高載藥緩釋維生素C微丸的制備

王慧穎，鮑輝，秦玄，李芳，周聯(lián)波

（東北制藥集團(tuán)沈陽第一制藥有限公司，遼寧 沈陽 110001）

維生素C又叫L-抗壞血酸，是一種水溶性維生素。我國30%的人維生素C攝入量不足，即4億人缺乏維生素C，需要通過補(bǔ)充或服用維生素C，才能維持正常生理需要，保證身體健康。口服維生素C通常在小腸上方（十二指腸和空腸上部）被吸收，而僅有少量被胃吸收，同時(shí)口中黏膜也吸收少許。而其吸收過程是一個(gè)主動(dòng)運(yùn)輸?shù)倪^程，吸收能力與載體的數(shù)量有關(guān)。因此，瞬時(shí)大劑量服用維生素C，由于載體飽和，大部分維生素C被排出體外，僅有小部分被吸收。如臨床上需要大劑量服用維生素C時(shí)，則將進(jìn)行每日3～4次的頻繁給藥。這就帶來了很多缺陷：一方面患者依從性差，同時(shí)，還經(jīng)常有漏服情況發(fā)生。另一方面，瞬時(shí)加大劑量的服用會(huì)導(dǎo)致大量維生素C無法被吸收，不但達(dá)不到治療效果，而且還造成很大浪費(fèi)。因此，將維生素C制備成緩釋制劑在療效和便利上具有較大優(yōu)勢(shì)。但是，維生素C對(duì)光、熱、水穩(wěn)定性較差，能達(dá)到治療效果的大載藥量的緩釋微丸制備工藝難度較大，生產(chǎn)重現(xiàn)性差。本研究探討了可用于工業(yè)生產(chǎn)維生素C緩釋微丸的處方及工藝，為大劑量維生素C微丸以及其緩釋微丸制備奠定基礎(chǔ)。

1 儀器與試藥

擠出滾圓機(jī)JC-50、離心式制粒機(jī)LC（WL）-300、流化床制粒包衣機(jī)LBL-1（重慶科旭制藥機(jī)械設(shè)備制造有限公司）；濕法混合制粒機(jī)HLSY10A（上海信宜藥機(jī)廠）；電子天平Y(jié)P1002N（上海精密科學(xué)儀器有限公司）；藥物溶出儀DISREK 2500（美國DISTEK）；電子精密天平JA50002（上海舜宇恒平科學(xué)儀器有限公司）

維生素C（東北制藥集團(tuán)）；微晶纖維素101（日本旭化成有限公司）；羥丙基甲基纖維素E5（HPMC E5）（美國陶氏集團(tuán)）；超細(xì)滑石粉（旭峰化工有限公司）。

2 方法與結(jié)果

2.1 維生素C微丸制備方法篩選［1-2］微丸的制備工藝有多種方法，其中包括擠出滾圓法、離心流化法（粉末層積法）、流化床制備微丸、液相層積法、液中干燥法等。由于維生素C為水溶性，且其在水中穩(wěn)定性差。因此，選擇基礎(chǔ)滾圓法和粉末層積法用于維生素C微丸制備。將維生素C與微晶纖維素按處方比例過80目篩混合備用，并采用不同工藝制備維生素C微丸。

2.1.1 擠出滾圓法 將備好的維生素C和微晶纖維素混粉，加入HPMC E5配置粘合劑適量制成軟材，經(jīng)擠出篩板（孔徑0.8 mm）擠成直徑相當(dāng)細(xì)條狀（擠出速度20 r/min），然后將條狀物料放進(jìn)滾圓機(jī)（滾圓速度120 r/min），取出微丸，流化烘干，使水分含量控制在2%以下，取18～24目的微丸。

