局部枸櫞酸抗凝在重危出血患者血液凈化治療中的應(yīng)用

蒲俊冬　張軍　楊彥芬

摘要目的：研究局部枸櫞酸抗凝在連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過(guò)（CVVH）中的應(yīng)用。方法：收治存在出血風(fēng)險(xiǎn)的腎功能不全患者50例，分為兩組。局部枸櫞酸抗凝組（RCA組）35例，行血液凈化73例次;對(duì)照組15例，行無(wú)肝素或小劑量肝素血液凈化25例次。監(jiān)測(cè)全血活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT），觀察體外循環(huán)凝血情況;監(jiān)測(cè)濾器前及濾器后血清游離鈣、血鈉、碳酸氫根濃度;監(jiān)測(cè)血尿素氮、肌酐等。結(jié)果：RCA組患者APTT在治療前后無(wú)明顯變化，治療中血液濾器凝血程度比對(duì)照組明顯減少，靜脈壺凝血的發(fā)生率比對(duì)照組明顯降低。體內(nèi)血游離鈣水平無(wú)明顯改變，未發(fā)生高鈉血癥和代謝性堿中毒并發(fā)癥。血尿素氮、肌酐等清除理想。結(jié)論：在CVVH治療中局部枸櫞酸抗凝體外抗凝確切，對(duì)系統(tǒng)凝血功能無(wú)影響;無(wú)出血并發(fā)癥;對(duì)比肝素抗凝，患者血小板下降的概率更低;且血液凈化效果好。以局部枸櫞酸抗凝技術(shù)行CVVH治療存在出血傾向的患者安全有效。

關(guān)鍵詞 局部枸櫞酸抗凝;血液凈化;連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過(guò)

血液凈化治療作為重癥醫(yī)學(xué)中的一種重要治療手段，發(fā)展迅速。作為在血液凈化治療過(guò)程中應(yīng)用最廣泛的抗凝劑，肝素有抗凝效果佳、易于監(jiān)測(cè)、價(jià)格便宜等優(yōu)點(diǎn)，但由于其全身抗凝作用，導(dǎo)致有出血風(fēng)險(xiǎn)的患者其出血并發(fā)癥發(fā)生率較高，治療失敗率較高。局部枸櫞酸抗凝（RCA）逐漸成為高危出血患者血液凈化最理想的抗凝技術(shù)，這是由于其無(wú)體內(nèi)抗凝作用，而體外抗凝效果確切，可有效防止出血并發(fā)癥的發(fā)生”。本課題研究RCA在CVVH中的應(yīng)用，以期得到針對(duì)不同血液凈化方式更安全、有效、簡(jiǎn)便的抗凝方案。

資料與方法

2014年4月-2016年10月收治行血液凈化治療的患者50例，分為RCA組和對(duì)照組（無(wú)肝素或小劑量肝素抗凝），所選擇的患者符合KDIGO的2級(jí)以及3級(jí)標(biāo)準(zhǔn)"，見(jiàn)表1。

RCA組35例，男20例，女15例;年齡22～81歲，平均（45.3±13.2）歲。急性腎功能衰竭28例（其中膿毒血癥所致的腎功能衰竭20例，顱內(nèi)出血3例，藥物性腎損傷2例，尿路梗阻3例），慢性腎功能衰竭8例（其中并發(fā)急性肺水腫5例，慢性腎炎3例）。35例均伴不同程度的出血或出血傾向，其中消化道出血5例，顱內(nèi)出血3例，血小板減少27例。對(duì)照組15例（男9例，女6例）;年齡21～78歲，平均（43.2±15.1）歲。均為腎功能衰竭（其中膿毒血癥所致的腎功能衰竭8例，慢性腎功能衰竭5例，急性肺水腫2例）。上述患者均有不同程度出血或出血傾向（其中消化道出血2例，血小板減少10例，大手術(shù)后<48h3例）。器材：①血液凈化機(jī)器CRRT機(jī)：Diapact?CRRT（Manufacturer）。②血液凈化濾器：一次性使用血液凈化濾器（M，Germany），一次性使用血液灌流器（Disposable?hemoperfutor）HA一330。

