胰腺導管內乳頭狀黏液瘤治療指南的更新及目前存在的爭議

歐政林 李宜雄 紀連棟 劉國棟 楊杰 柯牧京

1中南大學湘雅醫(yī)院胰腺膽道外科，長沙 410008；2中南大學湘雅醫(yī)院超聲影像科，長沙 410008

【提要】 隨著影像學技術的不斷進步，胰腺導管內乳頭狀黏液瘤(IPMN)的檢出率得到了顯著增加。在過去的20多年里，學者們通過對以往IPMN病例的總結分析，對其的認知程度也在不斷地深入。到目前為止多個胰腺病學協(xié)會頒布了不同版本的治療指南，在一定程度上規(guī)范了對該病的治療，但由于該病具惡變潛能，整個病變貫穿了從良性到高度不典型增生、最終發(fā)展為浸潤性癌的整個過程，其自然病史仍未完全了解，有待進一步研究。

一、定義及特征

胰腺導管內乳頭狀黏液瘤(intraductal papillary mucinous neoplasm，IPMN)是指胰腺內具有外分泌功能導管的正常上皮組織被具有分泌黏液性、呈乳頭狀生長的腫瘤性組織所替代[1]，該病具有惡變潛能，有可能進展為浸潤性癌[2]。IPMN的典型特征是胰腺腫瘤性黏液分泌上皮分泌大量黏液，導致胰腺導管擴張或導管被黏液填充形成囊腫，導管壁部分增厚或形成乳頭狀突起，囊腔與周圍的胰管相通；如病灶累及主胰管，行ERCP檢查可見大量黏液從十二指腸乳頭溢出[1,3]。

二、認知過程

1982年，日本的Ohashi等學者首次報告了4例胰腺癌，它們與以往的胰腺癌不同，產(chǎn)生大量黏液，同時合并有胰管系統(tǒng)的彌散性擴張。該類疾病在隨后的10余年里有相關的報道，但是沒有統(tǒng)一的命名，被人們稱為黏蛋白分泌癌、黏液分泌亢進性腫瘤、Wirsung導管絨毛狀腺瘤、彌漫性導管內乳頭狀腺癌、導管內囊腺瘤、黏液性胰管擴張癥和導管內乳頭狀黏液性腫瘤等[4]。 直到1996年，世界衛(wèi)生組織(WHO)將產(chǎn)生黏液的胰腺囊性腫瘤分為兩種不同的疾病，即導管內乳頭狀黏液性腫瘤(intraductal papillary mucinous tumor，IPMT)和黏液性囊性腫瘤(mucinous cystic tumor，MCT)[5]。2000年，WHO將這兩種腫瘤重新命名為了IPMN和黏液性囊腺瘤(mucinous cystic neoplasm, MCN)[6]。

