非酒精性脂肪性肝病的治療研究

余輝　李岳　郭寶娜

摘要：非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）是一種由胰島素抵抗、肝臟炎癥、高脂血癥等多種原因?qū)е碌穆愿闻K疾病。NAFLD現(xiàn)已成為歐美等發(fā)達(dá)國家以及我國最常見的慢性肝病之一。根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查顯示，NAFLD在我國發(fā)病率約為15%，而在歐美等發(fā)達(dá)國家發(fā)病率已超過20%。NAFLD死亡率高于普通人群，因此針對NAFLD的有效治療十分重要。目前在臨床上針對其治療主要包括生活方式干預(yù)、藥物治療以及外科手術(shù)治療。本文結(jié)合國內(nèi)外文獻(xiàn)對NAFLD的治療研究進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：非酒精性脂肪性肝病;運(yùn)動療法;飲食療法;藥物療法;外科手術(shù)

中圖分類號：R575.5? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.14.014

文章編號：1006-1959（2019）14-0038-04

Abstract：Non-alcoholic fatty liver disease （NAFLD） is a chronic liver disease caused by various factors such as insulin resistance， liver inflammation， and hyperlipidemia. NAFLD has become one of the most common chronic liver diseases in developed countries such as Europe and the United States. According to epidemiological surveys， the incidence of NAFLD in China is about 15%， and the incidence rate in developed countries such as Europe and the United States has exceeded 20%. The mortality rate of NAFLD is higher than that of the general population， so effective treatment for NAFLD is very important. Currently， clinical treatment for its main treatment includes lifestyle intervention， drug treatment and surgical treatment. This article reviews the treatment of NAFLD in combination with domestic and foreign literature.

Key words：Non-alcoholic fatty liver disease;Exercise therapy;Diet therapy;Drug therapy;Surgery

非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是指除外酒精和其他肝損害因素所導(dǎo)致的，以彌漫性肝細(xì)胞大泡性脂肪變?yōu)橹饕卣鞯呐R床病理綜合征，包括單純性脂肪肝（simple fatty liver，SFL）、非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steato hepatitis，NASH）、肝纖維化、肝硬化和肝細(xì)胞癌[1]。NAFLD病因較多，包括激素，營養(yǎng)和腸道生態(tài)失調(diào)，胰島素抵抗（insulin resistance，IR），高脂血癥，肝臟炎癥和基因的作用[2]。根據(jù)流行病學(xué)的調(diào)查結(jié)果，NAFLD在我國發(fā)病率約為15%，在歐美等發(fā)達(dá)國家發(fā)病率則超過了20%[3]。NAFLD患者的死亡率高于普通人群，因此針對NAFLD的有效治療十分重要。本文綜述了近5年關(guān)于NAFLD患者進(jìn)行生活方式干預(yù)、藥物治療以及外科手術(shù)治療。

1生活方式干預(yù)

控制飲食、增加運(yùn)動是NAFLD及其并存的心血管和代謝相關(guān)疾病的首選治療方法[4，5]。

1.1飲食控制療法? NAFLD的發(fā)生率與過量碳水化合物的攝入有一定的關(guān)系，因此，在飲食控制療法中對碳水化合物的控制尤為重要[6]。歐洲糖尿病協(xié)會建議要限制果糖的攝入量[7]。果糖是一種特殊的單糖，在體內(nèi)不直接參與糖酵解，且不受胰島素的調(diào)控，其主要在腸道內(nèi)被吸收，轉(zhuǎn)變?yōu)?-磷酸葡萄糖參與糖酵解，產(chǎn)生了乙酰輔酶A（CoA），最終參與脂質(zhì)的合成。在針對271例青少年NAFLD患者的研究中發(fā)現(xiàn)，果糖的過多攝入是NASH的一項(xiàng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素[8]。

阿特金斯飲食（Atkins diet）是指以每日攝入含20 g低碳水化合物開始，逐漸增加碳水化合物的量，但依然可以減肥，并且需要長久堅(jiān)持下去的飲食習(xí)慣[9]。在一項(xiàng)試驗(yàn)中，12名成人使用阿特金斯飲食2周之后，BMI和甘油三酯的水平顯著下降，并且高密度脂蛋白膽固醇增加。在試驗(yàn)之前，有58.3%的受試者呈現(xiàn)高心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，試驗(yàn)之后僅33.3%受試者被歸類為高心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)[10]。

