17α-羥化酶缺乏癥診治4例病例報(bào)道及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

虞艷芳，蘇 恒，羅志丹，歐 楊，郭瑞金，李慶敏

（云南省第一人民醫(yī)院 內(nèi)分泌科，云南 昆明 650021）

先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥（congenital adrenal hyperplasia,CAH） 是一組由編碼皮質(zhì)激素合成必需酶基因突變致腎上腺皮質(zhì)類固醇類激素合成障礙所引起的疾病，為常染色體隱性遺傳。其主要病因?yàn)樵谄べ|(zhì)醇合成過程中，由于酶缺陷引起皮質(zhì)醇合成不足，繼發(fā)下丘腦CRH和垂體ACTH代償性分泌增加，導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)增生。涉及CAH的代謝酶缺陷目前主要分為七型：21-羥化酶缺陷，11β-羥化酶缺陷，3β-羥類固醇脫氫酶缺陷，17α-羥化酶缺陷，20，22碳鏈酶缺陷、17β-羥類固醇脫氫酶3缺陷和類固醇激素急性調(diào)節(jié)蛋白缺陷。其中17α-羥化酶缺乏癥（CYP17），又稱Biglieri綜合征，約占CAH的1%[1]，發(fā)病率約為1/50，000-100,000[2]。自1966年Biglieri等[3]首次報(bào)道以來，國內(nèi)外僅有約200例的文獻(xiàn)報(bào)道。本文對(duì)我院內(nèi)分泌科2018年診斷的4例先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥（17α-羥化酶缺陷）患者的病史結(jié)合文獻(xiàn)探討17α-羥化酶缺陷癥的診治，現(xiàn)報(bào)告如下。

臨床資料與結(jié)果 病例1 患者，女，16歲，患者一年前突發(fā)四肢搐搦，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，檢查發(fā)現(xiàn)血壓升高達(dá)170/110mmHg，伴低鉀、低鈣，經(jīng)治療抽搦好轉(zhuǎn)，低鉀、低鈣糾正，血壓仍高予出院（具體不詳）。2月前患者無誘因出現(xiàn)頭痛，頭昏，并出現(xiàn)昏厥，意識(shí)喪失，查頭顱CT顯示：腦出血，蛛網(wǎng)膜下腔出血，經(jīng)治病情好轉(zhuǎn)，為進(jìn)一步明確高血壓原因，遂轉(zhuǎn)我院就診。既往史：無外傷、手術(shù)史，無傳染病史。未婚未育，月經(jīng)至今未來潮?；颊吒改阜墙H結(jié)婚，為足月順產(chǎn)在家分娩，生長發(fā)育及智力與同齡兒童相似。家中有2個(gè)弟弟，生長發(fā)育正常。否認(rèn)藥物食物及其它過敏史。體格檢查，T：36℃，P：76次/分，R：20次/分，BP：151/99mmHg，身高：162cm，體重：43kg，BMI：17.22kg/m2，上部量：76.5cm,下部量：85.5cm，指間距163cm。全身皮膚未見紫紋、痤瘡，甲狀腺未觸及腫大。心肺腹無異常陽性體征。乳房Tanner分期Ⅰ期，無腋毛、陰毛，外生殖器女性外觀呈幼稚型。雙上肢肘外翻。雙手指雙足趾未見短指（趾）畸形。

