通痹膠囊治療寒濕痹阻型骨關(guān)節(jié)炎臨床療效研究

武曄　王曉磊　平利峰　胡麗偉　孫鳳艷　孫志娟

摘要目的：觀察通痹膠囊治療寒濕痹阻型骨關(guān)節(jié)炎的療效及安全性。方法：收治寒濕痹阻型骨關(guān)節(jié)炎患者100例，隨機分為兩組各50例。對照組口服雙醋瑞因及關(guān)節(jié)腔注射玻璃酸鈉治療，研究組在對照組的基礎(chǔ)上加用通痹膠囊。比較兩組關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、屈曲度及畏寒等癥狀積分;觀察治療前后血清白細胞介素1（IL-1）、白細胞介素6（IL-6）及腫瘤壞死因子a（TNF-a）等實驗室指標變化，同時觀察血常規(guī)、肝腎功能等安全性指標變化以了解其臨床應(yīng)用安全性。結(jié)果：通痹膠囊對寒濕痹阻型骨關(guān)節(jié)炎有顯著療效，能明顯改善關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、怕涼等癥狀，能夠更好地降低IL-1、IL-6、TNF-x含量。兩組肝腎功能等安全性指標比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），提示兩組安全性療效相似。結(jié)論：在聯(lián)合藥物治療基礎(chǔ)上加用通痹膠囊治療寒濕痹阻型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎可改善畏寒、關(guān)節(jié)腫痛等中醫(yī)證候，有較好的臨床療效及安全性。

關(guān)鍵詞 通痹膠囊;骨關(guān)節(jié)炎;寒濕痹阻證;臨床療效;安全性

骨關(guān)節(jié)炎常見于中老年人，主要累及負重關(guān)節(jié)，最常受累關(guān)節(jié)為膝關(guān)節(jié)、手關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)、髖、脊柱，主要表現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、僵硬、關(guān)節(jié)積液及骨性增生，晨起可出現(xiàn)短暫晨僵，休息后疼痛可緩解，嚴重時可伴有活動時的骨摩擦音、功能障礙或畸形。隨著老年人越來越多，且對此病的忽視，導(dǎo)致殘疾率越來越高，最終致殘率為53%"，嚴重影響中老年人的生活質(zhì)量。通痹膠囊是將中藥材經(jīng)現(xiàn)代工藝制成中成藥膠囊制劑，目前在我院主要治療寒濕痹阻型痹病，其主要包含秦艽、制川烏、香附、羌活、獨活、絡(luò)石藤、忍冬藤、雞血藤、桑寄生、木瓜、杜仲、當(dāng)歸、牛膝、制馬錢子、金錢白花蛇等成分，功效主要為補氣血、益肝腎，有祛風(fēng)散寒、通痹活絡(luò)、除濕止痛。現(xiàn)將通痹膠囊聯(lián)合西藥治療骨關(guān)節(jié)炎研究報告如下。

資料與方法

2017年6月-2018年6月收治骨關(guān)節(jié)炎患者100例，根據(jù)隨機數(shù)字表法分為兩組各50例。研究組男23例，女27例;年齡38～65歲，平均（54.8±8.6）歲;病程1～20年，平均（7.55±5.32）年。對照組男25例，女25例;年齡38～63歲，平均（54.6±8.4）歲;病程1～20年，平均（7.67±5.28）年。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

診斷標準：（1）西醫(yī)診斷標準：參照2010年中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會制定的《骨關(guān)節(jié)炎診斷及治療指南》標準吧。（2）中醫(yī)診斷標準：中醫(yī)辨證參考原中華人民共和國衛(wèi)生部制定發(fā)布的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》《膝骨關(guān)節(jié)炎中醫(yī)證候規(guī)范化研究》寒濕痹阻型B一1。主癥：膝關(guān)節(jié)疼痛，疼痛固定，痛如刀割或如錐刺，畏風(fēng)寒或陰雨天加重，肢體酸脹沉重。遷延日久則關(guān)節(jié)強直或變形，關(guān)節(jié)屈伸或轉(zhuǎn)動不利。次癥：關(guān)節(jié)腫脹，肢體頑麻，屈伸不利，晝輕夜重。舌脈：舌質(zhì)淡紅或紫暗，苔薄白或白膩，脈象弦緊或沉細、澀或濡緩。具備主癥2項，次癥1項，結(jié)合舌脈即可確診。

