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    固相萃取-HPLC法同時(shí)測(cè)定鹽酸帕洛諾司瓊注射液中6種雜質(zhì)

    2019-09-03 11:31:38杜有國(guó)王張權(quán)南京醫(yī)科大學(xué)南京江蘇奧賽康藥業(yè)有限公司南京
    藥學(xué)與臨床研究 2019年4期
    關(guān)鍵詞:帕洛諾司瓊小柱

    杜有國(guó) ,王張權(quán) ,孫 平 ,李 飛 南京醫(yī)科大學(xué),南京 6;江蘇奧賽康藥業(yè)有限公司,南京

    鹽酸帕洛諾司瓊,化學(xué)名稱為(3a S)-2-[(S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-2,3,3a,4,5,6-六氫-1-酮-1H苯[并]異喹啉鹽酸鹽,是一種親和力較強(qiáng)的5-HT3受體選擇性拮抗型止吐劑,美國(guó)綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)的臨床指南已推薦鹽酸帕洛諾司瓊注射液作為首選藥物,用于預(yù)防高度致吐化療引起的急性惡心、嘔吐及預(yù)防中度致吐化療引起的惡心、嘔吐。

    鹽酸帕洛諾司瓊注射液由瑞士MgiPharma Inc.及其合作伙伴Hnelsinn Healthcare Sa研制開(kāi)發(fā),并于2003年7月25日首先在美國(guó)獲準(zhǔn)上市,規(guī)格為5mL∶0.25mg。鹽酸帕洛諾司瓊原料藥已被《美國(guó)藥典》收載,并對(duì)其雜質(zhì) A、B、C、D、E 和對(duì)映異構(gòu)體進(jìn)行了控制。鹽酸帕洛諾司瓊注射液及其他劑型均未被國(guó)內(nèi)外藥典收載。

    目前鹽酸帕洛諾司瓊注射液有關(guān)物質(zhì)特定雜質(zhì)檢測(cè)方法主要包括液相色譜直接測(cè)定[1]、有機(jī)溶劑提取濃縮后液相色譜檢測(cè)[2]、干燥蒸發(fā)濃縮后液相色譜檢測(cè)[3]等。

    這些方法存在的問(wèn)題包括大量的輔料影響色譜柱壽命,多次有機(jī)溶劑提取富集對(duì)人員操作要求高、對(duì)環(huán)境有污染,方法不能同時(shí)對(duì)樣品中可能存在的雜質(zhì)A、B、C、D、E和對(duì)映異構(gòu)體進(jìn)行一次性檢測(cè)等[1-8]。本文利用固相萃取小柱(SPE),通過(guò)調(diào)節(jié)鹽酸帕洛諾司瓊注射液的pH、選擇洗脫溫度、優(yōu)化洗脫溶劑等去除樣品中輔料,富集樣品中待測(cè)雜質(zhì)A~E、對(duì)映異構(gòu)體和主成分,實(shí)現(xiàn)了在不使用大量有機(jī)溶劑的情況下,同時(shí)檢測(cè)鹽酸帕洛諾司瓊注射液中雜質(zhì)A~E和對(duì)映異構(gòu)體。本方法顯著提高了分析效率和穩(wěn)定性,具有簡(jiǎn)捷、經(jīng)濟(jì)、綠色和高效的特點(diǎn)。

    1 實(shí)驗(yàn)部分

    1.1 儀器

    Ultimate 3000高效液相色譜儀;CPA225D電子天平(北京賽多利斯儀器有限公司);Milli-Q超純水機(jī)(默克密理博公司)。

    1.2 藥品與試劑

    對(duì)照品:鹽酸帕洛諾司瓊 (純度99.7%,批號(hào)101030-201703,中國(guó)食品藥品檢定研究院);雜質(zhì)B(純度 100%,批號(hào) F02770,USP);雜質(zhì) C(純度 96.4%,批號(hào)S17042409-2,江蘇奧賽康藥業(yè)有限公司);雜質(zhì)D(純度 88%,批號(hào) F02790,USP);雜質(zhì) E(純度 100%,批號(hào) F027A0,USP);對(duì)映異構(gòu)體(批號(hào) F027B0,純度100%,USP),各結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖1。鹽酸帕洛諾司瓊注射液(批號(hào) 20180801、20180802、20180803,規(guī)格5mL∶0.25mg,江蘇奧賽康藥業(yè)有限公司);乙腈、四氫呋喃為色譜純,其他試劑為分析純;純化水。

