吉西他濱固定速率輸注二線治療晚期鉑類耐藥鼻咽癌療效觀察

劉軒　曾慶芳　邱流進　王曉健　劉怡

【摘要】 目的：探討吉西他濱固定速率輸注二線治療晚期鉑類耐藥鼻咽癌的臨床療效。方法：選取2016年1月-2018年3月在本院就診的晚期鉑類耐藥鼻咽癌患者30例。行單藥吉西他濱固定速率靜脈輸注2 h化療，采用WHO化療毒副反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)進行化療毒副反應(yīng)的評估，分為0～Ⅳ級;記錄患者的疾病進展時間（time to progression，TTP）、治療失敗時間（time to failure，TTF）;采用歐洲癌癥患者生活質(zhì)量調(diào)查問卷（QLQ-C30）對患者治療前后的生活質(zhì)量進行調(diào)查，對患者的治療效果進行評價。結(jié)果：30例患者中，0例完全緩解，15例（50.00%）部分緩解，5例（16.67%）疾病穩(wěn)定，10例（33.33%）疾病進展，疾病控制率為66.7%，中位TTP為5.42個月，中位TTF為6.94個月。鼻咽癌患者惡心嘔吐、貧血、血小板減少Ⅲ級發(fā)生率均為3.33%，肝功能損害較為少見，無Ⅳ級毒副反應(yīng)患者;治療后鼻咽癌患者生活質(zhì)量各項評分均顯著高于治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：單藥吉西他濱固定速率輸注二線治療晚期鉑類耐藥鼻咽癌，具有較好的疾病控制率，提高患者的生活質(zhì)量，且患者機體毒副反應(yīng)較小，具有較好的耐受性，值得臨床推廣。

【關(guān)鍵詞】 吉西他濱; 固定速率; 二線治療; 鉑類耐藥; 鼻咽癌

【Abstract】 Objective：To investigate the clinical efficacy of Gemcitabine in the second-line treatment of advanced platinum-resistant nasopharyngeal carcinoma.Method：30 patients with platinum-resistant nasopharyngeal carcinoma in our hospital from January 2016 to March 2018 were selected.All patients were given single-agent intravenous infusion of gemcitabine fixed rate intravenous infusion for 2 h.The chemotherapy toxicity was evaluated by WHO chemotherapy toxicity side effects criteria，divided into grade 0 to grade IV.The time to progression（TTP）and time to failure（TTF）were record.The quality of life before and after treatment and the patients treatment effect were evaluated by European Quality of Life Questionnaire for Cancer Patients（QLQ-C30）.Result：Of the 30 patients，no complete remission，15 cases（50.00%）had partial remission，5 cases（16.67%）had stable disease and 10 cases（33.33%）had disease progression.The disease control rate was 66.7%.The median TTP was 5.42 months and the median TTF was 6.94 months.The incidence of nausea and vomiting，anemia and thrombocytopenia in patients with nasopharyngeal carcinoma was 3.33%.The liver function impairment was rare，and there was no grade IV toxic reaction.The quality of life of patients with nasopharyngeal carcinoma after treatment was significantly higher than that before treatment.The difference was statistically significant（P<0.05）.Conclusion：The single-agent gemcitabine fixed-rate infusion second-line treatment of advanced platinum-resistant nasopharyngeal carcinoma，has a better rate of disease control，improve the patients quality of life，the patients body toxicity is relatively small，has a good tolerance，worthy of clinical promotion.

【Key words】 Gemcitabine; Fixed rate; Second-line treatment; Platinum resistance; Nasopharyngeal carcinoma

First-authors address：Ganzhou Cancer Hospital，Ganzhou 341000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.10.039