在最開始學者認為能夠產(chǎn)生黏液的胰腺囊性腫瘤是較為罕見的，且具有惡變的潛能，所以在治療上一經(jīng)發(fā)現(xiàn)就行手術切除[7]。 但隨著影像學技術的提高，人們發(fā)現(xiàn)胰腺囊性腫瘤較為常見[8]，2 832名非胰腺疾病的患者在門診接受腹部CT檢查，發(fā)現(xiàn)2.6%的患者患有胰腺囊性疾病[9]； 運用磁共振成像技術(MRI)對2 699名患者進行檢查，發(fā)現(xiàn)達到19.6%的患者患有胰腺囊性疾病[10]，并且發(fā)現(xiàn)該病的檢出率隨著年齡的增大而增加[9-10]；對152名沒有胰腺疾病病史的患者使用磁共振膽管造影(MRCP)檢查后發(fā)現(xiàn)，胰腺囊性病變的患病率達到了44.7%[11]。在日本學者進行的一項尸體解剖研究報道中，有300例(300/2 300)標本發(fā)現(xiàn)有胰腺囊性病變，而且該疾病檢出率隨著年齡的增高而增加，通過病理學檢查進一步發(fā)現(xiàn)，這些病變中有一半以上是非正常的上皮組織，其中乳頭狀不典型增生的比例達到了32.8%[12]。隨著對IPMN認識的不斷加深，人們發(fā)現(xiàn)并不是所有的IPMN都需手術治療。Furukawa等[13]通過對12例胰腺黏液分泌亢進性腫瘤的手術標本進行分析，發(fā)現(xiàn)病變位于主胰管或分支胰管，擴張的胰管形成囊性病灶。Kobari等[14]回顧了手術切除的30例IPMT病例后提出了臨床亞型的假說，即IPMT在臨床上可以根據(jù)病變部位分為主胰管亞型和分支胰管亞型。Furukawa等[15]根據(jù)乳頭狀增生組織的組織學特征及MUC蛋白的免疫組織化學特征將IPMN分為胃型、腸型、嗜酸細胞型、胰膽管型?？偨Y以往的病例發(fā)現(xiàn)，在主胰管型IPMN(MD-IPMN)的標本中病理學結果為高度不典型增生及浸潤癌的比例高達61.6%，其中浸潤癌的比例為41.3%，MD-IPMN具有較高的惡變潛能，需手術切除[16-24]；然而在分支胰管型IPMN(BD-IPMN)標本中，高度不典型增生及浸潤癌的比例為31.1%，浸潤性癌占18.5%[25-31]，它的惡性程度比MD-IPMN要低的多，且大多生長緩慢，治療上可以予以非手術定期復查[32-33]。

三、治療指南的制定及更新

早先由于對IPMN的不甚了解，對該類疾病的治療僅憑借各自的經(jīng)驗，沒有統(tǒng)一、規(guī)范的治療指南。隨著對IPMN疾病研究的深入，對它的治療指南也相繼頒布和更新。

2004年國際胰腺病學會(International Association of Pancreatology, IAP)在日本仙臺達成了關于IPMN的治療共識，并于2006年發(fā)表在《Pancreatology》上，這是第1篇關于IPMN的治療指南。該指南提出對所有適合手術的患有MD-IPMN的患者應行手術切除；對于有癥狀的、具有高危特征(壁結節(jié)、主胰管擴張、囊液腫瘤細胞學檢查陽性)或病灶>3 cm的BD-IPMN患者應采取手術切除；對于囊腫<3 cm，且無高危特征、無臨床癥狀的BD-IPMN患者可暫不予以手術治療。如病灶<1 cm則每年復查，病灶在1～2 cm之間則每隔6～12個月復查，病灶在2～3 cm之間則每隔3～6個月復查，復查期間如出現(xiàn)高危特征或有臨床癥狀、病灶增大明顯的則行手術切除[34]。

隨著人們對IPMN的進一步認識，特別是在內鏡超聲(EUS)引導下細針穿刺檢測術的應用普及，IAP于2010年對仙臺指南予以修訂，并于2012年發(fā)表在《Pancreatology》上。本次指南認為在MD-IPMN中，主胰管擴張≥10 mm應視為癌變的高危因素，患者只要能耐受，就應手術切除；主胰管擴張在5～9 mm之間的應視為癌變的“擔憂因素”，首先應當進行評估是否需要手術(推薦處理措施同BD-IPMN)。同時，對于BD-IPMN的處理對策也做了相應的修訂，對于存在高度癌變風險(囊灶位于胰頭部引起梗阻性黃疸、影像學上囊灶內有強化的實性成分、主胰管擴張≥10 mm)或存在令人擔憂的情況下(胰腺炎表現(xiàn)，囊灶≥3 cm、增厚或強化的囊壁、主胰管擴張5～9 mm、非強化壁結節(jié)、胰管內徑的突然改變并有遠端胰腺萎縮)行EUS檢查表現(xiàn)有明確的壁結節(jié)、主胰管可疑受累、細胞學檢查可疑或證實惡性腫瘤者則需行手術切除；同時也不再將病灶是否>3 cm定為手術切除的硬性指標，只是強烈建議在沒有癌變的高危因素或令人擔憂的因素下，對于<65歲且能夠耐受手術的患者行手術切除。關于對未行手術病例的隨訪較之前也稍有調整，如病灶<1 cm則每2～3年復查CT/MRI；病灶在1～2 cm則每年復查CT/MRI，持續(xù)兩年，復查期間如病灶無明顯變化則可延長復查間期；病灶2～3 cm則3～6個月行EUS檢查，病灶如無變化則可EUS、MRI交替檢查并適當延長復查間期；如病灶>3 cm未行手術的患者則每隔3～6個月EUS、MRI交替檢查[35]。