    圖1 鹽酸帕洛諾司瓊及各雜質(zhì)結(jié)構(gòu)式

    1.3 方法

    1.3.1 高效液相色譜條件 分析柱:Astec CHIROBIOTIC?V(250mm ×4.6mm,5μm);流動(dòng)相:四氫呋喃-20mmol·L-1醋酸銨(冰乙酸調(diào) pH 6.0)=10∶90;柱溫:35 ℃;流速:1.5mL·min-1;檢測(cè)波長(zhǎng):238 nm;進(jìn)樣量:100μL。

    1.3.2 樣品前處理 取本品6瓶,合并搖勻,精密量取27mL置適當(dāng)容器中,精密加入1mol·L-1氫氧化鈉溶液 1mL,混勻,取該溶液 15mL,置 Agilent Bond Elut C8(200mg,3mL)固相萃取小柱上,通過(guò)重力使溶液經(jīng)過(guò)小柱富集,再依次用1.5mL純水、1.0mL 溶劑 A[乙腈-水-三氟乙酸(280∶720∶0.67)]對(duì)萃取小柱進(jìn)行洗脫,棄除洗脫液。最后用1mL無(wú)水乙醇洗脫小柱,收集無(wú)水乙醇洗脫液置2mL量瓶中,用0.02mol·L-1醋酸銨溶液(冰醋酸調(diào)節(jié)pH值至6.0)稀釋,定容至刻度,置4℃冰箱中冷藏約10min,過(guò)濾,取此濾液作為供試品溶液,上機(jī)檢測(cè)。

    2 結(jié)果與討論

    2.1 富集溶液pH選擇

    鹽酸帕洛諾司瓊注射液pH約為5,直接使用SPE小柱富集,各雜質(zhì)和主成分在富集時(shí)即損失。參考各組分結(jié)構(gòu),可調(diào)節(jié)樣品溶液pH至堿性,改變各組分在SPE柱上的保留,實(shí)現(xiàn)輔料去除,待測(cè)組分保留。實(shí)驗(yàn)考察了樣品在pH 5~11.5各組分的保留情況。結(jié)果表明,樣品溶液pH調(diào)節(jié)為10.0~11.5,濾液中除輔料外,均未檢出待測(cè)各組分,故最終樣品溶液pH設(shè)定為11.0。

    為了實(shí)驗(yàn)的簡(jiǎn)捷性和可操作性,考察了樣品pH與樣品中加入氫氧化鈉溶液的濃度和體積關(guān)系。結(jié)果表明,精密量取樣品27mL,加入1mol·L-1氫氧化鈉溶液1mL,混勻,即可得到所需pH的富集溶液。

    2.2 富集溫度選擇

    洗脫溫度可能會(huì)對(duì)固相萃取小柱的選擇性產(chǎn)生影響。實(shí)驗(yàn)考察了洗脫溫度為4℃、15℃、20℃、35℃時(shí)洗脫能力。結(jié)果表明,各溫度下,洗脫液中均無(wú)待測(cè)組分被洗脫,故最終洗脫溫度選擇室溫。

    2.3 洗脫溶劑選擇

    樣品經(jīng)固相萃取小柱富集后,需使用合適的溶劑洗脫萃取小柱中殘留的輔料,收集富集物。實(shí)驗(yàn)考察了不同體積水對(duì)固相萃取小柱中輔料的洗脫能力。結(jié)果表明,經(jīng)過(guò)1.5mL水洗脫后,萃取小柱中輔料已經(jīng)基本洗脫完全。