鼻咽癌是我國南方常見的頭頸部惡性腫瘤之一，鼻咽癌對放射治療具有較高的敏感性，對化療也具有較好的敏感性，目前多采用化療作為晚期鼻咽癌一線治療方案，對于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的一線化療方案仍是以鉑類為基礎(chǔ)的方案，有效率可達50%～80%，仍有近一半患者治療失敗，原因主要是遠處轉(zhuǎn)移以及復(fù)發(fā)[1-3]。錢莉文等[4]通過查閱文獻，探討鼻咽癌復(fù)發(fā)的治療現(xiàn)狀及進展，得出結(jié)論，單獨化療是一種姑息性的治療手段，但是也有些患者為鉑類耐藥性，對于這些患者，選擇有效的二線治療藥物，對于提高患者的臨床療效具有重要意義。目前關(guān)于鼻咽癌患者鉑類治療失敗后，二線治療方案具有較大爭議[5]。吉西他濱是一種細胞周期特異性抗代謝類藥物，主要作用于機體S期細胞，在一定條件下可以阻止細胞從G1期向S期進展。有關(guān)研究指出，吉西他濱固定速率輸注能夠降低吉西他濱的藥峰濃度和毒副反應(yīng)[6]。本次研究探討吉西他濱固定速率輸注二線治療晚期鉑類耐藥鼻咽癌的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1月-2018年3月在本院就診的晚期鉑類耐藥鼻咽癌患者30例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）鼻咽癌病理診斷明確，且明確為鼻咽癌復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移患者;（2）Karhofsky評分在70分以上;（3）已行鉑類、氟尿嘧、紫杉類等藥物治療且進展的患者;（4）預(yù)計生存期超過6個月。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往從未進行過化療的患者;（2）Karhofsky評分70分以下;（3）既往化療后出現(xiàn)IV度血小板下降且未能恢復(fù)至正常水平者。30例患者中男18例，女12例;年齡32～68歲，平均（54.84±6.94）歲經(jīng)病理診斷確診：未分化癌11例，高分化癌5例，低分化癌14例。本次研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)通過，患者均自愿簽署同意書。

1.2 方法 所有符合入選標(biāo)準(zhǔn)的患者均完善相關(guān)檢查且無化療禁忌證，行單藥吉西他濱（生產(chǎn)廠家：江蘇豪森藥業(yè)，國藥準(zhǔn)字H2003010，生產(chǎn)批號：20151204）固定速率靜脈輸注2 h化療，劑量為800～1 000 mg/m2，每周給藥方案，為第1、8、15 d給藥，給藥的時間與劑量根據(jù)患者毒副反應(yīng)做適當(dāng)調(diào)整，15天為一個周期，每例患者至少化療2個周期。

1.3 觀察指標(biāo) 用WHO化療毒副反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)進行化療毒副反應(yīng)的評估，分為0～Ⅳ級。記錄患者的疾病進展時間（time to progression，TTP）：隨機化開始至出現(xiàn)疾病進展的時間，治療失敗時間（time to failure，TTF）：隨機化開始至治療終止的時間。采用歐洲癌癥患者生活質(zhì)量調(diào)查問卷（QLQ-C30）對患者治療前后的生活質(zhì)量進行調(diào)查，該量表包括認知功能、角色功能、軀體功能、社會功能、情緒功能和總體健康狀況，前五個維度采用4級評分法，總體健康狀況采用7級評分法，評分越高說明患者生活質(zhì)量越好[7]。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn) 觀察化療后療效，每2個周期后行CT/MRI等影像學(xué)檢查，客觀評價腫瘤退縮或增大情況，并用實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）評價療效，完全緩解（complete response，CR）：所有靶病灶消失，腫瘤標(biāo)志物正常，未出現(xiàn)新的病灶，至少維持4周;部分緩解（partial response，PR）：靶病灶最大徑之和減少≥30%，至少維持4周;疾病進展（progressive disease，PD）：靶病灶最大直徑之和增加≥20%，或者有新的病灶出現(xiàn);疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）：靶病灶最大直徑之和介于PR和PD之間;疾病控制率=（CR例數(shù)+PR例數(shù)+SD例數(shù)）/總例數(shù)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 13.0軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗;計數(shù)資料以率（%）表示，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 鼻咽癌患者實體瘤療效評價 30例患者中，0例完全緩解，15例（50.0%）部分緩解，5例（16.67%）疾病穩(wěn)定，10例（33.33%）疾病進展，疾病控制率為66.7%。

2.2 鼻咽癌患者TTP、TTF情況 30例患者中位TTP為5.42個月，中位TTF為6.94個月。

2.3 鼻咽癌患者毒副反應(yīng)情況 患者惡心嘔吐、貧血、血小板減少Ⅲ級發(fā)生率均為3.33%，肝功能損害較為少見，無Ⅳ級毒副反應(yīng)患者，見表1。