2011年10月歐洲胃腸病學會形成胰腺囊性疾病診療共識，并于2013年發(fā)表在《Digestive and Liver Disease》上。歐洲學者認為MD-IPMN及混合型IPMN都具有高度的惡變潛能，所有患者只要能夠耐受手術均應手術治療；在對于BD-IPMN的治療上，則將影像學檢查上表現(xiàn)有壁結節(jié)、主胰管擴張、病灶每年增長速率>2 mm、有臨床癥狀(如典型腹痛、胰腺炎、新發(fā)的糖尿病、黃疸)、血清學CA19-9檢測值異常視為惡變的風險因素，他們認為只要患者能夠耐受手術且存在任何一種惡變的風險因素均應行手術治療；在沒有惡變風險因素時，他們認為病灶的大小與其惡變的能力可能是有關聯(lián)的，但是目前并沒有嚴格的界值來判定。在對于該種BD-IPMN的手術適應證把握上，他們認為只要病灶大小沒達到4 cm及以上都可以暫不手術，定期觀察。在隨訪的問題上，歐洲專家建議行MRI或EUS檢查，第1年里每6個月檢查1次；第2至第5年，每1年檢查1次；5年以后，每隔6個月檢查1次；在隨訪期間如果病灶增大但是仍未達到切除標準的，則每隔6個月檢查1次[36]。

2015年美國胃腸病學協(xié)會制定并發(fā)布了關于無臨床癥狀的胰腺囊性疾病的治療指南。該指南僅包含對影像學偶然檢查發(fā)現(xiàn)的、無臨床癥狀的BD-IPMN的處理。美國專家認為，病變如果具有兩個或以上的惡變高危特征(如病灶≥3 cm、主胰管擴張、含有實性成分)，需進一步行EUS引導下細針穿刺檢查；如果病灶<3 cm且影像學檢查病灶性質無實性成分、胰管無擴張，只需在第1年及其后每隔2年行MRI隨訪，病灶大小及病灶性質如無改變，只需隨訪5年；如在隨訪過程中病灶出現(xiàn)了明顯的改變(病灶增大≥3 cm、胰管擴張、病灶進展為有實性成分)，需再進一步行EUS引導下細針穿刺檢查。就手術而言，美國的專家相對較為保守，他們認為只有在病灶同時具有實性成分且胰管有擴張，和(或)EUS引導下細針穿刺檢查陽性的情況下，患者才應行手術治療[37]。

中華醫(yī)學會外科學分會胰腺外科學組也在2015年制定頒布了中國的胰腺囊性疾病的治療指南。其中關于IPMN的部分，建議因MD-IPMN具有較高的惡變概率，均應手術治療；對于BD-IPMN，他們認為腫瘤直徑≤3 cm的情況下可暫時隨訪觀察，但如具有以下惡變的高危因素時則需積極手術處理：引起相關臨床癥狀；腫瘤直徑>3 cm；存在壁結節(jié)；主胰管擴張>10 mm；胰液細胞學檢查發(fā)現(xiàn)高度異型細胞；病灶增長速率≥2 mm/年；實驗室檢查CA19-9水平高于正常值。如主胰管擴張5～9 mm的患者合并其他危險因素，根據(jù)情況亦可積極手術治療。 關于無惡變高危因素病例的隨訪，專家組建議每12個月檢查1次。對于存在其他嚴重并發(fā)癥的高危、高齡患者，若僅存在腫瘤直徑>3 cm這一項高危因素，則可暫時予以觀察，但其隨訪頻率則應相對增加[38]。

