三維適形放療聯(lián)合肝動脈化療栓塞治療肝癌伴門靜脈癌栓的效果觀察

李桂湖　王玨

【摘要】 目的：觀察三維適形放療（3-DCRT）聯(lián)合肝動脈化療栓塞（TACE）治療原發(fā)性肝細(xì)胞癌（HCC）伴門靜脈癌栓（PVTT）的臨床效果及不良反應(yīng)。方法：64例HCC伴PVTT患者根據(jù)治療意愿分為兩組，對照組（n=32）僅采用TACE治療，觀察組（n=32）采用3-DCRT聯(lián)合TACE治療。觀察兩組治療6個月后的臨床療效，詳細(xì)記錄兩組治療后第6、12、18及24個月時的生存率，比較兩組患者治療期間各種不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：觀察組治療有效率（71.9%）明顯高于對照組（53.1%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;觀察組患者治療后的第12、18及24個月的生存率（81.3%，65.6%，46.9%）均明顯高于對照組（56.3%，31.3%，18.8%），差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;兩組白細(xì)胞計數(shù)下降、低熱、肝腎功能損傷、胃腸道反應(yīng)及肝區(qū)疼痛等不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：3-DCRT聯(lián)合TACE治療HCC伴PVTT效果顯著，可明顯提高患者生存率，且不會增加不良反應(yīng)發(fā)生率。

【關(guān)鍵詞】 三維適形放療; 肝動脈化療栓塞; 肝癌; 門脈癌栓

【Abstract】 Objective：To observe the clinical efficacy and adverse reactions of three-dimensional conformal radiotherapy（3-DCRT）combined with transcatheter hepatic arterial chemoembolization（TACE）in the treatment of hepatocellular carcinoma（HCC）with portal vein tumor thrombosis（PVTT）.Method：64 patients of HCC with PVTT were divided into two groups according to their treatment intentions，the control group（n=32）was treated with TACE only，and the observation group（n=32）was treated with 3-DCRT combined with TACE.The clinical efficacy of two groups after 6 months of treatment were observed，and the survival rate of 6，12，18，and 24 months after treatment of two groups were detailed recorded，and the incidence of adverse reactions in two groups of patients during treatment were compared.Result：The efficiency of observation group（71.9%）was significantly higher than that of the control group（53.1%），the difference was statistically significant（P<0.05）.The survival rate in the observation group after 12，18，and 24 months（81.3%，65.6%，46.9%）were significantly higher than those of the control group（56.3%，31.3%，18.8%），the differences were statistically significant（P<0.05）.There were no significant differences about decreased in the white blood cell count，fever，liver and kidney dysfunction，gastrointestinal reaction and liver area pain incidence of adverse reactions between two groups（P>0.05）.Conclusion：The treatment of 3-DCRT combined with TACE for HCC with PVTT has a significant effect，can significantly improve the survival rate of patients，and does not increase the incidence of adverse reactions.

【Key words】 Three-dimensional conformal radiation therapy; Transcatheter hepatic arterial chemoembolization; Hepatocellular carcinoma; Portal vein tumor thrombosis

First-authors address：Qianjiang Central Hospital，Qianjiang 433100，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.12.011

多數(shù)原發(fā)性肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）患者臨床確診時常伴隨有門靜脈癌栓（portal vein tumor thrombosis，PVTT），其不但易導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)肝內(nèi)轉(zhuǎn)移，還可明顯加重門脈高壓癥的嚴(yán)重程度，最終引起食管靜脈曲張并上消化道大出血[1]。較多研究發(fā)現(xiàn)，PVTT患者若未采取積極有效的治療措施，其生存期低于4個月[2-3]。肝動脈化療栓塞（Transcatheter hepatic arterial chemoembolization，TACE）是目前治療晚期HCC的重要措施，而近些年三維適形放療（Three-dimensional conformal radiation therapy，3-DCRT）也逐漸應(yīng)用于HCC的治療。近些年國外研究認(rèn)為，放療聯(lián)合TACE治療晚期HCC并PVTT患者安全可靠，療效顯著，較單一采用TACE治療可明顯提高患者的生存期[4]。因此本研究擬觀察3DCRT聯(lián)合TACE治療HCC伴PVTT的臨床效果及不良反應(yīng)。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年7月-2016年8月本院腫瘤科收治的64例HCC伴PVTT患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）根據(jù)實驗室檢查、影像學(xué)檢查及病理組織活檢等均符合相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。（2）癌栓均已累及門靜脈主干，未累及一二級分支。（3）所有患者均已簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）預(yù)期生存時間小于6個月。（2）合并有其他重要臟器功能嚴(yán)重障礙。（3）對化療藥物有過敏反應(yīng)。（4）拒絕化療和TACE治療。根據(jù)治療意愿分為對照組（n=32）和觀察組（n=32）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法 觀察組首先采取TACE治療1～2次，4～6周后行3-DCRT治療，對照組僅采取TACE治療2～3次。