2.1.2 粉末層積法 采用微晶纖維素空白丸心，HPMC E5配置粘合劑，將上述混粉層積至空白丸心（轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)速40 r/min，噴槍壓力0.2 MPa，鼓風(fēng)頻率 20 Hz，噴液速度 5～10 r/min）；層積至 18～24目時(shí)即可，取出微丸，流化烘干，使水分含量控制在2%以下，取18～24目的微丸。

2.1.3 穩(wěn)定性考察 2種方法制備的維生素C微丸含量均未有明顯變化，但是采用擠出滾圓方法制備的維生素C微丸外觀顏色變化明顯。故選用粉末層積法作為維生素C微丸制備工藝。見表1。

表1 2種制備工藝維生素C微丸穩(wěn)定性考察

2.2 維生素C微丸烘干工藝及烘干溫度篩選 維生素C對(duì)熱和水穩(wěn)定性較差，降低維生素C微丸含水量是微丸穩(wěn)定性保證的基礎(chǔ)和前提。因此，不同的烘干方式對(duì)維生素C微丸影響較大。本研究采用2.1.2粉末層積法制備的維生素C微丸進(jìn)行不同烘干方式及烘干溫度篩選。

2.2.1 烘干工藝篩選 （1）烘箱（熱風(fēng)循環(huán)）烘干法：將維生素C微丸放置于烘箱內(nèi)，設(shè)定烘干溫度60℃。（2）流化烘干法：將維生素C微丸置于流化床內(nèi)，風(fēng)機(jī)頻率35 Hz，噴槍壓力1 kg·cm3，進(jìn)風(fēng)溫度35℃；出風(fēng)溫度60℃，流化烘干至微丸含水量小于2%為最終目標(biāo)。結(jié)果顯示，2種烘干方式制備維生素C，維生素C含量在干燥后24 h均無明顯改變，但是采用烘箱烘干法的微丸，在干燥放置后外觀顏色明顯變黃。見表2。

表2 維生素C微丸烘干工藝篩選

2.2.2 烘干溫度篩選 采用流化烘干法對(duì)維生素C微丸烘干，為保證烘干過程中維生素C微丸質(zhì)量，同時(shí)提升烘干效率，對(duì)烘干溫度開展如下考察，結(jié)果顯示40℃和60℃烘干溫度下，維生素C微丸外觀及含量均沒有明顯改變，同時(shí)60℃烘干用時(shí)更短。見表3。

表3 維生素C微丸烘干溫度篩選

2.3 維生素C微丸丸心制備方法篩選 由于采用粉末層積法制備維生素C微丸，以空白丸心層積微丸，微丸載藥量較低。為了提升微丸載藥量，考慮采用載藥微丸制備丸心，將維生素C原粉與微晶纖維素（pH 101）8∶2過80目篩混合備用，分別采用如下方式制備丸心。

2.3.1 離心造粒法制備丸心 將過篩后維生素與微晶纖維素混粉加入供粉斗中，調(diào)整攪拌刀和噴槍的位置及角度，攪拌刀的位置應(yīng)使物料在鍋內(nèi)呈回旋狀回轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)，使噴槍霧化扇面達(dá)到最大：轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)速80 r/min，噴槍速度25 r/min，供粉速度25～30 r/min；供風(fēng)量15 Hz。

2.3.2 濕法制粒法制備丸心 將上述混料投入至濕法制粒鍋中混合3 min，加入HPMC E5粘合劑，濃度為2.5%（w/w），切刀速度1 800 r/mim，攪拌速度180 r/mim。

2.3.3 流化制粒法制備丸心 將上述混料投入至流化床內(nèi)，加入HPMC E5粘合劑，濃度為2.5%（w/w），噴槍壓力45 Hz，噴液速度：風(fēng)機(jī)頻率 45 Hz，進(jìn)風(fēng)溫度50℃，出風(fēng)溫度40℃。

對(duì)上述三種工藝制備丸心，并對(duì)丸心流化烘干，通過堆密度、收率以及烘干后穩(wěn)定性對(duì)三種微丸進(jìn)行穩(wěn)定性考察，結(jié)果顯示三種工藝制備丸心堆密度均較好，穩(wěn)定性也未有顯著差異，但是濕法制粒法制備丸心收率更高。見表4。