    固相萃取小柱富集樣品后呈現(xiàn)堿性,如需使用小體積溶劑將待測(cè)組分洗脫出來(lái),需對(duì)SPE柱進(jìn)行酸化處理。實(shí)驗(yàn)考察了不同體積、不同比例的水-20mmol·L-1醋酸銨、水-三氟乙酸、乙腈-水-三氟乙酸等對(duì)SPE柱進(jìn)行酸化。結(jié)果表明,使用洗脫劑乙腈-水-三氟乙酸(280∶720∶0.67)以 0.8mL、1.0mL、1.2mL對(duì)固相萃取小柱洗脫,洗脫液中均無(wú)待測(cè)組分洗脫出來(lái),當(dāng)1.5mL洗脫液時(shí),組分開(kāi)始損失,故選擇用洗脫液乙腈-水-三氟乙酸 (280∶720∶0.67)以1.0mL對(duì)SPE柱進(jìn)行洗脫。

    為了達(dá)到檢測(cè)靈敏度,需使用少量溶劑對(duì)各組分進(jìn)行富集。實(shí)驗(yàn)分別考察了甲醇、乙腈、無(wú)水乙醇等液相常用溶劑作為富集溶劑時(shí)各組分的富集情況。結(jié)果表明,在富集溶劑體積允許的范圍內(nèi),甲醇、乙腈不能將所有待測(cè)組分全部洗脫,無(wú)水乙醇能夠?qū)⒋郎y(cè)各組分進(jìn)行全部富集,最終選用1mL無(wú)水乙醇作為富集溶劑。

    2.4 洗脫液處理

    使用無(wú)水乙醇富集待測(cè)組分后,由于溶劑效應(yīng),色譜圖中出峰較早的組分峰形較差。故結(jié)合HPLC流動(dòng)相組成和待測(cè)組分所需靈敏度,選擇將富集溶液用0.02mol·L-1醋酸銨溶液(冰醋酸調(diào)節(jié)pH值至6.0)稀釋1倍,并且在4℃冰箱中冷藏約10min,過(guò)濾,進(jìn)一步去除殘留的微量輔料作為供試品。

    2.5 分析方法的評(píng)價(jià)驗(yàn)證

    2.5.1 專屬性實(shí)驗(yàn) 取雜質(zhì)A~E、對(duì)映異構(gòu)體、鹽酸帕洛諾司瓊對(duì)照品適量,用乙醇-0.02mol·L-1醋酸銨溶液(冰醋酸調(diào)節(jié) pH 值至 6.0,50∶50)溶解,稀釋制成約含各雜質(zhì)2μg·mL-1、帕洛諾司瓊0.4mg·mL-1的溶液,作為系統(tǒng)適用性溶液;取空白輔料溶液,按照“1.3.2”樣品前處理方法處理,作為空白輔料檢測(cè)溶液。精密量取上述溶液,按照“1.3.1”色譜條件進(jìn)樣檢測(cè),記錄色譜圖。結(jié)果表明,空白輔料無(wú)干擾,各雜質(zhì)均可被檢出,分離度良好。表1為分離度測(cè)定結(jié)果,圖2為系統(tǒng)適用性圖譜。

    表1 各組分分離度

    圖2 鹽酸帕洛諾司瓊注射液系統(tǒng)適用性色圖譜

    2.5.2 線性及范圍 分別精密稱量各雜質(zhì)對(duì)照品,用適當(dāng)乙醇-0.02mol·L-1醋酸銨溶液 (冰醋酸調(diào)節(jié)pH值至6.0,50∶50)溶解,稀釋制成混合對(duì)照品溶液;精密量取一定體積的混合對(duì)照品溶液,用溶劑稀釋制成每毫升中約含各雜質(zhì) 0.2、0.4、0.8、2.1、4.3 μg的系列混合對(duì)照品溶液,按照“1.3.1”色譜條件進(jìn)樣檢測(cè),以目標(biāo)物的濃度(X,μg·mL-1)為橫坐標(biāo),峰面積(Y,mAU*s)為縱坐標(biāo)進(jìn)行線性回歸,線性回歸方程和相關(guān)系數(shù)見(jiàn)表2。

