動態(tài)心電圖監(jiān)測含氟尿嘧啶方案治療肝癌的相關心臟毒性研究

梁秀群，沈永奇，張 青，謝華東，黃漢生，斯 韜，林海永，孔祥應

（1.廣西醫(yī)科大學附屬柳鐵中心醫(yī)院心電功能科，廣西柳州 545007；2.廣西醫(yī)科大學附屬柳鐵中心醫(yī)院腫瘤科，廣西柳州 545007；3.柳州市柳江區(qū)人民醫(yī)院藥劑科，廣西柳州 545100；4.融水苗族自治縣人民醫(yī)院腫瘤科，廣西融水 545300；5.廣西科技大學第二附屬醫(yī)院腫瘤科，廣西柳州 545001；6.廣西中醫(yī)藥大學第三附屬醫(yī)院腫瘤科，廣西柳州 545001；7.平南縣第二人民醫(yī)院腫瘤科，廣西平南 537300；8.貴陽中醫(yī)學院第三附屬醫(yī)院腫瘤科，貴州都勻 558003）

0 引言

化療相關心臟毒性指癌癥患者應用的化療藥對心肌或心電傳導系統(tǒng)產(chǎn)生的毒性作用[1]。原發(fā)性肝癌（primary liver cancer，PLC）是我國常見的惡性腫瘤之一[2]，2015年的發(fā)病率為26.92/10萬，新發(fā)病例37萬人，占惡性腫瘤發(fā)病總數(shù)的7.2%，發(fā)病率在總人群中僅次于肺癌、胃癌和結直腸癌，位列第四；死亡32.6萬人，死亡率為23.7/10萬，占惡性腫瘤死亡總數(shù)的11.6%，死亡率在總人群中僅次于肺癌，位列第二[3]。手術切除是治療PLC最有效的方法，但多數(shù)患者就診時已為中晚期，失去手術治療的機會[4-5]；化療是其常用治療方法之一，目前我國推薦奧沙利鉑+5-氟尿嘧啶（FOLFOX4方案）用于中晚期PLC[6-7]，5-FU類單藥方案也常被采用[8-10]。5-FU是第二常見的可引起心臟毒性的化療藥，僅次于蒽環(huán)類[1]，為更好防治該毒性，本研究用24 h動態(tài)心電圖和12導聯(lián)心電圖進行對比監(jiān)測，現(xiàn)介紹如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取廣西醫(yī)科大學附屬柳鐵中心醫(yī)院、柳州市柳江區(qū)人民醫(yī)院、融水苗族自治縣人民醫(yī)院、廣西科技大學第二附屬醫(yī)院、廣西中醫(yī)藥大學第三附屬醫(yī)院、平南縣第二人民醫(yī)院和貴陽中醫(yī)學院第三附屬醫(yī)院7個腫瘤中心2014年1月至2017年12月接診的、同意使用含5-FU方案化療的中晚期PLC患者共127例，經(jīng)上述醫(yī)院倫理委員會批準后，采用前瞻性非隨機的方法，按患者意愿分為觀察組（67例）和對照組（60例）。在每周期化療前后，2組均檢查心肌酶及左心室射血分數(shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF），觀察組用24 h動態(tài)心電圖監(jiān)測，對照組用12導聯(lián)心電圖監(jiān)測，對比這2種方法在監(jiān)測心臟毒性發(fā)生率、嚴重程度及發(fā)生心臟毒性時的化療周期數(shù)等方面的作用。可評價患者102例，其中觀察組54例、對照組48例，其臨床病理特征無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），詳見表 1。納入標準：（1）影像學或病理學診斷為中晚期PLC，既往未接受化療者；（2）具有可測量病灶（CT或 MRI診斷≥1 cm）；（3）年齡 15～70歲；（4）體能、心臟功能、肝腎功能、血常規(guī)等基本達到化療要求；（5）患者或家屬簽署知情同意書。排除標準：（1）伴有嚴重的活動性感染或嚴重的心肝腎和造血系統(tǒng)疾??；（2）患者無可測量或可評價的病灶；（3）有癥狀的腦轉移癌；（4）依從性差。

