CD5陽(yáng)性的彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的最新研究進(jìn)展

劉耕榕 綜述 尹列芬 審校

（昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 血液內(nèi)科，云南 昆明 650101）

CD5是一種表達(dá)于T細(xì)胞及少部分B細(xì)胞表面的跨膜糖蛋白，其相對(duì)分子質(zhì)量為67kD，結(jié)構(gòu)上分為胞內(nèi)區(qū)與胞外區(qū)，分別含有93個(gè)氨基酸及347個(gè)氨基酸。CD5含有一個(gè)基于酪氨酸的免疫受體抑制基序，它可抑制T細(xì)胞反應(yīng)并保護(hù)B細(xì)胞免受B細(xì)胞受體（BCR） 信號(hào)介導(dǎo)的凋亡。在血液系統(tǒng)惡性腫瘤之中，常見(jiàn)于慢性淋巴細(xì)胞白血病以及套細(xì)胞淋巴瘤等疾病。據(jù)報(bào)道，CD5介導(dǎo)的信號(hào)通路亦可使B細(xì)胞通過(guò)自分泌白細(xì)胞介素-10（IL-10） 促進(jìn)B細(xì)胞存活。目前尚不清楚CD5在惡性B細(xì)胞中的表達(dá)是否將導(dǎo)致化療耐藥及微環(huán)境的改變。CD5陽(yáng)性（CD5+）的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL） 為一種異質(zhì)性的疾病，最早報(bào)道于1995年[1]，與DLBCL相比，有其獨(dú)特的臨床及病理特征，WHO在2008年淋巴造血系統(tǒng)腫瘤分類(lèi)中建議將原發(fā)CD5+DLBCL作為一個(gè)獨(dú)立免疫學(xué)類(lèi)型的DLBCL。據(jù)國(guó)外相關(guān)資料統(tǒng)計(jì)，CD5+DLBCL占所有 DLBCL患者的 5%～10%[2]，臨床中少見(jiàn)，目前仍無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)一的方法治療，下面就CD5+DLBCL的臨床特征和治療的最新研究進(jìn)展以及預(yù)后做一綜述。

一、CD5+DLBCL的臨床特點(diǎn)

CD5+DLBCL是DLBCL中的一種稀有亞型，好發(fā)于老年女性，常有乳酸脫氫酶升高、B癥狀、多發(fā)結(jié)外病變，骨髓、肝脾和中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）最易受累，初次就診時(shí)患者即已多處晚期（常達(dá)Ⅲ或Ⅳ期），基礎(chǔ)情況不良，國(guó)際預(yù)后指數(shù)（IPI）評(píng)分高，呈侵襲性病程，預(yù)后差[3]，且與細(xì)胞起源無(wú)關(guān)[4]。國(guó)外一些研究使用基因表達(dá)譜和免疫組化染色顯示細(xì)胞周期蛋白 D2（CCND2） 可作為DLBCLs獨(dú)立的低生存率指標(biāo)，且CD5+DLBCL生物侵襲性高及預(yù)后差可能為CCND2過(guò)表達(dá)所致[5]。同時(shí)，CD5+DLBCL還易發(fā)生中樞受侵，通常DLBCL侵犯CNS的發(fā)生率＜5%，而在CD5+的DLBCL患者中，侵犯CNS的發(fā)生率卻高達(dá)13%[6]。研究證實(shí)，CD5+的DLBCL整體治療效果與CD5陰性（CD5-）的DLBCL相比較要更差。西方群體報(bào)道，CD5+DLBCL患者的總生存率（OS） 明顯低于CD5-DLBCL患者（5年OS率分別為35.5%和64.8%）[7]。不管化療方案中有無(wú)利妥昔單抗，CD5+DLBCL患者近期反應(yīng)均良好[4]，但遠(yuǎn)期預(yù)后不佳，其復(fù)發(fā)率亦居高不下[8-9]。

