睪丸混合性生殖細(xì)胞腫瘤臨床分析

張忠云 孫忠全 汪東亞 葉茂飛 魏 民 張正望 錢偉慶

復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院泌尿外科（上海 200040）

睪丸腫瘤較少見，僅占男性腫瘤的1%～1.5%，占泌尿系腫瘤的5%，但在15～34歲年輕男性中其發(fā)病率列所有腫瘤之首。睪丸腫瘤大部分（90%-95%）為生殖細(xì)胞腫瘤，后者的病理類型有精原細(xì)胞瘤、胚胎癌、卵黃囊瘤、絨毛膜上皮癌和畸胎瘤等，含有2種或以上成分的即為睪丸混合性生殖細(xì)胞腫瘤 （testicular mixed germ cell tumors,TMGCT），國內(nèi)外報(bào)道不多[1]，本文回顧性分析我院10余年來的病例，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)來介紹TMGCT的診治經(jīng)驗(yàn)。

資料與方法

一、臨床資料

收集我院2003年1月至2016年12月收治的睪丸混合性生殖細(xì)胞腫瘤患者，本組15例（同期生殖細(xì)胞腫瘤患者共48例），發(fā)病年齡15～40歲，平均 （27.6±7.3）歲，左側(cè)睪丸腫瘤8例，右側(cè)7例；睪丸或同時存在的腹膜后腫瘤切除標(biāo)本病理至少含有2種上述腫瘤成分；睪丸切除術(shù)前瘤標(biāo)，甲胎蛋白（AFP）4.7～37 316（中位數(shù) 161）ng/mL，β-人絨 毛膜促性腺激素（β-HCG）15～200 000（中位數(shù) 508）mIU/L。 根據(jù)術(shù)前檢查分期，Ⅰ期8例，Ⅱ期2例，Ⅲ期5例（見表1）。根據(jù)國際生殖細(xì)胞癌協(xié)作組預(yù)后因素分期系統(tǒng)，2例Ⅱ期腫瘤均為預(yù)后良好，5例Ⅲ期腫瘤中，3例預(yù)后不良，2例預(yù)后良好。詳見表1。

表1 患者分期及基本情況表

二、治療方法

完善術(shù)前檢查（腫瘤標(biāo)志物、后腹膜CT、肺部CT等）后，行根治性睪丸切除術(shù)，根據(jù)手術(shù)病理、術(shù)前影像檢查結(jié)果及術(shù)后瘤標(biāo)確定患者腫瘤分期，轉(zhuǎn)移性腫瘤患者確定預(yù)后分期?；疽罁?jù)當(dāng)時權(quán)威參考書建議的規(guī)范治療（以《坎貝爾泌尿外科學(xué)第8版》為主，2002年出版，以下稱“規(guī)范”）及《睪丸腫瘤診斷治療指南》[2]（以下稱“指南”，2014年出版）進(jìn)行輔助治療。

對于Ⅰ期非精原細(xì)胞瘤患者，其預(yù)后危險(xiǎn)因素為血管/淋巴管是否浸潤，存在血管/淋巴管浸潤的患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)達(dá)50%，而無血管/淋巴管浸潤的患者為15%～20%。結(jié)合患者意愿選擇合適的輔助治療手段，包括：（1）睪丸腫瘤病理含有畸胎瘤和卵黃囊瘤成分的患者行腹膜后淋巴結(jié)清掃術(shù)（RPLND）；（2）存在血管/淋巴管浸潤的患者，行 2 周期輔助化療（BEP/EP 方案）；（3）無血管/淋巴管浸潤的患者或者拒絕RPLND及化療的予以密切隨訪。

對于轉(zhuǎn)移性病例，Ⅱ期患者在睪丸切除術(shù)后，如瘤標(biāo)不高，直接行腹膜后淋巴結(jié)清掃術(shù)，如瘤標(biāo)高，行3個周期的BEP方案或4個周期的EP方案，之后如有殘留腫瘤（＞1cm），行腹膜后淋巴結(jié)清掃術(shù)，如無腫瘤殘留，則可不清掃，如患者不愿實(shí)施基礎(chǔ)化療，可行淋巴結(jié)清掃術(shù)后實(shí)施2個周期的BEP輔助化療。

Ⅲ期患者預(yù)后良好組3個周期BEP方案化療或4個周期EP方案化療，預(yù)后中等及預(yù)后不良組行4個周期的BEP方案化療?；?周期后重新評估，如瘤標(biāo)降低或穩(wěn)定、腫瘤縮小，則繼續(xù)化療；如瘤標(biāo)降低，但腫瘤增大，則誘導(dǎo)化療結(jié)束后行局部治療。2個療程以后如果瘤標(biāo)不降反升，則采用新的化療方案 （大劑量化療等）。化療過程中如有肝功能異常、粒細(xì)胞減少等不良反應(yīng)，予以對癥處理。