1.2 用藥方案

FOLFOX4：奧沙利鉑（南京制藥廠生產(chǎn)）85mg/m2，靜脈滴注2 h，第1天；亞葉酸鈣（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)）200 mg/m2，靜脈滴注 2 h，第 1～2天；5-FU（上海旭東海普藥業(yè)有限公司生產(chǎn)）400 mg/m2，靜脈滴注 2 h，600 mg/m2持續(xù) 22 h，第 1～2天。14 d為1周期，至少完成3周期。

替吉奧單藥（S1，山東新時代藥業(yè)有限公司生產(chǎn)）：體表面積（m）＜1.25 m2，S1 40 mg/次；1.25 m2≤m≤1.5 m2，S1 50 mg/次；m＞1.5 m2，S1 60 mg/次?？诜?，2次/d，第1～14天。21 d為1周期，至少完成2周期。

表1 102例中晚期PLC患者臨床病理特征

1.3 心臟毒性評價

采用12導聯(lián)心電圖、24 h動態(tài)心電圖、心肌酶和LVEF等指標結合臨床表現(xiàn)評估，按美國國家癌癥研究所（National Cancer Institute，NCI）標準分為 0～Ⅳ級[11]：0 級，正常；Ⅰ級，輕微，無癥狀，不需治療；Ⅱ級，輕度，多不需治療或不需住院治療；Ⅲ級，有一定癥狀，必須治療；Ⅳ級，嚴重，甚至有生命危險。

1.4 觀察指標

12導聯(lián)心電圖、24 h動態(tài)心電圖、LVEF、心肌酶異常的發(fā)生率，心臟毒性的嚴重程度，心電圖異常的類型和心臟毒性的臨床診斷類型。

1.5 統(tǒng)計學方法

心電圖異常的類型和心臟毒性的臨床診斷類型等比較采用χ2檢驗；年齡的比較采用兩獨立樣本t檢驗。檢驗水準α=0.05。

采用SPSS 17.0軟件進行統(tǒng)計分析。性別、臨床分期、病灶數(shù)量、心臟病史、介入治療史，12導聯(lián)心電圖、24 h動態(tài)心電圖、LVEF、心肌酶異常的發(fā)生率，心臟毒性的嚴重程度、

2 結果

2.1 心電圖、LVEF、心肌酶變化情況

可評價患者102例，其中觀察組54例，平均化療5.1周期/例；對照組48例，平均化療6.2周期/例。觀察組和對照組心電圖異常發(fā)生率較高，明顯高于LVEF降低、心肌酶升高的發(fā)生率（P＜0.05），且所有發(fā)生心肌酶升高、LVEF降低的患者均出現(xiàn)了心電圖異常。心電圖異常、LVEF減低和心肌酶升高主要見于化療3個周期后。觀察組總的心電圖異常發(fā)生率、1～2及3～4化療周期心電圖異常發(fā)生率均明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。詳見表2。

表2 2組心電圖、LVEF、心肌酶改變的發(fā)生率及發(fā)生時間比較[n（%）]

2.2 心臟毒性的嚴重程度

觀察組與對照組的心臟毒性均主要表現(xiàn)為Ⅰ級和Ⅱ級，觀察組Ⅰ級心臟毒性發(fā)生率均明顯高于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；而Ⅱ級、Ⅲ級、Ⅳ級心臟毒性的發(fā)生率與對照組比較無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），但觀察組有更輕的趨勢。詳見表3。

表3 2組不同嚴重程度心臟毒性發(fā)生率[n（%）]