1.2運(yùn)動療法? 運(yùn)動可以顯著降低肝內(nèi)甘油三酯的含量，降低體重、體脂[11]。一項(xiàng)針對1073例NAFLD患者的薈萃分析表明，阻抗運(yùn)動和有氧運(yùn)動對改善肝功能和組織學(xué)效果差異性不大;持續(xù)高強(qiáng)度運(yùn)動與間斷高強(qiáng)度運(yùn)動或持續(xù)中等強(qiáng)度運(yùn)動相比，其降低血清中甘油三酯的效果更好;少到中等量運(yùn)動（120 min/周≤運(yùn)動<180 min/周）與中到大量運(yùn)動（≥180 min/周）相比，其降低血清中甘油三酯的效果較差[12]。

2藥物治療

2.1胰島素致敏劑? 胰島素抵抗在NAFLD的發(fā)病機(jī)制中起著重要的作用，因此，胰島素致敏劑的使用對于治療NAFLD有著一定的作用。二甲雙胍可以抑制肝臟糖異生和腸道葡萄糖的吸收，增加胰島素敏感性和調(diào)節(jié)腸促胰島素軸（胰高血糖素樣肽1的增加）[13]。研究顯示，雖然二甲雙胍在改善NAFLD患者的肝臟小葉炎癥、氣球樣變和脂肪變性方面效果不佳，但是卻能夠降低患者血清中的轉(zhuǎn)氨酶水平[14]。

噻唑烷二酮類藥物能夠激活過氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisome proliferator-activated receptor-γ，PPAR-γ），能夠使功能異常的脂肪組織恢復(fù)正常，改善IR。Tang W等[14]發(fā)現(xiàn)噻唑烷二酮類藥物與二甲雙胍相比，肝臟脂肪變性程度明顯改善。但是噻唑烷二酮類藥物的不良反應(yīng)（吡格列酮導(dǎo)致的膀胱癌、骨質(zhì)疏松;羅格列酮導(dǎo)致的心血管疾病）仍然需要引起注意。

2.2抗氧化應(yīng)激類藥物? 氧化應(yīng)激是NAFLD發(fā)病機(jī)制中重要的一部分，因此抗氧化應(yīng)激類藥物可以減輕肝細(xì)胞氧化應(yīng)激和脂質(zhì)的過氧化，從而起到治療NAFLD的效果。

維生素E可以作用于過氧化物酶體增殖物激活受體、轉(zhuǎn)化生長因子-β等，清除自由基，達(dá)到抗氧化效果[15]。維生素E不僅可以改善肝組織病理變化，還可以改善患者的血清轉(zhuǎn)氨酶[16]，但對于肝纖維化、胰島素抵抗和血清膽固醇水平無影響[17]。

還原性谷胱甘肽是一種外源性抗氧化劑，在臨床上較常見，其與體內(nèi)的自由基結(jié)合之后可以減輕肝細(xì)胞氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化。

水飛薊素是水飛薊或奶薊的提取物，主要活性成分是水飛薊賓，具有抗氧化、抗炎和抗纖維化的作用，因此可用于不同的肝臟疾病[18]。有薈萃分析表明水飛薊素可以降低血清中轉(zhuǎn)氨酶的水平，但是沒有臨床相關(guān)性[19]。

硫普羅寧具有與谷胱甘肽相似的結(jié)構(gòu)，有自由基清除活性，因此可以用于NAFLD患者[20]。有一項(xiàng)前瞻性研究表明，硫普羅寧能夠傾向于阻止肝細(xì)胞癌患者治療過程中誘導(dǎo)的肝毒性，保護(hù)肝功能[21]。

α-硫辛酸（ALA）是幾種線粒體酶的必需的輔助因子，是一種天然存在的具有抗氧化和抗炎特性的短鏈脂肪酸，可以用于治療NAFLD患者[22]。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究表明，NAFLD患者使用ALA治療過程中，IL-6濃度顯著下降，肝臟脂肪變性程度會顯著改善[23]。

2.3降血脂藥? 高脂血癥是NAFLD的危險(xiǎn)因素之一。他汀類藥物是HMG-CoA還原酶抑制劑，可以抑制膽固醇合成過程中的限速酶HMG-CoA還原酶的活性，從而降低血漿中TC、TG、VLDL-C、LDL-C的濃度，提高血漿中HDL-C的濃度。在NAFLD中，心血管事件是導(dǎo)致死亡的主要原因，并且有證據(jù)表明，他汀類治療NAFLD是安全的，并且在很大的程度上與肝毒性無關(guān)[24]。