1.2.1 TACE操作步驟 采取Seldinger操作技術(shù)，通過股動脈穿刺插管超選擇至肝固有動脈或其分支動脈，實施肝動脈造影術(shù)，根據(jù)肝臟腫瘤組織染色的具體情況，確定藥物注入劑量。首先注入順鉑（生產(chǎn)廠家：云南個舊生物藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H53021679，20 mg/支）40～60 mg/m2，絲裂霉素C（生產(chǎn)廠家：上海上藥新亞藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H51207612，2 mg/支）6～10 mg/m2、氟尿嘧啶（生產(chǎn)廠家：德州德藥制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H61577607，500 mg/支）1 000 mg/m2，隨后灌注入40%碘化油8～20 mL與多柔比星（生產(chǎn)廠家：深圳萬樂藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H71107805，10 mg/支）30 mg/m2的混合物，最后使用明膠海綿將肝動脈予以栓塞。每間隔4～6周治療1次。

1.2.2 3-DCRT操作步驟 患者取仰臥位作為手術(shù)體位，雙手抱肘放置在前額部位，體位固定后在平靜呼吸的狀態(tài)下，行螺旋CT連續(xù)進(jìn)行掃描，隨后將圖像傳至相關(guān)系統(tǒng)，勾畫肝臟腫瘤組織的大體體積（gross target volume，GTV）。臨床靶體積（clinical target volume，CTV）需在GTV的范圍基礎(chǔ)上擴(kuò)展0.5～1.0 cm，計劃靶體積（planning target volume，PTV）則需在CTV的范圍基礎(chǔ)上擴(kuò)展0.5～1.0 cm，事先設(shè)置3～5個共面視野，對3-DCRT治療計劃予以評估和優(yōu)化處理，使得正常肝組織及其他附近臟器受到的放射線劑量盡量在正常耐受范圍內(nèi)。使用6MV-X線直線加速器進(jìn)行治療，分割治療劑量為2.6～3.2 Gy/次，每周治療5次，總治療劑量為48～60 Gy。

1.3 觀察指標(biāo)與判定標(biāo)準(zhǔn) 治療結(jié)束6個月時，所有患者均復(fù)查增強(qiáng)CT或MRI等影像學(xué)檢查，兩徑乘積=癌栓最大徑×癌栓相垂直長度。完全緩解（CR）：癌栓組織經(jīng)治療后完全消失;部分緩解（PR）：治療后兩徑乘積較治療前減少大于50%;穩(wěn)定（NC）：治療后兩徑乘積較治療前減少小于50%或增大低于25%;進(jìn)展（PD）：治療后兩徑乘積較治療前增加大于25%，或患者生存期低于3個月[5-6]。有效率=（完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)）/總例數(shù)×100%。隨訪內(nèi)容：所有患者術(shù)后通過復(fù)查或電話等方式均隨訪2年，詳細(xì)記錄治療后第6、12、18及24個月時的生存率，并比較兩組患者治療期間白細(xì)胞計數(shù)下降、低熱、肝腎功能損傷、胃腸道反應(yīng)及肝區(qū)疼痛各種不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 16.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗;計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組患者性別、年齡、腫瘤大小、Child-Pugh分級、Okuda分期及AFP表達(dá)水平等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表1。