2.3 不同心電圖異常類型

2組心電圖異常主要表現(xiàn)為心律失常、QT間期延長和ST-T改變，多數(shù)患者表現(xiàn)為多種心電圖異常同時出現(xiàn)。2種方法對照監(jiān)測，觀察組心律失常檢出率和ST-T改變的檢出率均優(yōu)于對照組（P＜0.05），2組QT間期延長和其他類型心電圖異常檢出率則無顯著差異（P＞0.05）。詳見表 4。

表4 2組不同類型心電圖異常的發(fā)生率比較[n（%）]

2.4 心臟毒性的臨床診斷類型

心臟毒性在臨床上表現(xiàn)為不同的疾病，觀察組心律失常、心肌缺血發(fā)生率比對照組顯著升高（P＜0.05），而冠心病、心力衰竭、心肌炎和心包炎比對照組發(fā)生率降低，雖然無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），但有下降趨勢，考慮與病例數(shù)太少有關。詳見表5。

3 討論

氟尿嘧啶類藥物包括5-FU、卡培他濱、替吉奧、替加氟等，后三者均在體內(nèi)轉化為5-FU而起抗腫瘤作用。心臟毒性是5-FU最常見的毒副反應之一，雖然5-FU是PLC化療的常用藥物，但由于長期以來中晚期PLC化療療效不佳且不良反應較大，很多患者不愿意接受化療，因此關于5-FU類藥物治療PLC所致的心臟毒性很少報道。我國目前推薦由奧沙利鉑和5-FU組成的FOLFOX4方案用于中晚期PLC化療，所以5-FU相關性心臟毒性應當引起重視。

表5 2組不同類型心臟毒性發(fā)生率比較[n（%）]

5-FU所致的心臟毒性發(fā)生率，不同研究報道的結果并不完全一致。據(jù)報道[12-15]，癌癥患者接受治療者發(fā)生心電圖異常改變達16%～36%，甚至有報道68%～88%的患者心電圖有特征性缺血性改變，有心臟危險因素者發(fā)生率更高，主要表現(xiàn)為心律失常、ST-T改變，期間心肌酶水平通常正常。我國學者進行了一項氟尿嘧啶類藥物心臟不良事件的前瞻性研究[16]，結果顯示，中國人應用氟尿嘧啶類藥物化療后心臟毒性事件總發(fā)生率為30.6%，口服劑型卡培他濱片組患者心臟毒性事件發(fā)生率明顯高于注射用5-FU組；心臟毒性中心律失常發(fā)生率為20.87%，缺血性改變發(fā)生率為19.92%，心衰為3.8%，心肌梗死為1.14%。以上研究均使用12導聯(lián)心電圖檢測心臟毒性，但12導聯(lián)心電圖檢測到的心電圖僅為短暫的心電傳導記錄，有些非持續(xù)性的心電異常可能不能及時發(fā)現(xiàn)。那么，24 h動態(tài)心電圖檢測5-FU相關性心臟毒性是否更具優(yōu)勢呢，這方面的研究少見報道。

