溴隱亭治療圍產(chǎn)期心肌病的研究進展

趙彩霞

中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九八〇醫(yī)院 藥劑科，石家莊 050082

心血管疾?。╟ardiovascular disease，CVD）在世界范圍內(nèi)都是婦女主要的妊娠并發(fā)癥，CVD的發(fā)生在很大程度上歸因于危險因素的存在，如肥胖和高血壓等[1]。在當今妊娠女性中，出現(xiàn)CVD的比例高達4%，且仍在不斷增加。無論是遺傳性心肌病還是獲得性心肌病，在西方社會中都是影響女性發(fā)病率和死亡率的主要原因[2]。其中圍產(chǎn)期心肌?。╬eripartum cardiomyopathy，PPCM）是特殊的主要病因，因為PPCM在孕產(chǎn)婦中具有很高的發(fā)病率，甚至可能造成健康女性因妊娠而死亡[3]。對于PPCM進行早期診斷，并在診斷后立即接受適宜的治療，是改善這種威脅生命的疾病預后的關(guān)鍵[4]。本文探討治療PPCM的新藥物多巴胺D2受體激動劑溴隱亭。

1 PPCM的概念、流行病學和預后

歐洲心臟病學會下屬心力衰竭學會（HFA）中研究PPCM的小組給出的PPCM定義如下：“PPCM是一種發(fā)生于妊娠末期或分娩后1個月內(nèi)的健康女性特發(fā)的心肌病，表現(xiàn)為繼發(fā)于左心室收縮功能障礙的心力衰竭。它的診斷是排除性診斷，無其他引起心衰的明確病因。左心室可以不擴張，但射血分數(shù)幾乎總是降低至45%以下?！盵5]引起心力衰竭的其他原因，如既往存在的心肌病、肺栓塞、羊水栓塞和心肌梗死等，應該通過病史、查體及心電圖檢查和/或心血管成像（如超聲心動圖或心臟磁共振成像）檢查加以排除[6]。PPCM的病程可分為不同階段：代償期表現(xiàn)為非特異性癥狀，運動不耐受，全身不適和外周水腫；非代償期表現(xiàn)為心源性休克，其癥狀包括躁動、端坐呼吸、肺水腫[7]。

HFA的PPCM研究小組啟動了一項全球多中心臨床觀察研究。這一研究目的是為進一步了解PPCM的流行病學數(shù)據(jù)、患者臨床特點和疾病結(jié)果。研究發(fā)現(xiàn)，PPCM的發(fā)病率因種族和地區(qū)背景不同有很大差異[8]。非洲人和非洲裔美國人PPCM發(fā)病風險相對更高，尼日利亞妊娠婦女PPCM的發(fā)病率是1∶100，海地妊娠婦女PPCM的發(fā)病率是1∶299，南非妊娠婦女PPCM發(fā)病率是1∶1 000。高加索人種中妊娠婦女PPCM發(fā)病率估計在德國的1∶1500和丹麥的1∶10149之間[9]。近年來發(fā)現(xiàn)，美國PPCM的發(fā)病率增高，之前PPCM的發(fā)病率是 1∶3 250，現(xiàn)今 PPCM 發(fā)病率為 1∶1 150[10]。在德國也發(fā)現(xiàn)了PPCM發(fā)病率逐漸增高的趨勢。發(fā)病率增高的原因，可能與妊娠婦女年齡增長、接受輔助生殖的孕婦增多和妊娠高血壓的發(fā)病率增高有關(guān)[11]。因此提高對于PPCM的認識有助于發(fā)現(xiàn)更多的輕度至中度的左室功能障礙的圍產(chǎn)期患者。

近年來，由于對PPCM認識的逐漸深入，以及出現(xiàn)更精確的診斷和治療方法，使得PPCM患者的預后情況相應得到改善[12]。如果所有圍產(chǎn)期患者都接受推薦的治療方案，約有50%患者能夠獲得完全恢復〔完全恢復定義為左心室射血分數(shù)（LVEF）≥50%和心功能分級為紐約心臟協(xié)會（NYHA）心功能I級〕，而另外的35%～40%患者能夠部分地恢復（部分恢復定義為LVEF提高10%以上，NYHA心功能分級較前提高一個心功能分級）[13]。延誤診斷則會嚴重影響PPCM患者的預后。