2.2 兩組療效比較 觀察組治療有效率（71.9%）明顯高于對照組（53.1%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（字2=5.464，P<0.05），見表2。

2.3 兩組治療后生存率比較 觀察組治療后的第12、18及24個月的生存率均明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表3。

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 觀察組白細(xì)胞計數(shù)下降、低熱、肝腎功能損傷、胃腸道反應(yīng)及肝區(qū)疼痛發(fā)生人數(shù)均較對照組增多，但兩組各不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表4。

3 討論

TACE是目前治療中晚期肝癌患者的最有效措施，但僅單一采用TACE治療效果欠佳，主要是因為腫瘤組織由肝動脈和門靜脈予以雙重供血，TACE無法使得腫瘤完全壞死，而腫瘤細(xì)胞大量殘留可導(dǎo)致肝癌復(fù)發(fā)，此外TACE對PVTT也無明顯的治療作用[7]。近些年3-DCRT已證實是治療肝癌的安全有效措施，可使得射線高劑量治療區(qū)域與腫瘤病變靶區(qū)域達(dá)到高度的一致性，具有腫瘤組織定位精確、靶區(qū)放射線治療劑量集中、周圍正常組織或器官受照射劑量相對較低等多種優(yōu)點，不但可對肝臟腫瘤病灶組織予以放射線劑量高聚焦作用，還不會對患者肝臟功能造成較大的損傷[8-9]。

國外相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，TACE聯(lián)合放療治療HCC并PVTT患者較單一使用TACE可明顯提高臨床效果，顯著性延長腫瘤控制時間[10]。本研究結(jié)果顯示，治療后第12、18及24個月的生存率明顯高于對照組（P<0.05），而兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。此研究結(jié)果與國內(nèi)研究基本一致[11-12]。本研究還發(fā)現(xiàn)，TACE聯(lián)合3-DCRT針對PVTT的治療有效率較高，此結(jié)果提示PVTT對放療更為敏感，由于PVTT體積治療后明顯縮小，門靜脈血流通暢程度得到有效改善，門靜脈壓力明顯降低，從而顯著性改善患者的肝臟功能，最終明顯提高患者的生活質(zhì)量和生存率。對于HCC合并PVTT患者，TACE和3-DCRT治療的先后順序存在一定爭議，本研究則選擇先行TACE治療，其原因：（1）TACE可清楚顯示肝臟腫瘤病灶的周圍情況，而術(shù)中碘油大量沉積有助于確定3-DCRT治療時的靶作用區(qū)域[13-14]。（2）首先采取TACE可明顯縮小肝臟腫瘤組織，從而顯著性減少放療范圍，進(jìn)而明顯提高腫瘤組織的放射線治療劑量，并相應(yīng)減輕射線對周圍正常組織或器官的損傷程度[15-16]。（3）栓塞劑中應(yīng)用的部分化療藥物和碘油可蓄積在肝臟腫瘤組織內(nèi)，對放療可起到一定的增敏效應(yīng)[17]。（4）TACE治療后可使得肝臟腫瘤組織形成一種特異性的包膜結(jié)構(gòu)，從而有效局限化腫瘤組織，有助于放療的準(zhǔn)確定位。而隨后采取3-DCRT治療可使得肝臟腫瘤組織內(nèi)的血管內(nèi)皮細(xì)胞變性，血管出現(xiàn)嚴(yán)重阻塞，進(jìn)而阻斷門靜脈及代償性供血情況的發(fā)生，延長化療藥物在腫瘤組織內(nèi)的儲留時間，最終明顯降低TACE術(shù)后的復(fù)發(fā)率[18]。綜上所述，3-DCRT聯(lián)合TACE治療HCC伴PVTT效果顯著，可明顯提高患者生存率，且不會增加不良反應(yīng)發(fā)生率，值得臨床推廣應(yīng)用。

參考文獻(xiàn)

[1]蔣富強(qiáng)，康靜波.原發(fā)性肝癌伴門靜脈癌栓治療進(jìn)展[J].實用肝臟病雜志，2013，16（3）：286-288.