納入標準：①符合骨關(guān)節(jié)炎西醫(yī)及中醫(yī)寒濕痹阻型證候診斷標準;②近1個月未用藥物及其他方法治療;③年齡38～65歲;④X線表現(xiàn)符合分級標準（0～II級）;⑤均簽署知情同意書。

排除標準：①不支持骨關(guān)節(jié)炎診斷及合并有銀屑病關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等風(fēng)濕性疾病;②雙醋瑞因應(yīng)用過敏;③玻璃酸鈉應(yīng)用過敏;④晚期畸形、殘廢、喪失勞動能力;⑤年齡<38歲或>65歲;⑥妊振或哺乳期女性;⑦膝關(guān)節(jié)腫瘤或其他腫瘤;⑧肝腎疾病及心腦疾病、高血壓、糖尿病、造血系統(tǒng)等嚴重疾病及精神病;⑨膝關(guān)節(jié)周圍皮膚有破損及感染、出血;不簽署知情同意書。

治療方法：①對照組服用雙醋瑞因50mg，飯后服用，1次/d，3個月為1個療程。服用3個月后停用1個月;玻璃酸鈉膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療，2mL飲，1次周，共5周。②研究組在對照組基礎(chǔ)上加服通痹膠囊，0.6g/次（2粒），飯后口服，3次/d。

觀察指標：觀察關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、膝關(guān)節(jié)活動度、畏寒等局部及全身癥狀、體征，見表1。

實驗室觀測指標：血沉采用Westergren法測定;C反應(yīng)蛋白（CRP）采用單向免疫擴散法測定;應(yīng)用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）檢測白細胞介素1（L-1）、白細胞介素（L-6）及腫瘤壞死因子-a（TNF-a）。

安全性觀察指標：血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能（分別在治療前后檢查1次）。嚴密觀察用藥后可能發(fā)生的各種不良反應(yīng)。

療效判定標準：依據(jù)《中藥新藥治療骨性關(guān)節(jié)炎的臨床研究指導(dǎo)原則》8制定。①顯效：關(guān)節(jié)活動角度正常、疼痛癥狀消失;②有效：關(guān)節(jié)活動角度基本正常，疼痛癥狀基本消失，可參加日?；顒雍凸ぷ?③改善：關(guān)節(jié)活動角度輕度受限，無明顯疼痛癥狀，參加日?；顒踊蚬ぷ鞯哪芰^治療前改善;④無效：關(guān)節(jié)活動及疼痛與治療前相比均無明顯改善。

統(tǒng)計學(xué)方法：數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS17.0軟件分析;計數(shù)資料以（n，%）表示，采用x2檢驗;計量資料以（x+）表示，采用t檢驗;P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)果

兩組患者療效對比：研究組治療總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表2。

兩組臨床證候療效比較：兩組麻木、怕涼等癥狀改善明顯，表現(xiàn)差異尤為顯著，說明通痹膠囊改善畏寒、麻木等中醫(yī)證候有良好效果，見表3。

兩組患者疼痛積分比較，見表4。兩組患者治療前后IL-1、IL-6、TNF-a水平對比：兩組治療前后比較IL-1、IL-6、TNF-a等化驗指標均顯著下降，研究組治療后下降程度優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表5。

兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較：研究組發(fā)生不良反應(yīng)3例，癥狀主要表現(xiàn)為輕度反酸、腹脹，陽性率為6%。對照組出現(xiàn)不良反應(yīng)4例，主要表現(xiàn)為輕度胃痛、惡心等，陽性率為8%。兩組臨床觀察中肝腎功能指標均正常，比較兩組不良反應(yīng)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

討論

骨關(guān)節(jié)炎又名退行性關(guān)節(jié)炎、退行性關(guān)節(jié)病或骨關(guān)節(jié)病，是一種慢性、退行性骨關(guān)節(jié)病16-71。骨關(guān)節(jié)炎的病因并不十分明確，可能與體型肥胖程度、年齡、是否過度運動、關(guān)節(jié)軟骨損傷、高血壓及骨質(zhì)疏松等因素相關(guān)。在骨關(guān)節(jié)炎中，炎性細胞因子、白細胞介素1β（L-1β）被認為是最有效的代謝因子圖。IL-1β具有重要作用，軟骨基質(zhì)的破壞可通過上調(diào)蛋白酶而產(chǎn)生，這是專門由基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑（TIMPs）控制，因為其與關(guān)節(jié)疾病的升高和病理狀態(tài)密切相關(guān)，如關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)退行性病變。TNF-a會影響關(guān)節(jié)軟骨中主要基質(zhì)成分II型膠原蛋白和蛋白多糖的合成過程，在滑膜炎癥中具有重要地位，是軟骨基質(zhì)降解的重要介質(zhì)，主要分布于軟骨細胞、纖維母細胞及巨噬細胞等處，TNF-a通過與TNF-RI結(jié)合誘導(dǎo)COX-II合成，激活多型棱細胞，刺激滑膜細胞產(chǎn)生PGE，進而誘導(dǎo)軟骨細胞發(fā)生過氧化反應(yīng)，最終增加骨基質(zhì)和軟骨細胞的破壞，并共同作用于軟骨，使關(guān)節(jié)軟骨基質(zhì)的代謝保持平衡狀態(tài)！。