病例2 患者，女，20歲，患者半年來無誘因時(shí)常出現(xiàn)頭痛，為持續(xù)性悶痛，多見于晨起和中午，伴頭暈，無暈厥，意識(shí)障礙。無視野缺損，無惡心，嘔吐等。近3d病癥加重到當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，測血壓達(dá)260/140mHg，即轉(zhuǎn)入我院急診科，給予降壓處理后稍有好轉(zhuǎn)，以高血壓收入我科。既往史：至今無自主月經(jīng)來潮，3年前曾行人工周期有“月經(jīng)”來潮（具體不詳）。未婚未生育。否認(rèn)家族中有遺傳病史。父母非近親結(jié)婚。曾有一姐姐因“頭痛”搶救無效死亡（具體不詳）。體格檢查，T：36.2℃，P：96次/分，R：19次/分，BP：170/110mmHg，身高：160cm，體重：40kg，BMI：15.6kg/m2，上部量：76.5cm，下部量：85.5cm，指間距163cm。甲狀腺無腫大。心肺腹無異常陽性體征。乳房Tanner分期Ⅱ期，無腋毛、陰毛，肛門及外生殖器正常。脊柱、四肢無畸形。神經(jīng)系統(tǒng)正常。

病例3 患者，女，25歲，原發(fā)性閉經(jīng)7年，發(fā)現(xiàn)血壓高2年入院。2年前因無月經(jīng)來潮在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院檢查發(fā)現(xiàn)血壓升高達(dá)180/130mmHg，未進(jìn)一步檢查和治療。半月前無明顯誘因出現(xiàn)雙上肢抽搦，無口吐白沫，無意識(shí)障礙，無大小便失禁，無軟癱，無呼吸困難，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院檢查后診斷“高血壓低鉀待查（醛固酮增多癥？）、雙側(cè)腎上腺病變性質(zhì)待查、先天性子宮缺失”，予以“貝那普利、氯化鉀緩釋片”等藥治療，現(xiàn)為進(jìn)一步診治至我科門診，以“閉經(jīng)、高血壓原因待查”收入院。既往史：患者足月順產(chǎn)，出生時(shí)體重正常，無產(chǎn)傷。1歲時(shí)患“肺結(jié)核”。無外傷、手術(shù)史，無傳染病史。月經(jīng)至今未來潮，未婚未育?；颊吒改阜墙H結(jié)婚，健在，1姐1妹及2兄均無類似疾病。入院查體，T：36℃，P：88次/分，R：20次/分，BP：165/121mmHg，身高：165cm，體重：47kg，BMI：17.2kg/m2。甲狀腺剛可觸及質(zhì)軟。心肺腹無異常陽性體征。雙側(cè)乳房Tanner分期Ⅰ期，未見陰腋毛，外陰幼稚型。脊柱、四肢無畸形。神經(jīng)系統(tǒng)：生理反射正常。

病例4 患者，女，18歲，患者1年來無明顯誘因出現(xiàn)頭昏，未重視。1月前體檢發(fā)現(xiàn)血壓升高160/90mmHg，在外院就診，腎上腺CT示“左側(cè)腎上腺增生”，予特拉唑嗪7mg/d/次、美托洛爾25mg/d/次控制血壓，血壓控制不佳，門診以“高血壓待查”收住院。既往史：患者足月順產(chǎn)，無產(chǎn)傷，出生時(shí)體重正常。生長發(fā)育較同齡人無明顯差別。月經(jīng)初潮12歲，每次持續(xù)6～8d，周期28d，無痛經(jīng)，經(jīng)期規(guī)則。未婚未育。無外傷、手術(shù)史，無藥物過敏史，輸血史，傳染病史。父母健在，兄弟姐妹均無類似疾病。體格檢查，T：36.0℃，P：90次 /分，R：20次 /分，BP：161/100mmHg，身高：165cm，體重：49kg，BMI：18.0kg/m2。頭恥距84cm，恥跟距82cm，指間距170cm。甲狀腺未觸及腫大。心肺腹無異常陽性體征。外生殖器：未見陰腋毛，外陰幼稚型。乳房Tanner分期Ⅳ期，脊柱、四肢無畸形。神經(jīng)系統(tǒng)：生理反射正常。