美國胃腸病協(xié)會制定的無癥狀的胰腺囊性疾病治療指南一經(jīng)發(fā)布，其中關于監(jiān)測、隨訪的問題在胰腺病學領域引發(fā)了巨大的爭議。2016年國際胰腺學會在日本仙臺召開了第20屆會議，會議期間與會專家根據(jù)近年來發(fā)表的文獻再次對IPMN的治療策略進行了討論，并專門召開就BD-IPMN監(jiān)測隨訪的專題研討會，同時討論了壁結節(jié)的大小對病灶惡性程度的預測關系，最終對2012年發(fā)布的IPMN福岡指南進行了修訂，并于2017年發(fā)表在《Pancreatology》上。該版本中專家對于MD-IPMN的治療仍然沿用了福岡指南中的建議。對于BD-IPMN的治療較之前稍微做出了修正：對存在高度癌變風險(囊灶位于胰頭部引起梗阻性黃疸、影像學上有≥5 mm的強化壁結節(jié)、主胰管擴張≥10 mm)或存在任何一種“令人擔憂情況”(胰腺炎表現(xiàn)、囊灶≥3 cm、<5 mm的強化壁結節(jié)、存在增厚或強化的囊壁、主胰管擴張5～9 mm、胰管直徑突然改變且胰腺遠端萎縮、胰腺周圍淋巴結增大、血清中CA19-9檢測值高于正常、病灶2年內增大≥5 mm)行EUS檢查表現(xiàn)有明確的≥5 mm壁結節(jié)、主胰管存在受累或可疑受累、細胞學檢查見可疑或證實惡性者則需行手術切除；對年齡<65歲，病灶>2 cm即使無高度癌變風險及“令人擔憂情況”的患者強烈建議手術切除；對未行手術病例的監(jiān)測、隨訪較之前也有所調整，如病灶<1 cm則在發(fā)現(xiàn)病灶的半年后行CT或MRI，無變化則每2年復查；病灶在1～2 cm之間則在發(fā)現(xiàn)病灶后的第1年里每半年行CT或MRI檢查，如無變化則在接下來的第2、3年間每年復查1次，之后復查間期則延長至2年；病灶在2～3 cm之間則3～6個月行EUS檢查，病灶如無變化則可行EUS、MRI交替檢查，并延長復查間期至1年；如病灶>3 cm未行手術的患者則每隔3～6個月EUS、MRI交替檢查(圖1)[39]。

2016 年歐洲胃腸病學會、歐洲胰腺囊性腫瘤學組等相關專家對2013年頒布的歐洲胰腺囊性腫瘤的治療指南也進行了更新，最終于2018年發(fā)表在《Gut》雜志上，該指南與以往最大不同是應用了循證的方法。在關于IPMN的部分中，歐洲的專家認為腫瘤相關性黃疸、影像學上存在≥5 mm增強的附壁結節(jié)或實性成分、細胞學檢測陽性、主胰管擴張≥10 mm為惡變的高危因素，應視為手術的絕對適應證；存在主胰管擴張直徑為5.0～9.9 mm、囊性病灶生長率≥5 mm/年、血清學檢測CA19-9≥37 U/ml、伴有臨床癥狀(新發(fā)糖尿病或急性胰腺炎)、存在增強<5 mm的附壁結節(jié)和(或)囊性病灶直徑≥ 40 mm為能夠增加高度異型增生或癌變的風險因素，應視為手術的相對適應證。關于治療方面，他們認為當患者存在有手術的絕對適應證時，應行手術治療；當患者沒有合并其他嚴重的致死性疾病且有一項或以上的手術相對適應證時，應行手術治療；當患者合并其他嚴重的致死性疾病且有兩項或以上的手術相對適應證時，應行手術治療；對于合并其他的致死性疾病或生存期較短的且只有一項手術相對適應證的患者，則不建議手術，予以定期復查監(jiān)測。關于隨訪、監(jiān)測的問題，對于存在手術相對適應證但不建議手術的患者，則行每半年為一間期的檢查評估，包括臨床的評估、血清CA19-9的檢測、MRI和(或)EUS的檢查；對沒有手術適應證的患者也建議常規(guī)復查，診斷后的第1年里，半年為1周期，第2年開始則每一年為檢查周期，檢查包括行臨床學評估、血清學CA19-9的檢測、MRI和(或)EUS的檢查[40]。