    表2 各雜質(zhì)線性方程、相關(guān)系數(shù)(r)及線性范圍

    由表 2 可知,在 0.2~4.3μg·mL-1線性范圍內(nèi),6個(gè)雜質(zhì)均具有良好的線性關(guān)系,相關(guān)系數(shù)r均大于0.999 5。

    2.5.3 檢測(cè)限和定量限 取已知濃度的 “線性溶液”逐級(jí)稀釋,測(cè)定的信號(hào)與空白處的信號(hào)(信噪比)進(jìn)行比較,當(dāng)信噪比為10∶1,且重復(fù)6次進(jìn)樣精密度的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差(RSD)不大于10%時(shí),確定此濃度為定量限,將信噪比為3∶1的濃度作為檢測(cè)限濃度,結(jié)果見(jiàn)表3。

    表3 各雜質(zhì)檢測(cè)限和定量下限(n=6)

    由表3可見(jiàn),該方法中各待測(cè)雜質(zhì)的檢測(cè)限為0.056~0.065 μg·mL-1,定量限為 0.19~0.22 μg·mL-1,約為供試品濃度的0.05%。

    2.5.4 方法的回收率 精密量取鹽酸帕洛諾司瓊注射液27mL,精密加入1mol·L-1的氫氧化鈉溶液1mL,搖勻,精密量取上述溶液15mL,平行配制9份,分為3組,每組3份。每組中分別精密加入一定體積、適量濃度的各雜質(zhì)對(duì)照品溶液,制成含各雜質(zhì)限度濃度50%、100%、150%溶液,作回收率測(cè)定。按照“1.3.2”樣品前處理方法處理檢測(cè)。見(jiàn)表4。

    表4 各雜質(zhì)加樣回收率試驗(yàn)結(jié)果(n=9/3)

    由表4可見(jiàn),在低、中、高三個(gè)濃度水平下,方法的回收率為90.60%~105.7%。說(shuō)明該方法準(zhǔn)確度高。

    2.5.5 方法的重復(fù)性 精密量取鹽酸帕洛諾司瓊注射液27mL,加入1mol·L-1的氫氧化鈉溶液1mL,搖勻,精密量取該溶液15mL,平行配制6份。每組中分別精密加入一定體積、適量濃度的雜質(zhì)對(duì)照品溶液,制成含各雜質(zhì)限度濃度100%的溶液。按照“1.3.2”樣品前處理方法處理檢測(cè),見(jiàn)表5。

    表5 重復(fù)性試驗(yàn)結(jié)果

    由表5可見(jiàn),6份樣品中各雜質(zhì)RSD均小于6%,說(shuō)明該方法重復(fù)性良好。

    2.6 樣品檢測(cè)

    取3批鹽酸帕洛諾司瓊注射液作為供試品溶液,按照“1.3.2”樣品前處理方法及“1.3.1”色譜條件進(jìn)樣測(cè)定,樣品中各雜質(zhì)檢測(cè)結(jié)果見(jiàn)表6。

    表6 樣品中各雜質(zhì)測(cè)定結(jié)果

    3 結(jié) 論

    本實(shí)驗(yàn)建立了固相萃取-高效液相色譜法測(cè)定鹽酸帕洛諾司瓊注射液中6種已知雜質(zhì)的分析方法。通過(guò)固相萃取去除樣品中輔料,富集待測(cè)組分,實(shí)現(xiàn)了在不使用大量有機(jī)溶劑的條件下,同時(shí)檢測(cè)樣品中6種雜質(zhì)。該方法驗(yàn)證結(jié)果表明,本法可獲得很好的精密度、靈敏度和準(zhǔn)確度,可用于同時(shí)測(cè)定鹽酸帕洛諾司瓊注射液中6種雜質(zhì)。

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