方法：（1）血液凈化方法：采用CVVH進(jìn)行治療，使用碳酸氫鹽置換液。血管通路：臨時(shí)性中心靜脈血液透析導(dǎo)管。兩組均行CVVH，血流量：RCA組200mL/min，對(duì)照組250mL/min。血流量在實(shí)際治療中可能有個(gè)別因循環(huán)功能極不穩(wěn)定等原因低于設(shè)定值。（2）抗凝方法：①RCA組：a.枸櫞酸輸人部位：血路管的動(dòng)脈端。枸櫞酸濃度：4.1～6.7mmol/L。枸櫞酸輸人速度：16.5～26.8mmol/h。血路管靜脈段回靜脈處補(bǔ)充鈣劑，10%葡萄糖酸鈣速度為5.0～6.0mmol/h。b.枸櫞酸輸入速度的調(diào)整：初始時(shí)以血流速的1.2倍為基礎(chǔ)，以體外APTT達(dá)到治療前的1.0～1.5倍為目標(biāo)值，每次以原速度±10%的幅度來(lái)進(jìn)行調(diào)整。補(bǔ)鈣速度的調(diào)整：初始速度為枸櫞酸鈉速度的6.1%，以體內(nèi)血清游離鈣水平≥1.0mmol/L及濾器后血鈣0.4～0.6mmol/L為目標(biāo)，根據(jù)目標(biāo)值調(diào)整葡萄糖酸鈣泵人量。②對(duì)照組：肝素用量0～50mg。使用含肝素的生理鹽水0～2500mL給予沖管。在行CVVH治療時(shí)給予0～4mg/h的肝素給予維持抗凝，均為前稀釋。

監(jiān)測(cè)指標(biāo)：（1）凝血功能：①觀察體外循環(huán)凝血情況：觀察兩組血濾器和靜脈壺等部位的凝血情況。②APTT檢測(cè)（活化部分凝血活酶時(shí)間）血樣抽取部位：CVVH分兩點(diǎn)：動(dòng)脈端、靜脈端APTT-監(jiān)測(cè)體內(nèi)、外凝血功能。（2）枸櫞酸抗凝的安全性指標(biāo)：檢測(cè)血清游離鈣、血鈉及碳酸氫根濃度。血樣抽取部位為血路的動(dòng)脈端及靜脈端。（3）監(jiān)測(cè)血液凈化的效果：監(jiān)測(cè)治療前后血肌酐、尿素氮等濃度的變化，并計(jì)算KT/V值（按公式Kt/V=-In（R-0.008@1）+（4-3.5@R）@UF/W）。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：計(jì)量資料用（x±+）表示，采用1檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料用n（%）表示，采用x檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果

凝血功能變化：對(duì)照組動(dòng)脈端APTT與治療前水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），血濾器前APTT較治療前水平延長(zhǎng)約75%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。而RAC組中，治療前、動(dòng)脈端及血濾器前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表2。

體外循環(huán)凝血情況的觀察結(jié)果：靜脈壺凝血情況：RCA組明顯少于對(duì)照組。在RCA組實(shí)際血流量顯著低于對(duì)照組的情況下[（200vs250）mL/min]，其體外抗凝效果仍明顯優(yōu)于對(duì)照組。而兩組置換液輸入速度及血紅蛋白水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），對(duì)結(jié)果均無(wú)影響。

枸櫞酸抗凝安全性指標(biāo)的監(jiān)測(cè)結(jié)果：RCA組治療中動(dòng)脈端游離鈣濃度較治療前下降0.05mmol/L，治療后與治療前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。靜脈端游離鈣濃度HD時(shí)較治療前略有下降。而對(duì)照組治療前后鈣離子無(wú)明顯變化，見(jiàn)表3。

兩組血鈉和碳酸氫根濃度比較：血鈉濃度在RCA組及對(duì)照組CVVH后均無(wú)升高。HCO-濃度在RCA-CVVH后輕度升高，而在對(duì)照組中無(wú)升高，見(jiàn)表4。

血小板（PLT）的變化：在RCA組中，CVVH治療前后血小板數(shù)值無(wú)顯著性降低，而在對(duì)照組中，血小板數(shù)值在CVVH治療后，出現(xiàn)不同程度下降，見(jiàn)表5。

兩組血液凈化效果：RCA組治療前后血肌酐、尿素氮及其余血生化檢查結(jié)果，見(jiàn)表6。結(jié)果顯示，RCA組在治療后血肌酐、尿素氮明顯下降;血鉀水平在CVVH后能保持更理想的水平;血糖在使用含枸櫞酸的置換液行CVVH后，血糖水平更為理想。對(duì)照組在血鉀及血糖的調(diào)節(jié)上與RCA組無(wú)明顯差異，但因抗凝效果不佳，易發(fā)生凝血，故單個(gè)濾器使用時(shí)間明顯縮短;同時(shí)為減低管路凝血概率，給予前稀釋，亦影響了血肌酐、尿素氮的下降水平。