2 鑒定PPCM的生物標志物

PPCM被認為是區(qū)別于其他心肌病的獨立類型[14]。區(qū)分PPCM與其他心肌病的生物標志物目前還不明確，但通過分析PPCM的病理生理學機制，已經(jīng)確定了一組特定的與PPCM診斷和預后相關(guān)的生物標志物[15]。最廣泛便捷使用的生物標志物是利尿鈉肽，即腦鈉肽（BNP）和氨基末端BNP前體 （NT-proBNP）。利尿鈉肽雖然不是特異性PPCM的標志物，但其正常范圍可以排除急性心力衰竭[16]。其他更特異性的生物標志物，如干擾素 γ（IFN-γ）、微小 RNA-146a（miR-146a）和可溶性fms樣酪氨酸激酶-1（sFlt-1）仍在研究之中，并未在臨床實踐中使用[17，18]。研究發(fā)現(xiàn)，相比非妊娠女性，在PPCM和急性心力衰竭患者中，促血管生成的胎盤生長因子（PlGF）濃度更高。相比正常妊娠女性，PPCM患者的sFlt-1/PlGF比值更低[19]。在動物實驗中阻斷sFlt-1或miR-146a取得良好的治療效果，但此結(jié)論尚未在人類中得到驗證，還要作研究和評估。

3 溴隱亭治療PPCM的機制

溴隱亭是一種半合成麥角生物堿，在神經(jīng)系統(tǒng)中溴隱亭是跨膜G蛋白偶聯(lián)多巴胺D2受體和各種血清素受體的強效激動劑。由于首過清除代謝原因，溴隱亭的口服生物利用度低至10%以下。溴隱亭進入血液后大部分與白蛋白結(jié)合（90%～95%），通過細胞色素P450系統(tǒng)代謝，主要是通過肝臟排泄[20]。溴隱亭多年來被成功應用于治療多種疾病，如泌乳素腺瘤、泌乳、2型糖尿病、肢端肥大癥和帕金森病[21]。最近的研究支持和推薦在PPCM患者中使用溴隱亭，因為它能夠阻止腦垂體釋放催乳素（prolactin，PRL）[22]。由于溴隱亭治療PPCM具有良好的效果，在德國溴隱亭已被廣泛應用于臨床[23]。

妊娠后期和產(chǎn)后初期氧化應激反應增強和高水平PRL激素的聯(lián)合作用，被證明是PPCM患者一個重要的病理生理原因[24]。在不同條件下誘導氧化應激反應，發(fā)現(xiàn)23kDa的PRL片段通過蛋白酶作用，裂解為16kDa的PRL片段（也稱為血管抑制素），這些蛋白酶包括組織蛋白酶D和基質(zhì)金屬蛋白酶。此16kDa的PRL片段具有較強的血管生成效應、促凋亡效應和促炎效應，并可以破壞血管，進而限制心臟獲取氧氣和營養(yǎng)，最終導致心力衰竭。Hilfiker-KleinerD等[15]對敲除心肌細胞特異性基因STAT3的小鼠模型進行研究，發(fā)現(xiàn)STAT3的缺失引起氧化應激反應，進而引起蛋白水解酶增加，導致更多甚至全長PRL裂解為16kDaPRL。16kDaPRL能夠誘導內(nèi)皮細胞釋放miR-146a，而miR-146a可損傷內(nèi)皮細胞和心肌，最終降低心臟功能[25]。溴隱亭最終通過阻斷腦垂體釋放PRL，挽救其對心肌的不良影響。

