加味黃芪桂枝五物湯治療2型糖尿病周圍神經(jīng)病變的臨床研究?

許晶晶,鄒 萍,方慶霞△

(1. 北京中醫(yī)藥大學(xué)附屬護(hù)國寺中醫(yī)醫(yī)院，北京 100035； 2. 北京市第二醫(yī)院，北京 100031)

糖尿病周圍神經(jīng)病變(diabetic peripheral neuropathy，DPN)是糖尿病的并發(fā)癥之一，主要表現(xiàn)為肢體麻木、疼痛、感覺異常及肢體乏力等[1]?，F(xiàn)在對(duì)該病的發(fā)病機(jī)制尚不明晰，多認(rèn)為與代謝紊亂、血管損傷、神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏等因素相關(guān)[2]。目前西醫(yī)治療以控制血糖、改善微循環(huán)、對(duì)癥止痛及營養(yǎng)神經(jīng)為主。糖尿病周圍神經(jīng)病變屬于中醫(yī)“消渴病痹癥”范疇，其病機(jī)呈動(dòng)態(tài)過程，氣虛是長期不愈的癥結(jié)，血瘀是造成本病的主要原因[3]。有大量的研究采用中西醫(yī)結(jié)合的方法治療糖尿病周圍神經(jīng)病變，取得了滿意療效。本研究在給予常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)和應(yīng)用加味黃芪桂枝五物湯進(jìn)行治療，取得了較好的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年1月至2018年12月在我院門診及病房就診的2型糖尿病周圍神經(jīng)病變患者共64例，按就診先后順序編號(hào)，按隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為治療組、對(duì)照組各32例，其中治療組男16例，女16例，平均年齡(61.6±9.5)歲，平均病程(4.6±1.7)年，糖化血紅蛋白(HbA1c)8.1±1.5%。對(duì)照組男17例，女15例，平均年齡(62.2±9.2)歲，平均病程(4.3±1.8)年，糖化血紅蛋白(HbA1c)7.9±1.4%。在入組患者中有3例因治療中途退出，1例失聯(lián)而被剔除，最終完成60例。2組在性別、年齡、病程、糖化血紅蛋白、飲食運(yùn)動(dòng)(糖尿病飲食、每周中等強(qiáng)度的有氧運(yùn)動(dòng))等方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。該研究項(xiàng)目得到我院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照2013年版《中國2型糖尿病防治指南》中的糖尿病周圍神經(jīng)病變?cè)\斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

符合2型糖尿病周圍神經(jīng)病變的診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡40～75歲；同意并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

近1個(gè)月合并糖尿病性酮癥酸中毒及感染者；血糖不平穩(wěn)者(血糖小于3.9 mmol/L或大于15.0 mmol/L)；因頸、腰椎病變、腦梗死等其他原因引起的周圍神經(jīng)病變；嚴(yán)重動(dòng)靜脈血管病變(Fontaine分期Ⅱ期以上或CEAP分類中C2以上)；發(fā)病前罹患心腦血管、肝腎臟等嚴(yán)重影響生存的疾病；計(jì)劃妊娠、妊娠期及哺乳期婦女。

1.5 治療方法

1.5.1 基礎(chǔ)治療 依據(jù)中國2型糖尿病防治指南進(jìn)行常規(guī)降糖(目標(biāo)糖化血紅蛋白小于7%，空腹血糖在4.4～7.0 mmol/L，非空腹血糖小于10 mmol/L)、降壓(目標(biāo)血壓小于140/80 mmHg)、降脂(總膽固醇小于4.5 mmol/L、甘油三酯小于1.7 mmol/L、低密度脂蛋白膽固醇小于2.6 mmol/L)以及飲食運(yùn)動(dòng)(均給予糖尿病飲食，每周中等強(qiáng)度的有氧運(yùn)動(dòng)不少于150 min)治療。

1.5.2 分組治療 對(duì)照組給予基礎(chǔ)治療及甲鈷胺分散片500 μg口服，每日3次(江蘇四環(huán)生物制藥有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)國藥準(zhǔn)字號(hào)H20080290)。治療組給予對(duì)照組治療及口服加味黃芪桂枝五物湯。其中加味黃芪桂枝五物湯組成：黃芪9 g，桂枝9 g，白芍9 g，生姜18 g，大棗12枚，雞血藤15 g，蘇木9 g。若患者血虛麻木明顯加當(dāng)歸、桑枝，若肢體冷痛明顯加肉桂、附子，若肢體灼熱疼痛明顯加知母、石膏，若血瘀明顯加桃仁、紅花、川芎，水煎取汁400 ml，分早晚2次服用，2組患者均連續(xù)治療8周。

