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    新型環(huán)孢素眼用制劑的研究進展

    2019-08-27 08:11:22劉正平陳倩倩李大偉
    食品與藥品 2019年4期
    關鍵詞:眼用環(huán)孢素脂質(zhì)體

    薛 松,劉正平, ,陳倩倩,李大偉, ,王 萍

    (1.山東省藥學科學院,山東 濟南 250101;2.山東福瑞達醫(yī)藥集團有限公司 山東省黏膜與皮膚給藥技術重點實驗室,山東 濟南 250101;3.山東醫(yī)藥技師學院,山東 泰安 271016)

    環(huán)孢素是從絲狀真菌、駐孢霉菌等真菌的代謝產(chǎn)物中提取出來的一種環(huán)狀多肽,它由11個氨基酸殘基組成[1],結構見圖1。環(huán)孢素的水溶性差,幾乎不溶于水,易溶于氯仿、乙醚、甲醇等有機溶劑。1976年瑞士山德士公司的Borel發(fā)現(xiàn)環(huán)孢素具有免疫抑制作用,它可與環(huán)孢素親和素結合成復合物從而抑制鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶。它能特異性地抑制淋巴細胞的反應和增生。對T細胞,尤其輔助T細胞(TH細胞)有選擇性的抑制作用;另外環(huán)孢素還能通過抑制B細胞的增殖過程來抑制抗體的產(chǎn)生,從而抑制免疫系統(tǒng)的反應。因環(huán)孢素具有上述優(yōu)異的免疫抑制作用,現(xiàn)為器官移植后的首選免疫抑制劑[2-4]。

    圖1 環(huán)孢素結構式

    環(huán)孢素主要經(jīng)小腸吸收,其吸收因人而異,達峰時間為1~6 h,血液半衰期為19 h,該藥物在肝臟中的分布最大,也在肝臟中經(jīng)P-450催化代謝,代謝產(chǎn)物主要由膽汁排泄[5]。另外,由于環(huán)孢素具有較強的脂溶性,而高脂食物會增加膽汁的分泌,所以環(huán)孢素與高脂食物同服時會增加該藥物的吸收。

    1 環(huán)孢素眼用制劑存在的挑戰(zhàn)

    在眼部疾病的治療中,環(huán)孢素具有廣泛的應用,可用于治療干眼癥、單純疙疹病毒性角膜炎、增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變、Behcet氏病、角膜移植后的免疫排斥反應及增殖性視網(wǎng)膜病變等。雖然環(huán)孢素應用廣泛,但環(huán)孢素的分子量大、疏水性強(logP=3.0),生理條件下的溶解度低于10 mg/ml(0.001 %)。眼角膜有一層親水性的基質(zhì)層,所以角膜是影響環(huán)孢素生物利用度的屏障之一。

    常見的環(huán)孢素制劑雖然可解決環(huán)孢素的溶解性問題,但這些制劑的生物利用度較低。目前環(huán)孢素的眼用制劑主要有環(huán)孢素油滴眼液和環(huán)孢素微乳。這類滴眼液使用時模糊感強,臨床用藥的順應性差。且油制劑的輔料如花生油、蓖麻油等氧化后對眼部的刺激性大,反復使用會引起葡萄膜的反應,在眼內(nèi)免疫性疾病的治療中,該葡萄膜的反應會削弱治療效果。油滴眼液雖能增加環(huán)孢素對角膜上皮細胞的穿透能力,但親脂性的環(huán)孢素卻難以透過親水性的角膜基質(zhì),所以其生物利用度低,需高頻次給藥。

    2 新型環(huán)孢素眼用制劑

    為提高環(huán)孢素的生物利用度,研究者開發(fā)了多種新型眼用給藥系統(tǒng),其主要優(yōu)缺點見圖2[6]。

    圖2 環(huán)孢素的新型眼用制劑及其優(yōu)缺點[6]

    2.1 環(huán)孢素脂質(zhì)體的研究

    脂質(zhì)體作為一種優(yōu)良的載體材料,將其應用于環(huán)孢素的包載引起了人們的廣泛關注。有研究表明,環(huán)孢素脂質(zhì)體可使角膜移植后的存活率提高至77 %,而普通油制劑的存活率僅為45 %[7]。雖然環(huán)孢素脂質(zhì)體對眼部的刺激性低于普通油制劑[8],但脂質(zhì)體所能包載的環(huán)孢素較少,且在角膜表面的停留時間較短。另外脂質(zhì)體的半衰期短、穩(wěn)定性差[9],使用環(huán)孢素脂質(zhì)體時需頻繁給藥。且脂質(zhì)體的制備技術復雜,生產(chǎn)成本大,不利于實際大生產(chǎn)[10]。

    為改進環(huán)孢素脂質(zhì)體的缺點,研究者相繼開發(fā)了表面陽離子化的環(huán)孢素脂質(zhì)體,以提高其在角膜的停留時間,有研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)殼聚糖修飾的脂質(zhì)體因其表面帶有正電荷,能與角膜表面帶負電荷的黏膜作用而延長停留時間。但隨著陽離子化度的提高,載體的毒性也隨之提高[11]。因此表面帶有正電荷的脂質(zhì)體需在載體的毒性和生物利用度之間達到一個平衡,在盡量低的毒性下實現(xiàn)最大的生物利用度。

