhì)在聚合物核心周圍自組裝形成CSTLPHN。劉等利用改進(jìn)的乳化-溶劑蒸發(fā)法將PLGA和紫杉醇溶解在二氯甲烷中作為油相，通過超聲分散DLPC來制備水相，然后，在攪拌下將油相與水相混合，通過探針超聲波發(fā)生器對混合物進(jìn)行超聲處理，將制備的乳液置于磁力攪拌器上以中等速度蒸發(fā)二氯甲烷過夜，獲得粒徑244 nm的納米粒，包封率56.1% ± 0.07% 。

A—Drug, polymer dissolved in organicsolvent forming organic phase; B—The organic phase is added dropwise into the aqueous phase containing phospholipids; C—The resulting dispersion issonicated or homogenized to obtain CSLPHNs

當(dāng)待包封的物質(zhì)不溶于任何有機(jī)溶劑時，采用雙乳化-溶劑蒸發(fā)法（W/O/W）。即將其溶解在水相中并在含有聚合物和脂質(zhì)的油相中乳化，將得到的W/O乳液在含有脂質(zhì)-PEG的水相中第二次乳化，形成W/O/W乳液，在有機(jī)溶劑蒸發(fā)后，產(chǎn)生CSTLPHN。對于雙乳化-溶劑蒸發(fā)法，所產(chǎn)生的CSTLPHN在其結(jié)構(gòu)方面略有不同，其中包括：圍繞水性空心核的內(nèi)脂層；中間聚合物層和外層的PEG，內(nèi)部空心核可以作為水溶性藥物的儲存空間。Wean Sin Cheow等首次嘗試使用雙乳化-溶劑-蒸發(fā)（DESE）方法將不溶于油相的水溶性藥物包封到混合納米顆粒中，將PLGA溶解在與水不混溶的溶劑（二氯甲烷）（即油相）中，同時將抗生素分別溶解在去離子水（內(nèi)部水相）中，將這兩種溶液在超聲波下乳化以形成 W/O納米乳液，隨后將其加入第二水相（外部水相）中以形成W/O/W 納米乳液。

3.2.2 納米沉淀法

在該方法中，聚合物和待包封的物質(zhì)溶解在與水混溶的有機(jī)溶劑（例如乙腈或丙酮）中，而脂質(zhì)和/或脂質(zhì)-PEG分散于水中，形成均勻的分散體，脂質(zhì)和/或脂質(zhì)-PEG溶液通常需加熱至約65～70 ℃，然后在連續(xù)攪拌下將聚合物溶液滴加到含脂質(zhì)的水分散體中。由于水是聚合物和藥物的不良溶劑，當(dāng)溶解聚合物的溶劑可與水接觸后，與水混溶，使得溶解聚合物和藥物的溶劑減少，使其析出沉淀，同時，由于疏水相互作用，脂質(zhì)在聚合物納米顆粒周圍自組裝，其中脂質(zhì)的疏水性尾部連接到聚合物核心，而親水性頭部伸出到外部水性環(huán)境，導(dǎo)致形成脂質(zhì)聚合物納米粒，為減小粒徑，可將混合物均化或超聲處理。

張等將PLGA聚合物和多西紫杉醇溶解在乙腈中，將卵磷脂和DSPE-PEG溶解在40 mg?L-1的乙醇水溶液中，將卵磷脂和 DSPE-PEG溶液加熱至65 ℃以確保所有脂質(zhì)處于液相，然后在溫和攪拌下將所得PLGA溶液滴加到預(yù)熱的脂質(zhì)溶液中，將混合溶液劇烈渦旋，促進(jìn)聚合物與脂質(zhì)相互接觸，溶劑與水的混合，然后在室溫下溫和攪拌，使納米顆粒完成自組裝，同時除去有機(jī)溶劑，使用離心過濾器，除去剩余的有機(jī)溶劑和游離分子，制得的納米粒子大小為70～80 nm，具有-30～-35 mV的表面電位，有59% ± 4%的多西紫杉醇包封到制劑中，而PLGA-PEG納米粒和PLGA納米粒的包封產(chǎn)率分別約為19% ± 3%和37% ± 4%，表明該制劑成功提高了載藥量。