骨關(guān)節(jié)炎在單純應(yīng)用西藥治療成為研究的熱點，尤其骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病與關(guān)節(jié)軟骨的破壞和修復(fù)相關(guān)，且與細胞因子、生長因子、免疫因素等密切相關(guān)。本研究對照組選用雙醋瑞因及玻璃酸鈉，可緩解癥狀及保護軟骨，并輔以骨重吸收劑及細胞因子等藥物聯(lián)合應(yīng)用，以達到治療目的。非甾體類抗炎藥（NSAIDs）已應(yīng)用多年，其治療效果雖已被認可，然而其有不利的影響，尤其是胃腸道疾病和心血管疾病的風(fēng)險，通常與上述藥物有關(guān)。在臨床上，中醫(yī)藥一直發(fā)揮著不可或缺的重要作用。如何利用中醫(yī)中藥多靶點治療疾病的特點，并聯(lián)合西藥組成有效的治療方案，對這一難治性疾病進行有效的治療，是當(dāng)今中西醫(yī)結(jié)合研究的重要課題之一，如獲成功，將獲得巨大的社會價值。

骨關(guān)節(jié)炎屬中醫(yī)學(xué)“骨痹”“痹證”等范疇，由風(fēng)、寒、濕三氣留滯經(jīng)絡(luò)，經(jīng)絡(luò)阻滯，不通則痛，形成關(guān)節(jié)組織慢性炎癥，臨床中也以寒濕痹阻型骨關(guān)節(jié)炎較多。中醫(yī)認為肝腎虧損是該病發(fā)生的主要因素，風(fēng)、寒、濕等外邪因素侵人機體可誘發(fā)和加重本病。寒濕痹阻型主要以寒、濕為主，夾雜風(fēng)邪，故以祛風(fēng)濕藥為主，針對紅、腫、痛、屈伸不利之證，酌情配伍其他藥物，通過望、聞、問、切四診合參，根據(jù)臨床不同的癥狀特點佐以補虛藥、活血化瘀藥及發(fā)散風(fēng)寒藥"。通痹膠囊即是根據(jù)寒濕痹阻證進行組方配藥。方中羌活味辛、苦，性溫，功效解表散寒、祛風(fēng)勝濕、止痛，常用于風(fēng)寒濕邪侵襲機體所致的肢節(jié)疼痛，善治上半身疼痛;獨活辛、苦、微溫，功效祛風(fēng)濕、止痛、解表，常用于風(fēng)濕痹痛，善治下部之痹痛，與羌活有協(xié)同作用，兩者常配伍使用，善治上下之痹痛;川烏味辛、苦，性溫，有大毒，散寒止痛力強;制馬錢子止痛;金錢白花蛇有毒，透骨搜風(fēng)通絡(luò)，有較強的祛風(fēng)通絡(luò)作用;絡(luò)石藤祛風(fēng)通絡(luò)、活血消腫，常用于治療風(fēng)濕痹痛、筋脈拘攣;忍冬藤又名銀花藤，能清經(jīng)絡(luò)中風(fēng)濕熱邪而止疼痛;秦艽祛風(fēng)濕、舒筋絡(luò)、清虛熱;木瓜舒筋活絡(luò)、化濕和胃;杜仲、牛膝補肝腎、強筋骨;當(dāng)歸、雞血藤養(yǎng)血活血;香附理氣止痛。全方共奏散寒除濕、活絡(luò)止痛之效，方中攻補兼施，補虛不留滯，攻邪不傷正。而現(xiàn)代藥理學(xué)研究結(jié)果證實，秦艽、羌活、獨活等中藥所含揮發(fā)油成分具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎及免疫抑制作用，其中羌活所含的揮發(fā)油能顯著減少炎性滲出、抑制小鼠耳郭腫脹，具有較強的鎮(zhèn)痛作用”。烏頭屬植物，在抗炎、鎮(zhèn)痛、抗腫瘤及殺蟲等方面有良好的效果;馬錢子堿鎮(zhèn)痛作用顯著;當(dāng)歸、雞血藤有補血、抑制血小板聚集的作用?？傊?，諸藥合用共奏祛風(fēng)、散寒、除濕、蠲痹止痛之效，使風(fēng)寒濕邪得去，氣血得充，并可起到“寒濕散、氣血通、痹自除、麻亦消”之奇效。