圖1 2017年IPMN仙臺治療指南

四、目前的爭議

在過去的20多年里，學者們通過對IPMN病例的總結分析，對它的認知程度在不斷地加深，雖然到目前為止多個胰腺病學協(xié)會已經(jīng)頒布了多個版本的治療指南，但是由于IPMN具有相對較高的惡變潛能，整個病變貫穿了從良性到高度不典型增生，最終發(fā)展為浸潤性癌的整個過程[41]； 目前人們對它詳細的自然病史仍不甚了解，仍不能十分準確地在術前分辨該病的良、惡性質，所以學者對該病的手術時機及隨訪監(jiān)測上仍抱有不同的意見。

由于大家一致認為MD-IPMN具有極高的惡變能力，所以對于其治療原則基本達成共識：當主胰管擴張≥10 mm時，需積極手術；主胰管擴張在5.0～9.9 mm時首先應根據(jù)情況來評估是否需要手術，而不是立即手術[35,38-39]。 但是也有學者提出了不同的聲音，他們發(fā)現(xiàn)即使主胰管擴張在5.0～9.9 mm之間，病灶為高度不典型增生或癌變的概率也達到了30%～90%，由于手術治療的主要目的是在病灶進展到高度不典型增生、浸潤性癌前就應當切除病灶，所以他們主張當MD-IPMN主胰管擴張≥5 mm時也應當行手術治療[42-47]。

相對 MD-IPMN而言，對于BD-IPMN的治療一直都存有爭議。早在20世紀90年代，F(xiàn)urukawa等[13]就發(fā)現(xiàn)在病變來源于分支胰管的胰腺黏液分泌亢進性腫瘤中，存在病理檢查結果僅為普通上皮組織或增生上皮組織的病變；Kobari等[14]發(fā)現(xiàn)在手術切除的BD-IPMN中，有70%的病理報告是良性病變。隨著越來越多BD-IPMN病例研究報道的發(fā)表，人們發(fā)現(xiàn)該病的平均診斷年齡為65歲[48]，且在沒有“高度惡變風險”及“令人擔憂”的因素下每年進展為高度不典型增生或浸潤性癌的比例低于4%[33]，該比例與胰腺手術的主要并發(fā)癥的死亡率接近，所以主張此類患者不需要行手術治療，僅需定期復查[32-33,48]。 但是也有學者認為即使是小的、無癥狀且在影像學檢查中沒有“可疑的特征”的BD-IPMN仍然具有惡變的風險，依舊是危險的[30-31,49-52]。雖然目前有報道，這些病灶在5年的觀察期內惡變的概率很低，不需立即手術，僅予以定期監(jiān)測是安全的[53]，但是這個觀察期如果延長至10年或更長的時間，其惡變概率是否會隨著時間的延長而增加？目前仍不得而知[54]。Fritz等[30]回顧了在海德堡大學醫(yī)院8年時間里手術切除的512例IPMN病例發(fā)現(xiàn)，根據(jù)指南判定為不需立即手術的141例BD-IPMN患者病理結果為高度不典型增生或浸潤性癌的比例達到了18%。因此即使是小的且無臨床癥狀的BD-IPMN仍然有進展為高度不典型增生或浸潤性癌的風險[30-31,49-52]，應該在區(qū)域性的胰腺外科中心接受手術治療，可以通過采用胰腺病灶局部切除的方式來降低手術造成的并發(fā)癥發(fā)生率及死亡率[30]。

五、小結

隨著影像學檢查技術地不斷進步，臨床醫(yī)師對IPMN的認知、診斷水平也得到了提高。由于該病具有潛在的惡變風險，因此及時正確地根據(jù)病變的臨床特征，特別是影像學的特征以及與細胞學特征來做出正確的處理，對于改善患者的預后尤為重要。雖然IPMN的治療指南在一定程度上對該疾病提供了規(guī)范化、系統(tǒng)化的治療措施，但是迄今為止IPMN并未被人們完全認識，關于對其治療仍有爭議，其自然病史也仍有待人們進一步地了解。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突