討論

如何在血液凈化治療時(shí)對(duì)有高危出血傾向患者進(jìn)行有效安全的抗凝，一直備受關(guān)注。RCA技術(shù)由于具有良好的耐受性和局部抗凝特性，且出血風(fēng)險(xiǎn)低，逐漸被應(yīng)用于臨床。規(guī)范化的RCA操作簡(jiǎn)便，抗凝效果佳;同時(shí)可控性較強(qiáng)，可適用于各種類型的血液凈化治療，各種并發(fā)癥的發(fā)生率低。本研究結(jié)果也再次證實(shí)了這一點(diǎn)，RCA組患者在治療的過(guò)程中并無(wú)明顯枸櫞酸相關(guān)代謝并發(fā)癥出現(xiàn)，離子鈣水平及酸堿狀況均在正常范圍內(nèi);同時(shí)對(duì)機(jī)體凝血狀況無(wú)影響，無(wú)出血加重情況。濾器前在正常范圍，而濾器中又能獲得較好抗凝，濾器平均使用時(shí)間明顯延長(zhǎng);同時(shí)在治療前后患者的血小板未出現(xiàn)明顯下降。但RCA仍存在操作復(fù)雜、易出現(xiàn)代謝性堿中毒及高鈉血癥、枸櫞酸蓄積風(fēng)險(xiǎn)等劣勢(shì)。

在給予枸櫞酸抗凝時(shí)，還需注意以下事項(xiàng)：1分子枸櫞酸在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為3分子碳酸氫鈉;10mL枸櫞酸鈉（4%）相當(dāng)于7mL碳酸氫鈉（5%）;血流量越低，抗凝效果越好（一般100～180mL/h），但可能導(dǎo)致療效下降;補(bǔ)充的鈣劑并不是枸櫞酸結(jié)合的鈣，它將作為凝血IV因子，維持凝血功能正常;外周血游離鈣能反映RCA的安全性，而濾器后游離鈣能反映RCA的有效性;抗凝效果欠佳時(shí)，可降低血流量，增加枸櫞酸用量;RCA對(duì)PT及APTT并無(wú)影響，但ACT可明顯延長(zhǎng);總鈣/游離鈣>2.5可作為判斷枸櫞酸蓄積的參考。

本試驗(yàn)中通過(guò)將枸櫞酸鈉輸人血路管的動(dòng)脈端，血液中游離鈣離子結(jié)合于枸櫞酸根離子，減少血液中有活性的鈣離子，兩者結(jié)合形成難以解離的可溶性復(fù)合物枸櫞酸鈣，阻斷凝血過(guò)程，阻止凝血酶原向凝血酶的轉(zhuǎn)化而充分達(dá)到體外抗凝目的。血濾器清除血中一部分的枸櫞酸，其余枸櫞酸在體內(nèi)通過(guò)肝臟代謝;同時(shí)在枸櫞酸回到體內(nèi)之前，由于已經(jīng)補(bǔ)充了鈣離子，故無(wú)體內(nèi)抗凝作用。

RCA組及對(duì)照組中血流量的選擇，參考的是目前國(guó)內(nèi)常用的數(shù)據(jù)。在RCA組中，血流量平均值為200mL/min，枸櫞酸鈉置換液用前稀釋的方式以3～4L/h的速度輸入，取得了滿意的效果;對(duì)于抗凝效果較好的病例，給予150mL/min，亦可有較好的效果。而在對(duì)照組中，需給予更高的血流量，本試驗(yàn)中采平均為250mL/min，但抗凝效果比RCA組差。

枸櫞酸的輸人速度：本試驗(yàn)采用血流量的1.2～1.5倍;同時(shí)參考APTT及碳酸氫根值，平均200～240mL/h。所有病例均未出現(xiàn)代謝性堿中毒及高鈉血癥，同時(shí)體內(nèi)未出現(xiàn)出血表現(xiàn)。通過(guò)調(diào)整外周靜脈鈣劑的輸人速度很容易對(duì)血游離鈣水平進(jìn)行調(diào)節(jié)，故均未見(jiàn)枸櫞酸抗凝導(dǎo)致的明顯低鈣血癥。血鈉、碳酸氫根濃度于治療前后無(wú)明顯變化，于正常范圍內(nèi)。RCA-CVVH對(duì)血肌酐、尿素氮及血磷的清除效果較理想，可很好調(diào)節(jié)電解質(zhì)水平。對(duì)于一些存在明顯內(nèi)環(huán)境紊亂的患者，通過(guò)調(diào)節(jié)置換液的配方，亦可達(dá)到良好的治療效果。

因此，枸櫞酸抗凝在重危出血患者行連續(xù)性血液凈化治療（CBP）中使用是安全有效的。其對(duì)凝血功能也無(wú)影響，抗凝效果確切;無(wú)明顯低鈣血癥、代謝性堿中毒、高鈉血癥等并發(fā)癥的發(fā)生，血液凈化的效果理想，適用于多種類型的血液凈化治療。

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