1.6 觀察指標(biāo)及療效標(biāo)準(zhǔn)

1.6.1 治療前后中醫(yī)證候積分 參考2002年版《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[4]制定相應(yīng)的中醫(yī)癥狀積分量表。主癥：四肢麻木、燒灼、疼痛、發(fā)涼、蟻行感、針刺感、胸悶納呆、口渴喜飲、多食易饑、腰膝酸軟、五心煩熱、手足畏寒、小便頻多、大便秘結(jié)。每項(xiàng)按權(quán)重積分記0～6分，無(0分)、輕度(2分)、中度(4分)、重度(6分)，得分越高說明癥狀越嚴(yán)重。

1.6.2 治療前后的神經(jīng)傳導(dǎo)速度 應(yīng)用三甲醫(yī)療WOND2000B型神經(jīng)肌電圖系統(tǒng)，由經(jīng)過培訓(xùn)的專業(yè)人員在均衡室溫下分別測定2組患者治療前后正中神經(jīng)及腓總神經(jīng)的運(yùn)動(dòng)及感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度。

1.6.3 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 參照鄭筱萸主編的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》中臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)。顯效：中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善，且證候積分下降﹥70%；有效：癥狀和體征有好轉(zhuǎn)，且證候積分下降30%～70%；無效：癥狀和體征無顯著改善甚至惡化，且證候積分下降﹤30%。證候積分下降(%)=(治療前積分-治療后積分)÷治療前積分×100%。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 2組患者臨床療效及治療前后中醫(yī)證候積分比較

表1顯示，治療組治療后總有效率86.66%，對(duì)照組53.33%，2組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。與治療前比較，2組治療后中醫(yī)證候積分均降低(P<0.05)，且治療組治療后的中醫(yī)證候積分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 2組患者臨床療效及治療前后中醫(yī)證候積分比較[例

注：P<0.01,P>0.05,P<0.05

2.2 2組治療前后神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較

表2顯示，經(jīng)治療后2組感覺及運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度測定結(jié)果與本組內(nèi)治療前比較都有不同程度提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且治療組治療后感覺及運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度變化較對(duì)照組治療后更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2 2組治療前后神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較

注：與本組治療前比較:*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較:△P<0.05

2.3 安全性觀察

未發(fā)生過敏、肝腎損害等不良事件。

3 討論

糖尿病周圍神經(jīng)病變是糖尿病較常見的慢性并發(fā)癥，其病程在10年以上者，常會(huì)出現(xiàn)明顯的臨床癥狀[1]。目前DPN的確切發(fā)病機(jī)制尚不明確，相關(guān)研究表明多與代謝紊亂、神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏、血管損傷、免疫、氧化應(yīng)激等因素有關(guān)[2]。神經(jīng)傳導(dǎo)速度是目前一項(xiàng)廣泛用于評(píng)價(jià)周圍神經(jīng)傳導(dǎo)功能的無創(chuàng)診斷檢測技術(shù)，包括運(yùn)動(dòng)及感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度的測定。若神經(jīng)的髓鞘、軸索等出現(xiàn)病變，神經(jīng)傳導(dǎo)速度就會(huì)出現(xiàn)異常，尤其對(duì)于有髓鞘的粗大神經(jīng)纖維較為敏感。神經(jīng)傳導(dǎo)速度測定具有客觀性好、準(zhǔn)確性高、可量化、無創(chuàng)無痛等優(yōu)點(diǎn)，目前廣泛應(yīng)用于糖尿病周圍神經(jīng)病變的診斷與療效評(píng)價(jià)。西醫(yī)對(duì)于糖尿病周圍神經(jīng)病變的治療以控制血糖、改善微循環(huán)、對(duì)癥止痛及營養(yǎng)神經(jīng)為主，癥狀改善不甚理想。