[2]劉紅丹，梁健，鄧鑫.三維適形放療在治療原發(fā)性肝癌中的研究進(jìn)展[J].實用癌癥雜志，2013，28（1）：103-104.

[3]朱中山，嚴(yán)文輝，彭新茂，等.TACE聯(lián)合立體定向放療對肝癌伴門靜脈癌栓患者預(yù)后的影響[J].實用癌癥雜志，2014，29（6）：681-683.

[4] Han K，Kim J H，Yoon H M，et al.Transcatheter arterial chemoembolization for infiltrative hepatocellular carcinoma：Clinical safety and efficacy and factors influencing patient survival[J].Korean J Radiol，2014，15（4）：464-471.

[5]中國抗癌協(xié)會肝癌專業(yè)委員會，中國抗癌協(xié)會臨床腫瘤學(xué)協(xié)作專業(yè)委員會，中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會肝癌學(xué)組.原發(fā)性肝癌規(guī)范化診治的專家共識[J].臨床肝膽病雜志，2009，25（2）：83-92.

[6]楊哲.三維適形放療聯(lián)合經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞治療原發(fā)性肝癌臨床效果分析[J/OL].中國醫(yī)學(xué)前沿雜志（電子版），2015，7（10）：56-58.

[7]唐濤，孫祖杰，李強(qiáng)，等.肝癌合并門靜脈癌栓介入治療聯(lián)合三維適形放療的療效觀察[J].腫瘤基礎(chǔ)與臨床，2017，30（2）：141-143.

[8]肖鵬，孫一，曹紅敏，等.肝癌的三維適形放療治療原發(fā)性肝癌療效分析[J].中國實用醫(yī)藥，2015，10（23）：113-114.

[9] Kim J Y，Chung S M，Choi B O，et al.Hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombosis：improved treatment outcomes with external beam radiation therapy[J].Hepatol Res，2011，41（9）：813-824.

[10] Koo J E，Kim J H，Lim Y S，et al.Combination of transarterial chemoembolization and three-dimensional conformal radiotherapy for hepatocellular carcinoma with inferior vena cava tumor thrombus[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2010，78（1）：180-187.

[11]張立潔，彭泉，蘆東徽，等.三維適形放療聯(lián)合TACE治療肝癌并發(fā)門靜脈癌栓療效的Meta分析[J].實用肝臟病雜志，2015，18（3）：254-257.

[12]王向前，蔡晶，張一心，等.三維適形放療聯(lián)合肝動脈化療栓塞治療肝癌伴門脈癌栓的療效及預(yù)后分析[J].南通大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版），2013，33（5）：372-375.

[13]陳大朝，王藝輝，紀(jì)榮佳，等.TACE聯(lián)合放療治療原發(fā)性肝癌合并門靜脈癌栓改善患者生存質(zhì)量[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2017，25（1）：96-99.

[14]田慧，何振坤，徐慶杰，等.TACE聯(lián)合放療治療原發(fā)性肝癌的療效及對生存質(zhì)量的影響[J].中國老年學(xué)雜志，2013，33（20）：4987-4989.

[15]張平，李春田.3DCRT聯(lián)合TACE對晚期原發(fā)性肝癌的療效觀察[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)刊，2017，19（6）：563-564.

[16]張健，龔少娟，宋衛(wèi)華，等.肝動脈化療TACE聯(lián)合3DCRT治療HCC伴PVTT患者的療效[J].浙江臨床醫(yī)學(xué)，2016，18（12）：2191-2192，2195.

[17]劉合代，丁罡，張明，等.肝動脈栓塞化療聯(lián)合放療治療原發(fā)性肝癌的療效分析[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2015，23（9）：1258-1261.

[18]彭國林，蔣益蘭，鄧蘭，等.三維適形放療聯(lián)合肝動脈化療栓塞術(shù)對原發(fā)性肝癌患者臨床療效、生存率及γ-GT、AFP的影響[J].肝臟，2016，21（5）：378-379.

（收稿日期：2018-10-08） （本文編輯：程旭然）