二、CD5+DLBCL的治療

1.R-CHOP方案：R-CHOP是DLBCL的標(biāo)準(zhǔn)一線(xiàn)治療方案，但前期相關(guān)研究顯示，CD5+的DLBCL對(duì)其效果不佳。Xu-Monette等[7]報(bào)道采用R-CHOP方案治療的CD5+DLBCL患者中位無(wú)進(jìn)展生存（PFS） 率僅為21.3月，而在A(yíng)linari等[4]的多中心回顧性研究中，患者的中位PFS也僅為18月。Niitsu等[8]對(duì)102例接受CHOP或R-CHOP方案治療的CD5+DLBCL患者進(jìn)行了分組觀(guān)察，結(jié)果顯示含有利妥昔單抗組的4年P(guān)FS明顯高于CHOP組，包含利妥昔單抗的治療方案改善了患者的PFS，但OS率并無(wú)改變，R-CHOP方案亦未能很好的降低其復(fù)發(fā)率。同樣，使用利妥昔單抗亦無(wú)法減低該病的CNS高浸潤(rùn)發(fā)生率[3]。Miyazaki等[10]在對(duì)337例原發(fā)CD5+DLBCL的大型研究中觀(guān)察到，起病時(shí)即有3.26%的患者CNS受累，無(wú)論治療方案中是否包含利妥昔單抗，均有約12%的患者在治療后仍出現(xiàn)CNS復(fù)發(fā)。

2.R-EPOCH方案：Thakral等[2]研究了130例接受一線(xiàn)R-EPOCH方案治療的原發(fā)DLBCL患者，并將CD5+DLBCL患者的臨床病理特征及OS率與CD5-DLBCL患者對(duì)比，結(jié)果顯示130例DLBCL患者中僅有 16例 （12.3%） 為 CD5+，CD5+組和CD5-組間大多數(shù)臨床病理特征包括細(xì)胞起源和MYC、Bcl-2及Bcl-6基因重排的頻率均相似，然而，伴有CNS侵犯的CD5+DLBCL患者的CNS復(fù)發(fā)率較高（33.3%vs 15.6%；P＜0.01） 且Ki67增殖指數(shù)亦更高，同樣，CD5+組的中位OS率明顯低于CD5-組（28.13月vs未達(dá)到，P=0.006）。多因素分析提示CD5表達(dá)是影響OS的獨(dú)立不良因素。R-EPOCH方案似乎無(wú)法改善原發(fā)CD5+DLBCL患者的不良預(yù)后。

3.來(lái)那度胺+R-GDP：Zhang等[11]報(bào)道了一例患有難治性CD5+DLBCL的亞洲男性，其臨床表現(xiàn)為腹痛和體重減輕，CT掃描提示腹腔包塊、廣泛淋巴結(jié)病變、脾大及回盲部腸套疊，隨后行腹腔包塊穿刺活檢，免疫組化提示non-GCB型DLBCL，隨即引入R-Hyper CVAD（A） 方案作為搶救治療，但沒(méi)有產(chǎn)生實(shí)質(zhì)性效果。后采用R-GDP方案作為二線(xiàn)治療，也僅產(chǎn)生部分反應(yīng)，然而，在R-GDP（R2-GDP）中添加來(lái)那度胺后卻達(dá)到了完全緩解（CR）。來(lái)那度胺是一種強(qiáng)效免疫調(diào)節(jié)劑，其可增加自然殺傷（NK）細(xì)胞數(shù)量，并可增強(qiáng)NK細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用，對(duì)活化的B細(xì)胞樣（ABC）型DLBCL有良好的治療效果，而研究表明CD5+DLBCL可能與（ABC） 型DLBCL具有共同的基因表達(dá)譜通路，故來(lái)那度胺有望對(duì)CD5+DLBCL患者產(chǎn)生良好的反應(yīng)。

4.大劑量化療聯(lián)合自體造血干細(xì)胞移植：對(duì)于復(fù)發(fā)難治的DLBCL，大劑量化療聯(lián)合自體造血干細(xì)胞移植是其有效的治療策略[12]。Goto等[13]就曾為一例原發(fā)于皮膚的CD5+DLBCL老年女性行外周血自體造血干細(xì)胞移植，隨訪(fǎng)的24月內(nèi)持續(xù)達(dá)CR。近期效果使人歡欣鼓舞，遠(yuǎn)期療效仍然有待繼續(xù)追蹤。SWOG-9704的研究成果同樣顯示對(duì)于IPI達(dá)3分的DLBCL患者，大劑量化療聯(lián)合自體造血干細(xì)胞移植在PFS方面抑或OS方面均顯著強(qiáng)于非移植組，而CD5+DLBCL的發(fā)病群體IPI評(píng)分多較高，該治療策略是否適用于CD5+DLBCL患者仍有待前瞻性研究。值得注意的是，鑒于CD5+DLBCL好發(fā)于老年人，因而該類(lèi)治療方法的使用產(chǎn)生了一定的局限性。