依折麥布是一種選擇性膽固醇吸收抑制劑，通過與小腸刷狀緣膜小囊泡上膜蛋白結(jié)合，抑制小腸對膽固醇的吸收。有一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)顯示，使用6個(gè)月依折麥布（10 mg/d），肝纖維化程度與氣球樣變評分均有所改善[25]。

2.4改善代謝類藥物? PPAR-α激動劑可以促進(jìn)肝臟對脂肪酸的氧化分解，從而起到維持體內(nèi)脂質(zhì)平衡的作用。Elafibranor是一種PPAR-α的激動劑，一項(xiàng)RCT研究表明，Elafibbranor可以降低伴有NASH改善的NAFLD患者的肝酶、脂質(zhì)、全身炎癥標(biāo)志物以及肝纖維化水平[26]，因此，Elafibbranor是一種潛在的NAFLD治療藥物。

奧貝膽酸（OCA）是一種法尼酯衍生物X受體（FXR）激動劑，通過激動FXR，能夠降低糖異生，減少脂肪的生成以及提高胰島素的敏感性[27]。在一項(xiàng)關(guān)于NAFLD患者的RCT研究中，試驗(yàn)組給予OCA治療，對照組給予安慰劑治療，結(jié)果顯示試驗(yàn)組與對照組相比，胰島素敏感性有所增加，肝臟的炎癥及纖維化程度有所改善[28]。FLINT試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：OCA能夠顯著改善NASH伴肝纖維化患者的肝臟炎癥以及肝纖維化程度[29]。

二氯醋酸二異丙胺是維生素B15的有效成分，可以有效調(diào)節(jié)糖脂代謝。此外，二氯醋酸二異丙胺還可以通過抑制HMG-CoA還原酶、乙酰輔酶A羧化酶、激素敏感性脂肪酶的活性，從而抑制膽固醇和脂肪酸的合成以及脂肪動員，使血中膽固醇、脂肪酸的水平下降，改善NAFLD患者的肝臟脂肪變性程度。

2.5中藥治療? 目前根據(jù)專家共識，中醫(yī)將NAFLD分為四個(gè)證型：肝郁脾虛證、痰濁內(nèi)阻證、濕熱蘊(yùn)結(jié)證、痰瘀互結(jié)證[30]，因此針對NAFLD的中藥治療也有很多種方法。陽航[31]通過對100例NAFLD患者進(jìn)行為期2個(gè)月的研究，試驗(yàn)組給予茵陳五苓散治療總有效率為88.0%，顯著高于對照組的56.0%。樊永紅等[32]對63例NAFLD患者用大柴胡湯加味治療2～4個(gè)月，結(jié)果顯示總有效率為88.8%。說明中藥的治療NAFLD方面也具有一定優(yōu)勢。

3手術(shù)治療

3.1減肥手術(shù)? 部分患者難以堅(jiān)持改變生活方式與使用藥物治療來控制體重，可施行減肥手術(shù)來進(jìn)行治療。減肥手術(shù)適用于Ⅲ級肥胖（BMI≥40 kg/m2）伴有2型糖尿病的患者以及在生活方式干預(yù)和藥物治療下，高血糖仍然無法控制的2級肥胖（35.0 kg/m2≤BMI≤39.9 kg/m2）患者[33]。目前最常用的減肥手術(shù)包括胃旁路手術(shù)和袖狀胃切除術(shù)。

3.2肝移植? 當(dāng)NAFLD患者發(fā)展為肝硬化或者肝癌時(shí)，肝移植便是唯一有效的治療手段。盡管肝移植可以治療終末期肝病，但是術(shù)后心血管疾病、糖尿病、高血壓的發(fā)生也需要引起關(guān)注[34]。并且NAFLD患者術(shù)后2年肝臟脂肪變性發(fā)生率可達(dá)60%，高于其他肝病術(shù)后肝臟脂肪變性的發(fā)生率[35]。

4總結(jié)

NAFLD的發(fā)病機(jī)制至今仍沒有研究清楚，目前尚無特效藥物進(jìn)行治療，主要是針對原發(fā)病以及各種危險(xiǎn)因素予以治療，首選改變生活方式，飲食控制療法，運(yùn)動療法進(jìn)行治療。當(dāng)改變生活方式對患者無效時(shí)，則需要根據(jù)患者的情況，個(gè)性化地使用藥物治療或者手術(shù)治療。

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收稿日期：2019-5-31;修回日期：2019-6-12

編輯/楊倩