嚴(yán)等使用納米沉淀技術(shù)制備多西紫杉醇（DTX）-姜黃素（CUR）CSTLHPN。首先將多西紫杉醇、姜黃素和PLGA溶解在乙腈中，將卵磷脂和PEG-DSPE溶解的40 mg?L-1乙醇水溶液中，并加熱至60 ℃，然后在溫和攪拌下將藥物和PLGA乙腈溶液逐滴加入預(yù)熱的脂質(zhì)水溶液中，最終獲得CSTLHPN。獲得粒徑為169.6 nm，zeta電位為35.7 mV，DTX-CUR-CSTLHPN的DTX和CUR 包封率分別約為89%和82%，DTX-CSTLHPN和CUR-CSTLHPN 80%和73%，包封率沒有明顯差異，表明CSTLHPN對同時裝載兩種不同藥物具有突出的藥物包封能力[28]。

Diana Dehaini等使用改進(jìn)的納米沉淀法，通過仔細(xì)控制溶劑組成、聚合物濃度、脂質(zhì)聚合物比例等條件，制備了超小的脂質(zhì)-聚合物雜化納米顆粒。方法是將DSPE-PEG2000溶解在氯仿中，蒸發(fā)溶劑，然后將所得薄膜用含有Tris-HCl pH值8的水水合，在乙腈中溶解羧酸封端的PLGA,快速加入到含有DSPE-PEG2000的水相中，制得的制劑粒徑小于25 nm，具有?10 mV的表面電位[29]。

3.3 制備過程中的影響因素

3.3.1 聚合物和磷脂的比例

磷脂作為納米粒表面的穩(wěn)定劑，包裹在納米粒表面，對納米粒的形態(tài)特征和穩(wěn)定性起著至關(guān)重要的作用。當(dāng)脂質(zhì)與聚合物的比例過高時，過量的脂質(zhì)可能會增加到卵磷脂的臨界膠束濃度（CMC），導(dǎo)致脂質(zhì)體的形成，這些脂質(zhì)體將增強(qiáng)混合納米粒的總體測量大小并降低它們的表面電位。相反，當(dāng)脂質(zhì)與聚合物質(zhì)量比太低時，缺乏脂質(zhì)來覆蓋聚合物核心的表面，導(dǎo)致高的表面電位值。因此應(yīng)該調(diào)節(jié)聚合物和脂質(zhì)比例，以確定合適的粒徑和表面電位[6]。兩步法中，則可通過調(diào)節(jié)制得的聚合物納米粒和預(yù)制脂質(zhì)囊泡的質(zhì)量比獲得較優(yōu)的粒徑和表面電位。同時，Anna Bershteyn等發(fā)現(xiàn)，兩者比例還可影響脂質(zhì)分子在聚合物納米核心的堆積狀態(tài)，當(dāng)聚合物和脂質(zhì)以25∶1的質(zhì)量比制備制劑時，脂質(zhì)以單層的雙分子層排布在納米粒子表面，而當(dāng)以25∶9的質(zhì)量比投料時，脂質(zhì)分子在聚合物核心以多層的雙分子層形式堆積，形似“洋蔥”狀，而當(dāng)在兩性脂質(zhì)分子中摻入帶電的脂質(zhì)分子時，卻發(fā)現(xiàn)再一次呈現(xiàn)單個雙分子層結(jié)構(gòu)，表明脂質(zhì)在聚合物核心的堆積狀態(tài)和聚合物脂質(zhì)比例以及脂質(zhì)組成有關(guān)[30]。

3.3.2 聚合物納米核心和預(yù)制囊泡的尺寸

兩步法中聚合物納米核心和預(yù)制囊泡是兩個中間體，可通過控制兩者的質(zhì)量以制備高質(zhì)量的最終制劑，在制得納米粒核心后可通過離心篩選出粒徑較小的納米粒，進(jìn)入下一步制備中。與通過薄膜水合形成的囊泡相比，通過擠出制備的預(yù)制囊泡尺寸更小且更均勻，因此當(dāng)將后者添加到聚合物納米粒懸浮液中時易于形成單分散的納米粒。