三、具體化療方案

BEP方案：順鉑20mg/m2，第1～5天靜脈滴注，鬼臼乙叉甙100mg/m2，第1～5天靜脈滴注，博來霉素30mg，第2、9、16天肌肉注射，每3周重復(fù)一次。EP方案：順鉑20mg/m2，第 1～5 天靜脈滴注，鬼臼乙叉甙 100mg/m2，第1～5天靜脈滴注，每3周重復(fù)一次。

四、隨訪方案

Ⅰ期腫瘤患者前1～2年內(nèi)每3個月隨訪一次，3～5年每6個月隨訪一次，之后每年隨訪一次。轉(zhuǎn)移患者化療1～3年內(nèi)每3個月隨訪一次，化療后4～5年每6個月隨訪一次，化療6年以上者，每年隨訪一次。內(nèi)容包括體檢、腫瘤標(biāo)志物、胸片（或胸部CT，對于胸部轉(zhuǎn)移灶患者）、盆腔及腹部CT。

結(jié) 果

15例TMGCT患者中，同時含有2種病理成分的10例，3種病理成分的5例。各種腫瘤成分組成及出現(xiàn)頻次：卵黃囊瘤 9次（60%），精原細(xì)胞瘤 9次（60%）,胚胎癌 9次（60%），畸胎瘤 6次（40%），絨癌 2次（13.3%）。這些病理成分中，畸胎瘤對放、化療不敏感，只能手術(shù)切除[3]，而其他成分一般對于化療敏感，故畸胎瘤成分是否存在是選擇治療方案時必須考慮的因素。以下部分內(nèi)容將根據(jù)是否含有畸胎瘤成分分類。

8例Ⅰ期患者，1例含畸胎瘤成分的患者行RPLND，7例不含畸胎瘤成分的患者中3例行RPLND，不行輔助化療，其余4例患者僅密切隨訪，Ⅰ期患者現(xiàn)隨訪2～8年，平均4.1年，均存活，無復(fù)發(fā)。

2例Ⅱ期病例睪丸病理均含畸胎瘤成分，預(yù)后分期良好，1例RPLND后行2周期BEP方案化療，1例3周期BEP方案化療后腹膜后淋巴結(jié)消失，未行RPLND，2例均存活，未復(fù)發(fā)，RPLND者已隨訪15年，化療者已隨訪4年。

5例Ⅲ期患者中，含有畸胎瘤成分的3例，預(yù)后分期不良，其中2例為肺、腹膜后淋巴結(jié)、腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，第1例行BEP方案化療效果不佳，行大劑量化療（卡鉑、依托泊苷、環(huán)磷酰胺），效果不佳，睪丸切除后20個月死亡。第2例行4周期BEP方案，肺轉(zhuǎn)移灶縮小，但出現(xiàn)鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，后行局部治療（HIFU），效果不佳，睪丸切除術(shù)后6年死亡。第3例為肺轉(zhuǎn)移、腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及肝轉(zhuǎn)移，4周期BEP方案后瘤標(biāo)下降但未完全正常，行大劑量化療（卡鉑、依托泊苷、環(huán)磷酰胺）后瘤標(biāo)正常，隨訪6年，存活未復(fù)發(fā)；不含畸胎瘤成分的2例，預(yù)后分期良好，1例為肺轉(zhuǎn)移，3周期BEP方案后轉(zhuǎn)移灶消失，隨訪15年存活未復(fù)發(fā)，另1例為腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及肺轉(zhuǎn)移，3周期BEP化療后腹膜后淋巴結(jié)仍有1.7cm，行RPLND，病理為膠原組織，隨訪8年，存活未復(fù)發(fā)（見表1）。

15例 TMGCT 患者，隨訪 2～15年（平均 6.5年），死亡2例，其余13例均存活，未復(fù)發(fā)，無進(jìn)展生存率76.7%。

BEP方案化療不良反應(yīng)：在總療程中，4例患者出現(xiàn)Ⅰ～Ⅱ度的白細(xì)胞減少，3例患者出現(xiàn)Ⅰ～Ⅱ度谷丙轉(zhuǎn)氨酶ALT升高，予以集落細(xì)胞刺激因子及護(hù)肝治療后均可緩解，未見其他嚴(yán)重不良反應(yīng)。

討 論

睪丸腫瘤雖少見，但全球范圍內(nèi)睪丸腫瘤發(fā)病率有逐漸增加趨勢，我國的睪丸腫瘤年發(fā)病率在1/10萬左右，大部分為睪丸生殖細(xì)胞腫瘤，混合性生殖細(xì)胞腫瘤是其中的一種，含有多種病理成分，在治療時按非精原細(xì)胞瘤治療[4]。