    2.2 環(huán)孢素納米制劑

    近年,環(huán)孢素的納米制劑引起了人們的廣泛關注。相比于傳統(tǒng)的油滴眼液和微乳制劑,納米制劑具有以下優(yōu)勢:(1)具有較好的黏膜黏附能力和穿透能力,可減少眼睛的屏障系統(tǒng)對藥物轉(zhuǎn)運的阻礙;(2)可包載疏水藥物,解決藥物的溶解性問題[12];(3)可實現(xiàn)藥物的緩控釋,減少給藥頻次;(4)在納米制劑的表面修飾一些功能基團可幫助提高藥物的生物利用度;(5)納米制劑一般屬水性清亮溶液,用藥順應性能得到極大的提高[13]。

    通過溶劑揮發(fā)法制備的環(huán)孢素聚丙交酯納米粒子載藥量可高達11 %~16 %,并且環(huán)孢素的釋放時間可達65 d之久[8]。Liu等[14]制備了聚乳酸-葡聚糖包載的環(huán)孢素納米制劑,并將苯硼酸修飾至納米制劑表面。苯硼酸可與角膜黏膜上的羥基形成硼酸酯鍵,從而增加該制劑在角膜表面的停留時間。實驗表明修飾后的環(huán)孢素納米制劑明顯增加藥物的停留時間,一周用藥一次便可緩解眼部炎癥。有研究將苯扎氯銨通過物理混合修飾于環(huán)孢素聚己內(nèi)酯納米粒子表面來增加其對角膜的穿透能力。經(jīng)表面修飾后,該載體的生物利用度是傳統(tǒng)的油滴眼液的10~15倍,但苯扎氯銨潛在的刺激性限制了該納米粒子的進一步應用[15]。

    2.3 環(huán)孢素膠束給藥系統(tǒng)

    最近印度太陽制藥研制的全球首款環(huán)孢素納米膠束滴眼液Cequa?通過了FDA的認證[16]。該膠束型滴眼液屬于清透水劑,不含防腐劑,可提供FDA所允許的最大環(huán)孢素濃度(0.09 %),每日用藥兩次便可改善干眼癥狀。相比于目前廣泛應用的環(huán)孢素滴眼液,該制劑起效早,對眼睛的刺激性小、耐受性好,用藥順應性大大提高。

    2.4 環(huán)孢素原位凝膠

    原位凝膠因其用藥方便,能有效地提高藥物的生物利用度而受到人們的關注。在眼部給藥系統(tǒng)中,原位凝膠可借助眼部生理環(huán)境的刺激如pH、離子、溫度等,發(fā)生溶膠-凝膠的轉(zhuǎn)換,形成半固體狀的凝膠。Ganetal等[17]制備了包載環(huán)孢素的普蘭多糖原位凝膠,該原位凝膠在接觸淚液后黏度迅速增大,能在眼角膜上形成一層凝膠,使得藥物在角膜的停留時間大大延長,生物利用度得到了提高。聚異丙基丙烯酰胺是一種溫敏性聚合物,其溶膠凝膠的轉(zhuǎn)換溫度為32 ℃左右。Wu等[18]將透明質(zhì)酸接枝在聚異丙基丙烯酰胺上,得到了包載環(huán)孢素的原位凝膠,該原位凝膠滴到眼角膜上會在溫度的改變下發(fā)生溶膠凝膠轉(zhuǎn)換,形成的凝膠具有優(yōu)異的生物相容性,也能提高環(huán)孢素的生物利用度。

    2.5 環(huán)孢素水凝膠

    水凝膠因其使用方便,也被廣泛地應用于眼科藥物的遞送系統(tǒng)。在凝膠給藥系統(tǒng)中,藥物的包載是將凝膠浸泡在藥物的溶液中實現(xiàn)的,因此在實際應用中容易產(chǎn)生前期藥物釋放過快的問題[19-20]。通過選擇合適的水凝膠材料,使藥物與水凝膠材料之間具有良好的相容性可解決這個問題。有研究發(fā)現(xiàn)硅基水凝膠材料包載的環(huán)孢素可保持兩周的藥物釋放,而普通的水凝膠材料僅能維持幾天的藥物釋放[21]。環(huán)孢素的水凝膠給藥劑型雖能持續(xù)地釋放藥物,但其在眼睛表面失水變干后存在不適感,這限制了水凝膠制劑的應用。

    3 結語

    得益于淚膜屏障、角膜屏障、鞏膜屏障等生理屏障的保護,眼球可避免外來異物的入侵。但通過局部給藥的方式來治療眼部疾病時,藥物又需克服上述的屏障系統(tǒng)發(fā)揮藥效。另外,眼睛對外界的刺激非常敏感,在開發(fā)眼部給藥系統(tǒng)時還應當考慮所用材料對眼睛的刺激性。環(huán)孢素作為一種疏水性藥物,其眼用制劑的開發(fā)除了需克服上述困難外,還需解決環(huán)孢素的溶解性問題。因此環(huán)孢素的局部眼用制劑開發(fā)更具挑戰(zhàn)性。隨著新型載體的不斷涌現(xiàn)和制劑技術的日益提高,將能大大提高環(huán)孢素的生物利用度,實現(xiàn)環(huán)孢素在眼內(nèi)的高效遞送。

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