5.靶向治療：在腫瘤的發(fā)展過(guò)程中，CD5的表達(dá)與B細(xì)胞淋巴瘤的進(jìn)展息息相關(guān)。于CD5+DLBCL患者而言，CD5的表達(dá)將致使腫瘤細(xì)胞對(duì)自身免疫的逃逸。利妥昔單抗是一種能與CD20抗原特異性結(jié)合的單克隆抗體，GELA的LNH-98.5研究及MINT實(shí)驗(yàn)均已證實(shí)對(duì)初治的DLBCL患者而言，不論老年患者，抑或年輕患者，R-CHOP方案較之CHOP方案，均可顯著改善患者的OS[14,15]。Niitsu等[8]的研究證明對(duì)于CD5+DLBCL患者來(lái)說(shuō)，聯(lián)用利妥昔單抗存在PFS上的獲益，加之利妥昔單抗對(duì)其他DLBCL療效良好，故當(dāng)前仍然建議將利妥昔單抗聯(lián)用于CD5+DLBCL。利妥昔單抗聯(lián)合較強(qiáng)烈的化療可能讓該類(lèi)患者受益，那么能否像利妥昔單抗一樣，將來(lái)研發(fā)出針對(duì)CD5的靶向治療藥物或許是提高CD5+DLBCL患者治愈率的關(guān)鍵所在[16]。文獻(xiàn)報(bào)道，Bcl-2抑制劑、STAT3抑制劑，通過(guò)調(diào)節(jié)BCR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、腫瘤微環(huán)境及細(xì)胞因子/趨化因子軸的治療策略亦可能有助于CD5+DLBCL患者的治療[7]。

三、CD5+DLBCL的預(yù)后

CD5表達(dá)是DLBCL的不良預(yù)后因素，Linderoth等[17]及Wright等[18]的研究成果亦表明，CD5+的DLBCL生存率及PFS更低。CD5+DLBCL侵襲性強(qiáng)，生存期明顯短于CD5-DLBCL，患者遠(yuǎn)期生存率低，病死率高，預(yù)后極差。而多發(fā)結(jié)外病變和CNS受侵又是影響其預(yù)后的關(guān)鍵因素。NCCN指南建議累及骨髓、眶周、腦膜、睪丸等處的DLBCL應(yīng)進(jìn)行CNS的預(yù)防。而國(guó)內(nèi)學(xué)者張建華等[19]認(rèn)為，早期使用大劑量的甲氨蝶呤治療同時(shí)進(jìn)行鞘注，或?qū)︼B腦進(jìn)行放療可能有利于防止發(fā)生CNS的受侵，這一想法仍需大量病例資料去進(jìn)行總結(jié)驗(yàn)證。張倩等[20]則認(rèn)為應(yīng)對(duì)此類(lèi)患者行常規(guī)的CNS預(yù)防。

四、小結(jié)與展望

綜上所述，CD5+的DLBCL臨床少見(jiàn)，多發(fā)于老年女性，結(jié)外易受累，CNS復(fù)發(fā)率高，長(zhǎng)期生存率低，呈侵襲性病程，預(yù)后極差。目前仍無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的最優(yōu)治療方案。而DLBCL又被稱(chēng)為是靶向藥的“墳?zāi)埂保侥壳盀橹?，所有在R-CHOP的基礎(chǔ)上加入靶向藥來(lái)提高治愈率的嘗試全都以失敗告終，尚在進(jìn)行中的只剩下羅氏的Pola+R-CHOP的Ⅲ期研究及新基公司評(píng)估來(lái)那度胺+R-CHOP在初治 （ABC） 型DLBCL中療效的ROBUSTⅢ期研究，形勢(shì)不容樂(lè)觀(guān)。那么為了改善CD5+DLBCL患者的預(yù)后，亟需探尋除R-CHOP以外的治療方案并加強(qiáng)CNS的防治。