以上4個(gè)患者的一般情況、檢查化驗(yàn)資料及治療用藥、療效見表1～表4。

討 論 本文報(bào)道的4例先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥（17α-羥化酶缺陷）為我科近一年收治的病人。4個(gè)病例共同特點(diǎn)：⑴年輕女性（19.75±3.86） 歲，⑵身材纖細(xì)，BMI偏輕 （17.0±1.00kg/m2），⑶高血壓，⑷低血鉀，⑸性幼稚，⑹閉經(jīng)，⑺實(shí)驗(yàn)室檢查：血ACTH↑，CORT↓，F(xiàn)SH↑，LH↑，E2↓，T↓，DHEA↓，17-OHCS↓，17-KS↓。4例患者住院期間予醋酸氫化可的松片替代治療，同時(shí)予拜新同降壓、氯化鉀緩釋片補(bǔ)鉀、碳酸鈣補(bǔ)鈣等治療。出院時(shí)復(fù)查血鉀、血壓正常。

腎上腺皮質(zhì)激素和性激素的合成需要多種生物酶的參與，17α-羥化酶是當(dāng)中必不可少的生物酶。當(dāng)體內(nèi)17α-羥化酶不足時(shí)，機(jī)體則不能合成皮質(zhì)醇和性激素，進(jìn)而引起一系列臨床癥候群。臨床特征是性發(fā)育幼稚、高血壓和低血鉀。根據(jù)生物學(xué)性別不同，其臨床表現(xiàn)及體征亦不同。46，XX患者特點(diǎn)為第二性征缺如、原發(fā)性閉經(jīng)、子宮及卵巢無發(fā)育；46，XY患者特點(diǎn)為異位無發(fā)育睪丸，常表現(xiàn)為女性外陰、陰道盲端。王含必[4]等回顧性分析了北京協(xié)和醫(yī)院自1983年-2010年1月期間收治的48例完全型17α-羥化酶缺乏患者的臨床資料及實(shí)驗(yàn)室檢測結(jié)果，顯示本病發(fā)病率低，臨床上少見，加之起病癥狀不一，多不典型，常被誤診、漏診，錯(cuò)過最佳的治療時(shí)機(jī)。

表1 患者一般情況

表2 實(shí)驗(yàn)室資料

表3 影像學(xué)檢查資料及基因檢測資料

表4 用藥劑量、療程及隨訪情況

17α-羥化酶缺陷型除皮質(zhì)醇合成顯著降低外，所有的性激素的合成也存在缺陷，這種缺陷在胚胎發(fā)育期即已存在，影響胚胎。17-oL羥化酶缺陷癥為CAH中非常罕見的類型，屬常染色體隱形遺傳性疾病，是由于編碼該酶的CYP17基因突變而引起。編碼CYP17的基因位于第10號(hào)染色體長臂（10q24-25），有8個(gè)外顯子和7個(gè)內(nèi)含子，長約13kb。近年來報(bào)道CYP的基因突變類型已＞50種，并不斷有新的突變類型被發(fā)現(xiàn)[5,6]。CYP17A1基因突變包括點(diǎn)突變、小突變、插入、缺失、剪切位點(diǎn)等。CYP17在腎上腺和性腺中均參與類固醇激素的生物合成，因此，該酶缺陷導(dǎo)致17α-羥化類固醇（雄激素、雌激素、皮質(zhì)醇、11-去氧皮質(zhì)醇和17-OPH等）合成極低，負(fù)反饋使血ACTH水平升高；同時(shí)血孕烯醇酮、孕酮、11-去氧皮質(zhì)酮、皮質(zhì)酮及其18-羥產(chǎn)物明顯升高。上述激素變化致臨床表現(xiàn)為：1.男女性分化差，17α-羥化酶缺陷患者的表型均為女性，染色體核型是46，XY的17α-羥化酶缺陷患者睪丸或是在腹腔中，或是腹股溝隱睪，或是在“大陰唇”中，成為男性假兩性畸形[7]；染色體核型為46，XX的17α-羥化酶患者在胚胎發(fā)育階段雖無上述問題，但出生后一直處于性激素水平低下狀態(tài)，兩者至青春期即使下丘腦-垂體已經(jīng)啟動(dòng)，F(xiàn)SH、LH明顯升高，也無月經(jīng)來潮及第二性征發(fā)育，男、女患者幾乎均無陰毛和腋毛生長。直至成年也處于女性性幼稚狀態(tài)。因?yàn)槿鄙傩约に氐拇碳?，這些患者的骨骺未閉，骨齡小于實(shí)際年齡，直至成年，在GH的作用下，還能緩慢生長，最終身高要高于一般同齡女性，且身材纖細(xì)。2.鹽皮質(zhì)激素合成途徑亢進(jìn)：17α-羥化酶缺陷癥患者不論染色體核型為46，XX還是46，XY，在胚胎期都有皮質(zhì)醇合成分泌障礙，但因17α-羥化酶阻滯前中間化合物為去氧皮質(zhì)酮（DOC），其強(qiáng)大的儲(chǔ)鈉排鉀作用，造成血容量增加，致高血壓、低血鉀、堿中毒，并抑制腎素-血管緊張素活性，進(jìn)而使球狀帶醛固酮的分泌極度減少。其高血壓癥狀可在兒童期即有表現(xiàn)，如果長期不治療，高血壓可以很嚴(yán)重并可呈進(jìn)展性。DOC水平與高血壓程度不完全相關(guān)，同時(shí)該物質(zhì)具有強(qiáng)大的理鹽和理糖作用，足以代償皮質(zhì)醇不足的表現(xiàn)，所以該患者一般無腎上腺皮質(zhì)功能減退的表現(xiàn)或有輕度腎上腺皮質(zhì)功能不足癥狀，使該疾病在早期難以被發(fā)現(xiàn)，易漏診，應(yīng)注意鑒別該病[8]。