本研究結(jié)果顯示，研究組關(guān)節(jié)腫脹、麻木、畏寒的改善程度明顯優(yōu)于對照組，且疼痛積分4周后明顯降低。血清中IL-1、IL-6和TNF-a的水平與治療前比較降低更明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。血清中IL-1、IL-6和TNF-a等細胞因子明顯降低，提示通痹膠囊可通過改善IL-1、IL-6和TNF-x的水平達到免疫調(diào)節(jié)的作用，降低患者急性炎癥指標，減輕病情程度，降低疾病的活動性，從而有利于臨床癥狀的改善，最終達到治療骨關(guān)節(jié)炎的作用。臨床應(yīng)用中通過檢測上述指標有助于了解藥物對病情的影響，針對不同骨關(guān)節(jié)炎患者情況選擇合適的治療方案，以達到快速緩解病痛的治療效果。

本研究結(jié)果表明，通過在應(yīng)用雙醋瑞因及玻璃酸鈉基礎(chǔ)上加用通痹膠囊更好改善了患者關(guān)節(jié)腫痛、怕涼、麻木等癥狀，可以達到更好的臨床治療效果，為骨關(guān)節(jié)炎的治療提供了新的選擇。

參考文獻

[1]中華醫(yī)學(xué)會骨科學(xué)分會關(guān)節(jié)外科學(xué)組.骨關(guān)節(jié)炎診療指南（2018年版）[J]中華骨科雜志，2018，38（12）：705-715.

[2]中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會.骨關(guān)節(jié)炎診斷及治療指南[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志2010，14（6）：416-419.

[3]鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社2002：29.

[4]陳慶真.膝骨性關(guān)節(jié)炎中醫(yī)證候規(guī)范化的研究[D]廣州：廣州中醫(yī)藥大學(xué)，2008：17-18.

[5]蔣協(xié)遠，王大偉.骨科臨床療效評價標準[M]北京：人民衛(wèi)生出版社，2005：123-124.

[6] Murphy G，Knauper V，Atkinson S，et al.Matrix metalloproteinase in arthritic disease[J].Arthritic?Res，2002，4（13）：39- -49.

[7] Tetlow LC ， Adlam DJ，Woolley DE . Matrix?metalloproteinase and proinflammatory cyto-kine Production by chondrocytes of humanosteoarthritis cartilagerassociations with de-generative changes[J.-Arthritis Rheiim，2001，44（3）：585- 596.

[8]付硯祿.基質(zhì)金屬蛋白酶-9和白細胞介素-1在骨性關(guān)節(jié)炎中的作用研究[J].中國基層醫(yī)藥，2010，17（10）：1375-1376.

[9] Mahmoud R，Neha IA，F(xiàn)athi B，et al.Altera-tions of the CD4+ ，CD8 + Tcellsubsets，inter-leukins-16，lL-10 JL-17，tumor necrosis factor?and soluble intercellularad hesion mole-cule-1 in rheumatoidarhritis and osteoar-thritis：Preliminary .observations[J].Pathol?OncolRes，2008，14（3）：321-328.

[10] Topical delivery of nonsteroidal anti-infam-matory drugs for osteoarthitis[J].Pain PalliatCare Pharmacother，2012（26）：18- -23.

[11]匡堯，李正飛，孫鵬，等.獨活寄生湯配合膝四針治療風(fēng)寒濕痹型膝骨關(guān)節(jié)炎的臨床觀察[J].中國實驗方劑學(xué)雜志，2018，24（18）：147-152.

[12]范莉李林何慧鳳獨活揮發(fā)油抗炎、鎮(zhèn)痛藥理作用的研究[J].安徽醫(yī)藥，2009，13（2）：133.