2.4 治療前后生活質(zhì)量評分比較 治療后，鼻咽癌患者生活質(zhì)量各項評分均顯著高于治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表2。

3 討論

鼻咽癌是臨床常見的頭頸部惡性腫瘤，積極規(guī)范的治療，能夠有效降低患者的病死率。臨床常用鉑類藥物作為鼻咽癌一線治療方案，但是對于治療失敗的鉑類耐藥性患者而言，可選擇的有效治療手段并不多，非鉑類藥物治療方案非常重要[8-10]。吉西他濱是細胞周期特異性抗腫瘤藥物，該藥物進入到瘤細胞后，在脫氧胞苷激酶的作用下，與磷酸轉(zhuǎn)化為吉西他濱三磷酸鹽，整合到DNA上，阻止DNA的復(fù)制，誘導(dǎo)細胞凋亡，進而發(fā)揮抗腫瘤作用[11]。

胡少軒等[12]通過臨床研究，探討吉西他濱聯(lián)合異環(huán)磷酰胺對鉑類方案化療失敗的晚期鼻咽癌患者的療效和安全性，結(jié)果顯示，患者毒副反應(yīng)主要為血液學(xué)毒性，其中Ⅲ～Ⅳ度中性粒細胞減少發(fā)生率為37.0%，Ⅲ～Ⅳ度血小板減少發(fā)生率為18.5%，Ⅲ～Ⅳ度血紅蛋白降低發(fā)生率為3.7%，可知，吉西他濱聯(lián)合異環(huán)磷酰胺治療鉑類耐藥鼻咽癌患者血液學(xué)毒性反應(yīng)較高。尹冬梅等[13]通過臨床研究比較吉西他濱單藥、紫杉醇單藥治療體力狀況較差的晚期非小細胞肺癌的臨床療效，結(jié)果顯示，吉西他濱單藥治療非小細胞肺癌患者有效率較高，1年生存率較高，且毒副反應(yīng)多為0～Ⅱ級毒性反應(yīng)，經(jīng)對癥治療或停藥后均可恢復(fù)，患者具有較好的耐受性。本研究結(jié)果顯示，30例患者疾病控制率為66.67%，中位TTP為5.42個月，中位TTF為6.94個月，表明吉西他濱單藥治療具有較好的疾病控制率，患者生存率較好。Fonntzilas等[14]研究指出，采用誘導(dǎo)化療聯(lián)合同期放化療并未得到滿意的療效，3年OS較單純同期放化療無顯著意義。本次研究中患者TTF、TTP等結(jié)果與前人聯(lián)合用藥結(jié)果相似。

衷敬華等[15]通過臨床研究，探討吉西他濱治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性晚期鼻咽癌的臨床療效，結(jié)果指出吉西他濱治療晚期鼻咽癌具有確切的臨床療效，有利于節(jié)約社會醫(yī)療資源。張杰等[16]研究結(jié)果顯示，吉西他濱聯(lián)合長春瑞濱與聯(lián)合紫杉醇白細胞降低Ⅲ～Ⅳ級毒副反應(yīng)達15.39%，血小板降低Ⅲ～Ⅳ級毒副反應(yīng)達16.98%，患者Ⅲ～Ⅳ級毒副反應(yīng)較高。本次研究結(jié)果指出，鼻咽癌患者惡心嘔吐、貧血、血小板減少Ⅲ級發(fā)生率為3.33%，其他毒副反應(yīng)均為0～Ⅱ級，經(jīng)對癥治療后均可恢復(fù)，且治療后患者的生活質(zhì)量顯著高于治療前。該結(jié)果指出，單藥吉西他濱能夠顯著降低鼻咽癌患者的毒副反應(yīng)。分析主要是因為本研究采用固定速率輸注，保證了細胞內(nèi)吉西他濱三磷酸鹽的濃度，增加腫瘤細胞的殺傷作用，提高治療效果，改善患者的生活質(zhì)量，單獨采用吉西他濱治療降低了機體毒副反應(yīng)。另外本次研究仍有不足之處，本次研究納入研究例數(shù)較少，結(jié)果存在一定的誤差。

綜上所述，單藥吉西他濱固定速率輸注二線治療晚期鉑類耐藥鼻咽癌，具有較好的疾病控制率，提高患者的生活質(zhì)量，且患者機體毒副反應(yīng)較小，具有較好的耐受性，值得臨床推廣。

參考文獻

[1]林錦，韓露，林少俊，等.202例老年鼻咽癌放化療療效分析[J].中華放射腫瘤學(xué)雜志，2013，22（6）：461-464.