4 溴隱亭的臨床實驗研究

最初在急性PPCM患者的標準化心衰治療中加入溴隱亭后，發(fā)現(xiàn)其對于改善和恢復左心室功能具有潛在作用[26]。SliwaK等[27]進行了一項溴隱亭治療PPCM患者的單中心隨機開放標簽初步試驗，將初診為PPCM的婦女隨機分為標準化心衰治療組（n=10）和標準化心衰治療+溴隱亭的治療組（n=10），共計觀察8周。結(jié)果在后者治療組中死亡患者少、心功能Ⅲ～Ⅳ級患者少、LVEF持續(xù)低于35%的患者少。Haghikia A等[28]分析了自2013年以來在德國注冊PPCM的患者信息，發(fā)現(xiàn)在96例PPCM患者中，64例（67%）接受了溴隱亭治療，患者完全恢復的比例在組間沒有顯著差異；然而，與標準化治療組的部分緩解率（72%；23/32）相比，溴隱亭治療組的部分緩解率更高（92%；59/64），且明顯更多地接受溴隱亭治療婦女在隨訪期間獲得改善。此外，在溴隱亭治療組中，多數(shù)患者同時接受β受體阻滯劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）抑制劑/血管緊張素受體阻斷劑（ARB）的治療，表明在PPCM患者中，溴隱亭聯(lián)合抗心力衰竭藥物的治療具有良好效應。

基于既往的實驗結(jié)論以及良好的臨床應用前景，在德國進行了一項關(guān)于急性重型PPCM（LVEF≤35%）的多中心前瞻性隨機對照實驗[29]，實驗比較了溴隱亭短期治療（溴隱亭2.5mg，qd，使用 7天）與溴隱亭長期治療的效果（溴隱亭2.5mg，bid，使用 14 天，然后 2.5mg，qd，使用 42 天）；因為倫理道德原因未設置陰性對照組?？偣苍u估了140名患者，最終只有63名患者入組；主要的排除標準是LVEF＞35%。在治療結(jié)束6個月后，通過心臟磁共振成像評估LVEF的變化：短期治療組LVEF提高了21%，長期治療組LVEF提高了24%；兩組間的差異沒有統(tǒng)計學意義。然而，當分析左室功能非常低LVEF（＜30%）的患者時，發(fā)現(xiàn)長期溴隱亭治療組提高LVEF更為明顯。由于缺乏陰性對照組，該亞組（LVEF＜30%）患者的結(jié)果是與其他未使用溴隱亭治療的患者數(shù)據(jù)進行比較。這些患者的數(shù)據(jù)是來自于妊娠相關(guān)心肌?。↖PAC）的。有研究系統(tǒng)性地分析了美國PPCM患者資料[12]：在溴隱亭治療實驗中，接受短期治療的患者LVEF平均為28%，接受長期治療患者LVEF平均為29%。IPAC研究入組患者整體基線是LVEF為35%。在分析入組IPAC患者中，當LVEF＜30%的人群數(shù)據(jù)時，37%的患者在隨訪階段出現(xiàn)了不良事件或LVEF＜35%。而在溴隱亭實驗中，只有1名患者 （1/37，2.7%）在初始LVEF＜30%時經(jīng)過治療LVEF沒有改善，在后期隨訪中LVEF＜35%。值得注意的是，在溴隱亭治療組中沒有患者出現(xiàn)不良事件。在IPAC治療組中，共有6例患者出現(xiàn)了9類不良事件 （死亡、左心室輔助裝置、心臟移植）。應當注意的是，德國溴隱亭實驗入組的63例患者中只有一名黑人，而美國IPAC實驗入組的100名患者中有30名黑人。這一組成比例可能影響結(jié)果，因為黑色人種被認為是發(fā)生不良反應和不良心血管事件的危險因素[10]。但是在南非PPCM患者中進行的一項預實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)，溴隱亭組死亡率只有10%，并且還有更高的恢復率，而非溴隱亭組死亡率達40%[27]。同樣地使用溴隱亭，可以降低患者再次妊娠時PPCM復發(fā)率（20/34，非洲裔PPCM患者）[22]。這些數(shù)據(jù)進一步支持這一結(jié)論，即非洲裔PPCM患者可以通過溴隱亭聯(lián)合心衰標準治療而從中獲益。