3.3.3 脂質(zhì)組成

CSTLPHN的單分散性除與囊泡的大小有關(guān)外，還取決于脂質(zhì)囊泡的電荷，即與脂質(zhì)組成有關(guān)。通過僅使用一種脂質(zhì)（例如僅含有陽離子DPTAP或兩性離子DPCC）形成的囊泡不易聚集。相比之下，由一種陽離子DPTAP與另一種兩性離子DPPC制得的囊泡，由于靜電相互作用易于聚集。當(dāng)脂質(zhì)組成中含有PEG鏈修飾時，PEG鏈的長度會影響納米粒的表面電位和穩(wěn)定性。當(dāng)PEG鏈的長度較長時，穩(wěn)定性要比短鏈的更好，這可能是由于長鏈的空間穩(wěn)定性更好。雖然PEG 鏈也可改變制劑的表面電荷，但研究表明，空間穩(wěn)定作用對制劑的穩(wěn)定性起著更加決定性的作用。

3.3.4 其他因素

除此之外，聚合物的分子量和濃度也會影響制劑性質(zhì)，固定的聚合物脂質(zhì)比和脂質(zhì)-PEG分?jǐn)?shù)下，由于更緊密的填充，分子量越大將形成更小的納米粒，而聚合物濃度越大將形成更大的納米粒。有機(jī)相與水相的比例、超聲時間功率均對制劑的質(zhì)量有影響。

4 結(jié)語

核殼脂質(zhì)聚合物混合納米粒作為一個新型的藥物遞送系統(tǒng)，人們對于其制備方法仍在不斷開發(fā)中，最先出現(xiàn)的兩步法制備過程繁瑣，兩步法可以通過控制聚合物核心和脂質(zhì)囊泡的尺寸來控制最終制劑的大小，但需要多步的準(zhǔn)備操作，變異性較大，不好控制每批產(chǎn)品的一致性，這種制備方法具有溫育步驟，無意中降低了藥物包封效率，這是由于在納米顆粒表面上形成脂質(zhì)包衣之前包封的藥物，尤其是高度水溶性的藥物可能已經(jīng)泄漏出來減少了包封率。之后為簡便制備過程，開發(fā)了一步法，文獻(xiàn)中報道的大多數(shù)CSTLPHN通過一步法制備，特別是納米沉淀法，雖然該方法簡便快速，但該方法的適用性受到限制，因為該方法僅允許包封可溶于水混溶性溶劑（通常為丙酮或乙腈）的水不溶性藥物。另一種制備方法是乳化-溶劑蒸發(fā)法，能夠包封更廣泛的藥物，無論其溶解度和親水性如何，均可包封在一個制劑內(nèi)部，這是由于乳液的較大靈活性。但與納米沉淀法相比，乳化-溶劑蒸發(fā)法制得的納米粒粒徑較大。目前已有的制備方法雖然可以制得穩(wěn)定的制劑，但也都存在一些局限，新的制備方法仍然需要不斷探索開發(fā)。

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Preparation of core-shell lipid polymer hybrid nanoparticles

DONG Shuang, CHEN Qiaoqiao, WANG Dongkai*

(,,110016,)

To introduce the preparation methods of core-shell lipid polymer hybrid nanoparticles.According to 30 related literatures, the characteristics and advantages of core- shell lipid polymer hybrid nanoparticles were reviewed. The structure types, compositions, preparation methods and influencing factors of the preparation were introduced.Core-shell lipid polymer hybrid nanoparticles can be used as carriers to load hydrophobic/hydrophilic drugs or genes.Core-shell lipid polymer hybrid nanoparticles have broad application prospects as drug delivery systems, but the preparation methods still need to be explored.

pharmaceutics; hybrid nanoparticles; review; core-shell-type lipid-polymer; preparation method; two-step method; one-step method

2019-02-26

董爽(1994-), 女(漢族), 遼寧沈陽人, 碩士研究生, E-mail dongsh1109@foxmail.com;

王東凱(1962-), 男(漢族), 遼寧沈陽人, 教授, 博士, 博士生導(dǎo)師, 主要從事藥物制劑新劑型及緩控釋制劑研究, Tel. 024-43520529, E-mail wangdksy@126.com。

R94

A

（2019）05–0186–09

10.14146/j.cnki.cjp.2019.05.005

(本篇責(zé)任編輯：趙桂芝)