表4 維生素C微丸丸心制備工藝篩選

2.4 粘合劑篩選 由于維生素C穩(wěn)定性較差，對(duì)光、熱以及在高濕條件下易氧化，因此，需要選擇穩(wěn)定性較好的HPMC作為粘合劑。選擇HPMC E5作為粘合劑，考察不同濃度對(duì)微丸收率與圓整度的影響，結(jié)果顯示濃度為2.5%（w/w）粘合劑制備微丸效果最好。見表5。

表5 維生素C微丸粘合劑濃度篩選

2.5 緩釋包衣處方及釋放度考察［3］對(duì)上述篩選工藝及處方制備維生素C微丸，采用尤特奇?NE30D包制緩釋衣膜，包衣增重8%，采用超細(xì)滑石粉作為抗粘劑。

根據(jù)中國藥典2010年版第二部附錄XC，采用第一法（籃法），分別在2、4、6、8、10、12 h自動(dòng)取樣，在0.1 mol／L鹽酸（加入0.05%依地酸二鈉和0.05%L-半胱氨酸溶液）［1］作為溶出介質(zhì)測(cè)定釋放度。12 h釋放度滿足釋放要求?？梢姴捎么税绿幏郊肮に嚳芍苽溽尫帕己玫木S生素C緩釋微丸。

3 討論

維生素C對(duì)光、熱、水穩(wěn)定性較差，能達(dá)到治療效果的大載藥量的緩釋微丸制備工藝難度較大，生產(chǎn)重現(xiàn)性差。為了提升維生素C微丸載藥量，本文采用了載藥丸心制備方法進(jìn)行了篩選。分別考察了擠出滾圓法和粉末層積法，其中擠出滾圓法雖然是最常用的微丸制備方法，但在擠壓過程中難免產(chǎn)生熱量，初制維生素C微丸內(nèi)含水量較高，雖后續(xù)采取烘干，但其水分多有機(jī)械力與物料相連，除去較難，在烘干后，放置外觀仍出現(xiàn)嚴(yán)重變色。為避免穩(wěn)定性差的問題，本研究創(chuàng)新采用粉末層積與流化干燥相結(jié)合方式制備穩(wěn)定的維生素C微丸，并對(duì)維生素C微丸丸心制備工藝進(jìn)行了篩選。

為了進(jìn)一步提升穩(wěn)定性及提高微丸載藥量，本研究選取了濕法制粒方式制備丸心，雖然粉末層積和流化制粒是傳統(tǒng)的丸心制備方法，但是由于維生素C成型性較好，采用濕法制粒方式也可制備母核，這樣能夠極大提高載藥量。

維生素C穩(wěn)定性差，尤其含水微丸，多種制備方式制備微丸均在放置過程中變黃，后期雖然采用常規(guī)烘箱干燥方式，但烘箱干燥屬于靜態(tài)干燥，物料干燥面積小，同時(shí)由于物料堆積過后，物料內(nèi)部水分來不及擴(kuò)散到表面，因此，長時(shí)間在高溫高濕環(huán)境下，維生素C微丸變色嚴(yán)重。本研究采用流化烘干法，通過物料翻騰或懸浮狀態(tài)，使物料粉粒彼此分開，增大了干燥的面積，加速了維生素C微丸干燥，同時(shí)也提升了其干燥過程的穩(wěn)定性。

通過濕法造粒方式制備高載藥維生素C母核，粉末層積方式制備維生素C微丸，采用層積和流化干燥結(jié)合方式控制微丸水分，達(dá)到穩(wěn)定性標(biāo)準(zhǔn)。在此基礎(chǔ)上通過包衣方式，成功制備滿足釋放要求的緩釋維生素C微丸，提供了一種針對(duì)穩(wěn)定性極差藥物制備微丸的方法。