5 溴隱亭治療期間抗凝的重要性

鑒于溴隱亭對于多系統(tǒng)的不良影響，如血管病變、神經(jīng)功能或精神障礙，溴隱亭使用的安全性問題可能會逐步出現(xiàn)。在德國關(guān)于PPCM患者隨機實驗中，63名患者中只有3名患者（4.8%）出現(xiàn)了可能與溴隱亭治療相關(guān)的不良事件，他們都接受了溴隱亭短期治療，其中2名患者出現(xiàn)了靜脈栓塞，另1名出現(xiàn)了外周動脈閉塞。而在治療周期達8周的溴隱亭長期治療組中，沒有發(fā)現(xiàn)嚴重不良事件。盡管如此，既往部分病例報告提示，溴隱亭可能引起圍產(chǎn)期婦女血栓形成[30]。因此德國漢諾威醫(yī)院在進行的隨機實驗中實行預防性抗凝治療，即對所有接受溴隱亭治療的PPCM患者采用抗凝治療。

6 溴隱亭在再次妊娠中的作用

既往已診斷為PPCM的患者再次進入妊娠期后，溴隱亭的治療作用直到最近才有答案。在一項包含來自德國、蘇格蘭和南非的34例患者回顧性分析中，相較于分娩后進行標準心衰治療患者，在分娩后立即接受溴隱亭聯(lián)合標準心衰治療，患者具有更好的預后[22]。當再次受孕、患者的左室功能沒有明顯差異前提下，在分娩后沒有立即接受溴隱亭治療的患者，再次分娩及后期隨訪中LVEF顯著更低[31]。

7 PPCM的治療理念

急性PPCM的治療新理念，即為BORAD（包括溴隱亭、抗心力衰竭藥物、抗凝、血管舒張藥和利尿藥）[23]。依據(jù)PPCM患者疾病嚴重程度不同，需要調(diào)整溴隱亭劑量。此外，對于血流動力學穩(wěn)定的PPCM患者，依據(jù)“指南”推薦應該啟動抗心衰藥物治療，并將劑量增加至標準劑量或最大耐受劑量?？剐乃ニ幬锇é?受體阻滯劑、ACEI/ARB/血管緊張素受體腦啡肽酶雙重抑制劑和鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑。急性PPCM合并心源性休克的患者，溴隱亭應增加針對急性心力衰竭的治療[20]。由于溴隱亭具有增加血栓栓塞的風險，在溴隱亭治療期間至少需要啟動預防性抗凝治療。當收縮壓>110mmHg時，建議使用血管舒張藥?；颊呷绱嬖谒罅魬撌褂美蛩?。

需要特別注意的是，伴有心源性休克的心衰患者或PPCM患者，在使用兒茶酚胺類藥物（如多巴酚丁胺）時，可以降低溴隱亭的療效。來自于德國PPCM注冊系統(tǒng)的病例觀察結(jié)果提示，使用多巴酚丁胺的患者可出現(xiàn)不良結(jié)果，例如死亡或需要心室輔助裝置（VAD）或心臟移植[32]。在小鼠實驗中證實，β1腎上腺素受體激動劑對于PPCM患者存在毒性作用，具體表現(xiàn)為大量耗盡心臟能量并誘導心肌壞死[33]。溴隱亭或16 kDa的PRL不能影響或減輕這種毒性作用。因此，PPCM患者應避免使用兒茶酚胺類藥物，可以使用血管擴張藥，如左西孟坦或臨時啟動循環(huán)支持的設備[34]。

相比于其他類型的心肌病，如擴張型心肌病，大部分PPCM患者經(jīng)治療可獲得更高比例、部分或完全的恢復率，特別是早期采用上述提及的最佳治療方案。須知，不適宜的治療方案可能加重病情，甚至會導致不可逆的心力衰竭。

8 小 結(jié)

綜上所述，結(jié)合基礎醫(yī)學知識、轉(zhuǎn)化醫(yī)學及臨床知識，目前已提出PPCM特殊治療理念，即BORAD治療方案，可以減少PPCM患者的發(fā)病率和死亡率。溴隱亭治療PPCM是安全有效的，并可以改善PPCM的預后。