動態(tài)心電圖判定心肌缺血標準[17]：（1）ST-T改變2次發(fā)作時間間隔至少超過1 min；（2）在每次發(fā)作時引起的ST段移位持續(xù)時間不低于1 min；（3）J點后80 ms處ST段呈下斜型或水平型壓低≥0.1 mV，在原有ST段已壓低的基礎之上再壓低≥0.1 mV。ST段壓低是最重要的心肌缺血的心電圖表現(xiàn)，它反映心內(nèi)膜下心肌缺血。ST段抬高主要見于變異型心絞痛，反映了心外膜下心肌缺血或透壁性心肌缺血。而心肌梗死則有病理性Q波或QS波，或有損傷型ST段抬高或心肌缺血改變，常伴有心肌酶升高。唐娟[17]的研究提示，動態(tài)心電圖對無癥狀心肌缺血的檢出率為84.78%，常規(guī)心電圖對無癥狀心肌缺血的檢出率為47.83%，P=0.002，表明在檢測心肌缺血尤其是無癥狀心肌缺血方面，動態(tài)心電圖明顯優(yōu)于常規(guī)心電圖。本研究結果提示，含5-FU方案治療中晚期PLC，心臟毒性主要表現(xiàn)為心電圖異常，24 h動態(tài)心電圖異常發(fā)生率為74.1%，對心電傳導的影響明顯，而對心肌破壞（心肌酶升高發(fā)生率為5.6%）和射血功能改變（LVEF減低發(fā)生率為7.4%）的影響相對較小，所以我們認為可以用24 h動態(tài)心電圖來監(jiān)測患者的心臟毒性。心電圖異常主要以心律失常及ST-T改變?yōu)橹鳎酁棰窦壓廷蚣壭呐K毒性。24 h動態(tài)心電圖組（觀察組）總的心電圖異常發(fā)生率為74.1%，1～2及3～4化療周期心電圖異常發(fā)生率分別為13.0%和27.8%；12導聯(lián)心電圖組（對照組）總的心電圖異常發(fā)生率為37.5%，1～2及3～4化療周期心電圖異常發(fā)生率分別為4.2%和10.4%，2組比較差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），提示24 h動態(tài)心電圖比常規(guī)12導聯(lián)心電圖檢測含5-FU方案治療中晚期PLC所致的心臟毒性更加靈敏，能更易、更早發(fā)現(xiàn)心臟毒性，與上述唐娟的研究報道一致。觀察組的Ⅰ級心臟毒性發(fā)生率均明顯高于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；而Ⅱ級、Ⅲ級、Ⅳ級心臟毒性的發(fā)生率與對照組比較無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），可能與病例數(shù)較少有關，但觀察組有更輕的趨勢。提示可能由于24 h動態(tài)心電圖比12導聯(lián)心電圖能更早檢測出含5-FU方案治療中晚期PLC所致的心臟毒性，使醫(yī)生能更早采取相應防治措施，防止心臟的進一步損害。這些結果與上述有關5-FU相關心臟毒性的研究報道基本一致，但與蒽環(huán)類藥物主要引起心肌炎和心力衰竭明顯不同（以心肌酶升高和LVEF降低為主）[18-19]。有研究報道，5-FU所致的心臟毒性多數(shù)出現(xiàn)于5-FU治療第1個周期或治療開始后不久[20-21]。本研究結果提示，含5-FU方案治療中晚期PLC所致心臟毒性主要發(fā)生在3個化療周期后，隨著化療次數(shù)增加，心臟毒性發(fā)生率也有所增加，可能與5-FU累積量有關，與上述報道不一致，原因尚不清楚，可能與東西方人種差異及5-FU應用于不同腫瘤有關。

有關5-FU相關性心臟毒性的發(fā)生機制，目前認為主要有冠狀動脈痙攣、心肌缺氧、內(nèi)皮損傷、血栓形成、心肌壞死、代謝產(chǎn)物堆積等，其中獲得廣泛認同的是冠狀動脈痙攣[22]和心肌細胞部分吸收5-FU而造成的直接損傷[23]。5-FU類藥物可導致血管內(nèi)皮損傷、血管痙攣、促凝及動脈血栓形成、斑塊破裂等，從而誘發(fā)心肌缺血、梗死，與劑量、給藥時序和途徑有關[24]。

綜上所述，含5-FU方案治療PLC所致的心臟毒性發(fā)生率高，嚴重影響患者健康及醫(yī)生對治療方案的決策。24 h動態(tài)心電圖比12導聯(lián)心電圖檢測更加靈敏，能更易、更早發(fā)現(xiàn)心臟毒性，因此可采用24 h動態(tài)心電圖代替12導聯(lián)心電圖進行監(jiān)測。當然，本研究納入病例數(shù)還太少，其結論尚待更大樣本的研究進一步證實。