TMGCT在生殖細(xì)胞腫瘤中的比例并不低，國外有報(bào)道，30%～50%的生殖細(xì)胞腫瘤為TMGCT，甚至有更高比例的報(bào)道（68.2%，1765/2589）[5]；國內(nèi)的報(bào)道不多，多為個案報(bào)道，在相對病例多的報(bào)道中，比例為16%（22/133）[6]和 24.1%（13/54）[1]。本組病例 TMGCT 占生殖細(xì)胞腫瘤的比例為31.3%，可見TMGCT在臨床上并不罕見。

TMGCT與單一生殖細(xì)胞腫瘤（包括精原細(xì)胞瘤和非精原細(xì)胞瘤）均起源于不能分類的生精小管內(nèi)生殖細(xì)胞腫瘤 (intratubular germ cell neoplasia of the unclassified type，IGCNU，既往稱為原位癌)。染色體12p改變是IGCNU進(jìn)展成侵襲性腫瘤的標(biāo)志，IGCUN可進(jìn)展為精原細(xì)胞瘤，再進(jìn)展為胚胎癌，也有作者認(rèn)為IGCUN可獨(dú)立進(jìn)展為胚胎癌，而不需先進(jìn)展為精原細(xì)胞瘤。與此相反，卵黃囊瘤、畸胎瘤、絨癌好似均從胚胎癌的基礎(chǔ)上進(jìn)展而來[7]。這一點(diǎn)可部分解釋為何各個腫瘤成分中胚胎癌出現(xiàn)的頻次最多。

本組病例及有限的國內(nèi)外報(bào)道的腫瘤成分及頻次見表2，從中可以看出，胚胎癌是各組報(bào)道中腫瘤出現(xiàn)頻次最多的腫瘤，絨癌是各組中頻次最少的腫瘤，而精原細(xì)胞瘤、畸胎瘤、卵黃囊瘤出現(xiàn)次數(shù)居中，各家報(bào)道不一。有報(bào)道，在TMGCT中胚胎癌和畸胎瘤的組合、胚胎癌和卵黃囊瘤的組合是最常見的混合方式，但是各個腫瘤成分中，相關(guān)性最強(qiáng)的卻是畸胎瘤和卵黃囊瘤（OR 2.58，P＜0.001），而這兩種成分又是睪丸癌遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)時最常見的成分[8]。

表2 國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道的腫瘤成分及頻次

本組中有一例睪丸病理標(biāo)本為畸胎瘤，腹膜后淋巴結(jié)清掃標(biāo)本病理卻是畸胎瘤及卵黃囊瘤，這反映了睪丸腫瘤區(qū)別于其他腫瘤的特點(diǎn)：轉(zhuǎn)移腫瘤和原發(fā)腫瘤的成分可以不一致。有人認(rèn)為，生殖細(xì)胞的多潛能分化可能是新生成分出現(xiàn)的原因[9]。這有重要的臨床意義：因?yàn)榛チ鰧τ诜?、化療不敏感，適合手術(shù)切除，如能根據(jù)睪丸腫瘤病理成分預(yù)測腹膜后轉(zhuǎn)移灶中是否有畸胎瘤成分，對于治療方案的選擇有重要參考價(jià)值。有研究比較了睪丸內(nèi)腫瘤的不同成分與腹膜后畸胎瘤成分的相關(guān)性，其OR值，睪丸內(nèi)畸胎瘤為3.07（P＜0.001），睪丸內(nèi)卵黃囊瘤為 1.48（P＜0.001），絨癌為 1.33（P＞0.05），胚胎癌為1.25（P＞0.05），說明睪丸內(nèi)腫瘤如含有畸胎瘤和卵黃囊瘤，腹膜后腫塊內(nèi)含有畸胎瘤的可能性相對較大。此時，治療方案的選擇，對于Ⅰ期的患者，傾向于RPLND。

治療方面，TMGCT應(yīng)按照非精原細(xì)胞瘤治療。需強(qiáng)調(diào)的是，對于行標(biāo)準(zhǔn)化療后腹膜后淋巴結(jié)仍大于1cm的，即應(yīng)懷疑有畸胎瘤成分，應(yīng)及時行腹膜后淋巴結(jié)清掃術(shù)。本組按規(guī)范及指南治療，有較好的療效，15例TMGCT患者，共隨訪2～15年（平均6.5年），無進(jìn)展生存率76.7%。

綜上所述，TMGCT在睪丸生殖細(xì)胞腫瘤中占一定比例，可能出現(xiàn)轉(zhuǎn)移腫瘤和原發(fā)腫瘤的成分不一致的情況，按規(guī)范及指南治療并注意畸胎瘤的特殊性，TMGCT可得到較好療效。