[2]易俊林，高黎，黃曉東，等.416例鼻咽癌調(diào)強放療遠期生存與影響因素分析[J].中華放射腫瘤學(xué)雜志，2012，21（3）：196-200.

[3]張永剛，劉斌，郝智，等.鼻咽癌化療及分子靶向治療進展[J].山西醫(yī)藥雜志，2015，44（20）：2388-2391.

[4]錢莉文.鼻咽癌復(fù)發(fā)的治療現(xiàn)狀及進展[J].癌癥進展，2015，13（4）：376-381.

[5]高惠冰，鄭登云.西妥昔單抗聯(lián)合吉西他濱加鉑類在紫杉類藥物失敗晚期鼻咽癌中的應(yīng)用[J].廣東醫(yī)學(xué)，2013，34（14）：2244-2246.

[6]趙佳，曲秀娟，李智，等.吉西他濱的固定速率輸注與標(biāo)準(zhǔn)速率輸注治療晚期惡性腫瘤療效及安全性的Meta分析[J].沈陽藥科大學(xué)學(xué)報，2015，32（6）：475-483.

[7] Bjorda L K，De Graeff A，F(xiàn)ayers P M，et al.A 12 country filed study of the EORTC QLQ-C30（version3.0）and the head and neck cancer specific module（EORTC 9LQ—H&N35）in head and neck patients.EORTC Quality of Life Group[J].Eur J Cancer，2000，36（14）：1796-1807.

[8] Chia W K，Teo M，Wang W W，et al.Adoptive T-cell transfer and chemotherapy in the first-line treatment of metastatic and/or locally recurrent nasopharyngeal carcinoma[J].Mol Ther，2014，22（1）：132-139.

[9]黃祥，曲超，姜新，等.鼻咽癌的治療進展[J].中國老年學(xué)雜志，2015，35（11）：3159-3161.

[10] Tian Y M，Tian Y H，Zeng L，et al.Prognostic model for survival of local recurrent nasopharyngeal carcinoma with intensity- modulated radiotherapy[J].Br J Cancer，2014，110（2）：297-303.

[11]周麗娜，王李強，徐海源，等.替吉奧單藥及其聯(lián)合吉西他濱治療晚期胰腺癌的臨床觀察[J].腫瘤研究與臨床，2015，27（5）：328-331.

[12]胡少軒，何小慧，董梅，等.吉西他濱聯(lián)合異環(huán)磷酰胺對鉑類方案化療失敗的晚期鼻咽癌患者的療效及安全性評價[J].中華腫瘤雜志，2015，37（8）：632-636.

[13]尹冬梅，張紅霞，韓燕，等.吉西他濱單藥、紫杉醇單藥治療體力狀況較差的晚期非小細胞肺癌與最佳支持治療的療效比較[J].河北醫(yī)藥，2014，36（13）：1967-1968.

[14] Fountzilas G，Ciuleanu E，Bobos M，et al.Induction chemotherapy followed by concomitant radiotherapy and weekly cisplatin versus the same concomitant chemoradiotherapy in patients with nasopharyngeal carcinoma：a randomized phase Ⅱstudy conducted by the Hellenic Cooperative Oncology Group（HeCOG）with biomarker evaluation[J].Ann Oncol，2012，23（2）：427-435.

[15]衷敬華，劉瑞林，陳晶.吉西他濱治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性晚期鼻咽癌的系統(tǒng)評價[J].循證醫(yī)學(xué)，2009，9（3）：161-167.

[16]張杰，徐可，王少龍.吉西他濱聯(lián)合長春瑞濱與聯(lián)合紫杉醇姑息治療鉑類耐藥的Ⅳ期鼻咽癌患者的隨機對照試驗[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2016，24（5）：716-720.

（收稿日期：2018-09-06） （本文編輯：周亞杰）