對(duì)于17α-羥化酶缺陷癥患者，GC治療可通過抑制ACTH的過量分泌而使DOC的分泌下降到正常，通?？墒垢哐獕旱玫骄徑鈁9]。假兩性畸形和性幼稚的處理：性別取向的決定應(yīng)該在2.5歲以前做出，3歲以后改變性別可能會(huì)給患兒帶來嚴(yán)重的心理沖突和障礙。男性假兩性畸形作為男孩撫養(yǎng)的患者需要做陰莖尿道成形術(shù)，位于腹腔內(nèi)或發(fā)育不全的睪丸應(yīng)在青春期前切除，以避免發(fā)生性腺惡性腫瘤的危險(xiǎn)[10]。睪丸女性化患者睪丸切除術(shù)應(yīng)推遲至青春期后進(jìn)行，以保證患者充分的乳房發(fā)育。位于陰囊內(nèi)并具有正常功能的睪丸可以保留，定期檢測，通過B超、CT、MRI、和（或）睪丸活檢早期發(fā)現(xiàn)性腺腫瘤，早期治療。為了保證第二性征的發(fā)育，性激素替代治療是必不可少。作為女性生活的患者，在11～12歲開始雌激素替代治療，起始劑量不宜過大。一般3月后乳房和子宮開始生長，以后過渡到雌/孕激素周期治療，6月左右有撤退出血。作為男性生活的患者在12～13歲開始給予雄激素替代治療，雄激素具有促進(jìn)第二性征發(fā)育和骨骼成熟的雙重作用，為了取得最佳的成人最后身高，雄激素的劑量宜從小劑量開始。療過程中的監(jiān)測必須依據(jù)PRA，17-OHP，11-去氧皮質(zhì)醇，雄激素，尿-KS等調(diào)整糖皮質(zhì)激素，定期監(jiān)測兒童的身高增長速度和骨齡情況，青春期發(fā)育情況。血漿ACTH一般不作為療效觀察指標(biāo)。一般情況下，如果治療及時(shí)且適當(dāng)，本病預(yù)后良好，但療效是否滿意取決于病變的嚴(yán)重程度以及開始治療時(shí)間的早晚。一般來說，治療開始越早，越規(guī)范合理，效果就越好，可望獲得正常的生長、發(fā)育和生育能力。