糖尿病周圍神經(jīng)病變屬于中醫(yī)學(xué)“消渴病痹癥”范疇，對(duì)于糖尿病周圍神經(jīng)病變的證治則早有記載。如《普濟(jì)方》中載: “腎消口干，眼澀陽痿，手足煩疼。”中醫(yī)防治糖尿病周圍神經(jīng)病變指南概括DPN病機(jī)為氣虛夾瘀、陰虛夾瘀，進(jìn)一步發(fā)展為氣陰兩虛夾瘀，進(jìn)而演變?yōu)殛庩杻商搳A瘀，長期不愈的癥結(jié)為氣虛，而導(dǎo)致該病的主要原因?yàn)檠鯷5]，故認(rèn)為貫穿糖尿病周圍神經(jīng)病變發(fā)展始終的是氣虛血瘀。

黃芪桂枝五物湯為《金匱要略》所載方劑，具有益氣溫經(jīng)和血通痹之功效，為治療素體營衛(wèi)不足、外受風(fēng)邪所致血痹的方藥,其病機(jī)與消渴病痹癥之氣虛血瘀的病機(jī)相近，但在活血力度上略顯單薄，故加入雞血藤及蘇木加強(qiáng)活血養(yǎng)血通絡(luò)之力。加味黃芪桂枝五物湯組成：黃芪9 g，桂枝9 g，白芍9 g，生姜18 g，大棗12枚，雞血藤15 g，蘇木9 g。其中黃芪益氣固表，桂枝溫經(jīng)散寒通絡(luò)，白芍、大棗、雞血藤養(yǎng)血和營，生姜辛散以助桂枝，蘇木通絡(luò)活血，共奏益氣通絡(luò)溫經(jīng)之效。藥理學(xué)亦證實(shí)，黃芪具有雙向調(diào)節(jié)血糖、免疫、改善微循環(huán)作用，可幫助受損的神經(jīng)細(xì)胞修復(fù)[6]；桂枝具有促進(jìn)血液循環(huán)、抗血小板聚集及鎮(zhèn)痛解痙的作用[7]；白芍具有解痙鎮(zhèn)痛、調(diào)節(jié)血糖、清除自由基、抗炎等作用[8]；雞血藤具有促進(jìn)血細(xì)胞生成、抗血栓、較強(qiáng)的抗氧化、一定的降脂、調(diào)節(jié)免疫及鎮(zhèn)痛作用[9]；蘇木具有抑制免疫、抗炎、抗氧化及改善微循環(huán)的作用[10]。

高岑[11]、張敬一等[12]通過對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析后認(rèn)為，黃芪桂枝五物湯可有效治療DPN，效果好于B族維生素，且對(duì)于感覺神經(jīng)功能方面的改善優(yōu)于運(yùn)動(dòng)神經(jīng)。李紅梅[13]、佘玉清等[14]均報(bào)道對(duì)糖尿病周圍神經(jīng)病變采用加味黃芪桂枝五物湯治療，可有效降低血糖，改善神經(jīng)營養(yǎng)及微循環(huán)，促使其感覺異常及肢體功能障礙得到改善，并能提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度，證實(shí)加味黃芪桂枝五物湯對(duì)治療糖尿病周圍神經(jīng)病變擁有獨(dú)到性和特異性。陳國銘等[15]研究顯示，黃芪桂枝五物湯中的核心化合物有槲皮素、山柰酚、兒茶素、乙酰膽堿酯酶等，其可能是通過對(duì)血糖的調(diào)節(jié)，減少胰島素抵抗，抗氧化應(yīng)激、抗炎以及促進(jìn)血管內(nèi)皮生長因子，增長誘導(dǎo)體內(nèi)血管新生，從而改善微循環(huán)，緩解神經(jīng)細(xì)胞缺血缺氧，并進(jìn)行機(jī)體免疫調(diào)節(jié)，調(diào)控脂質(zhì)代謝紊亂等機(jī)制達(dá)到治療DPN的目的。此亦為黃芪桂枝五物湯治療DPN的可能作用機(jī)制之一。

本研究通過比較治療前后患者中醫(yī)證候積分及神經(jīng)傳導(dǎo)速度差異，觀察到與單獨(dú)應(yīng)用甲鈷胺分散片組比較，聯(lián)合應(yīng)用加味黃芪桂枝五物湯組患者癥狀改善更明顯、神經(jīng)傳導(dǎo)速度提高更多，提示應(yīng)用加味黃芪桂枝五物湯治療糖尿病周圍神經(jīng)病變療效確切，未見不良反應(yīng)，值得臨床推廣。