病理確診的肺毛霉菌病五例臨床分析

汪鐵柱　歐陽武　李浩　葉煜銘　林立

[摘要] 目的 探討肺毛霉菌病的臨床特征、診治方法。方法 2013年3月—2015年9月分析5例經病理確診的肺毛霉菌病患者的高危因素、臨床特征、治療方案及預后情況。 結果 5例肺毛霉菌病患者，男性3例，女性2例。合并糖尿病2例，血液病1例，肺結核1例。胸部影像學主要表現(xiàn)為實變影、空洞影。治療結果為治愈4例，死亡1例。? 結論 肺毛霉菌好發(fā)于糖尿病、血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者。接受兩性霉素B抗毛霉菌治療可改善患者愈后。

[關鍵詞] 肺毛霉菌病;兩性霉素;泊沙康唑

[中圖分類號] R519? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-0742（2019）05（c）-0030-03

[Abstract] Objective To investigate the clinical features， diagnosis and treatment of pulmonary mucormycosis. Methods The risk factors， clinical features， treatment plan and prognosis of 5 patients from March 2013 to September 2015 with pulmonary mucormycosis confirmed by pathology were analyzed. Results 5 patients with pulmonary mucormycosis， 3 males and 2 females. There were 2 cases of diabetes， 1 case of blood disease and 1 case of tuberculosis. Chest imaging was mainly characterized by solid shadows and empty shadows. The treatment results were 4 cases of cure and 1 case of death. Conclusion Pulmonary mucormycosis occurs in patients with diabetes mellitus and hematological malignancies. Treatment with amphotericin B anti-mucomycin can improve the patient's recovery.

[Key words] Pulmonary mucormycosis; Amphotericin; Posaconazole

肺毛霉菌病臨床上發(fā)病率低，該病好發(fā)于機體免疫系統(tǒng)受損的患者。肺毛霉菌患者臨床癥狀、體征及影像學缺乏特異性，也無特異性的抗原或抗體檢查可支持肺毛霉菌病診斷，故臨床診斷極其困難，往往確診時病情已極其危重，故預后極差。近年來肺毛霉菌病的報道逐漸增多 ?；仡櫺苑治?013年3月—2015年9月福建醫(yī)科大學附屬漳州市醫(yī)院收治的5例經病理確診的肺毛霉菌病患者的臨床資料并結合相關文獻討論，以提高對該病的診治水平。

1? 對象與方法

1.1? 研究對象

收集福建醫(yī)科大學附屬漳州市醫(yī)院確診的肺毛霉病5例，男3例，女2例，發(fā)病年齡48～55歲，平均年齡51歲。

1.2? 方法

對5例患者的基礎病情況、臨床特征、胸部CT表現(xiàn)、治療方法、療效及隨訪等進行分析，并將臨床療效評定為治愈、好轉、無效3種結局。治愈：臨床癥狀、體征基本消失，影像學提示肺部病灶基本吸收;好轉：臨床癥狀、體征好轉，影像學提示肺部病灶明顯吸收（>50%）;無效：臨床癥狀、體征及影像學檢查均無好轉或惡化。 隨訪終點為2018年3月1。

2? 結果

2.1? 高危因素

5例患者中4例有基礎疾病。其中2型糖尿病患者2例，血糖控制差;血液系統(tǒng)惡性腫瘤1例，為急性髓系白血病，化療2周期后確診肺毛霉菌病，化療過程中出現(xiàn)骨髓抑制;1例為肺結核患者，確診肺結核后未規(guī)律抗結核治療。1例未發(fā)現(xiàn)任何基礎疾病。

2.2? 臨床特征

5例患者中有4例出現(xiàn)不同程度的咳嗽、咳痰，咯血3例，呼吸困難2例，發(fā)熱2例，胸痛1例。3例咯血中有2例患者影像學提示厚壁空洞;1例影像學示多發(fā)空洞患者及1例雙肺多發(fā)實變患者均有呼吸困難。合并急性髓系白血病患者在予“IA”方案化療2周期，并予腰椎穿刺+鞘內注射“阿糖胞苷+地塞米松”3次后發(fā)病。5患者例中有2例完善血清1，3-β-D葡聚糖（G試驗）、半乳甘露聚糖（GM試驗），均陰性;1例完善肺泡灌洗液半乳甘露聚糖（GM試驗）陰性;2例2型糖尿病患者中糖化血紅蛋白13.3%～15.7%。

2.3? 影像學表現(xiàn)

5例患者診斷明確前均行胸部高分辨CT檢查。CT征象：3例為多肺葉發(fā)病，3例雙肺同時受累，2例病灶位于單側。多發(fā)厚壁型空洞影1例，伴新月征（圖1a、1b、1c），抗真菌治療后病灶明顯吸收。肺實變3例，1例局限于1個肺葉（圖2a、圖2b、圖2c），抗真菌治療后病灶吸收。1例為雙肺多發(fā)實變。單發(fā)厚壁型空洞影2例，其中1例伴雙肺多發(fā)斑片影，多發(fā)的小葉中心結節(jié)（圖3a、圖3b、圖3c、圖3d）; 所有患者未見胸腔積液、淋巴結腫大及鈣化。

2.4? 診斷及病理

5例患者中2例在發(fā)病初考慮為細菌性肺炎，2例考慮為肺曲霉菌病，1例考慮為肺惡性腫瘤，4例經支氣管鏡支氣管黏膜活檢確診，支氣管鏡支氣管黏膜活檢顯微鏡下可見真菌菌落，菌絲粗大，呈90°夾角，傾向毛霉菌（圖3b），其中1例支氣管鏡支氣管黏膜活檢診斷毛霉菌，予兩性霉素B+泊沙康唑治療后療效評價好轉，予聯(lián)合手術治療后病理再次證實;1例患者考慮為肺惡性腫瘤，術后標本證實。

2.5? 治療及隨訪

單純手術治療患者1例，隨訪36月，未見復發(fā);2例單純應用兩性霉素B治療，總劑量2.2～2.555 g，1例隨訪12月，1例隨訪33月，均未復發(fā)，其中1例應用兩性霉素B治療后有輕微的血肌酐升高，治療結束后隨訪兩月恢復正常;1例應用兩性霉素B 2.5 g+泊沙康唑42 g抗真菌治療+手術治療后出院，隨訪9月未見復發(fā);1例死于毛霉菌感染。

3? 討論

毛霉菌是條件致病菌，引起感染的致病菌主要為毛霉目中的根霉菌屬、毛霉菌屬、犁頭霉菌屬等，一項對美國出院患者回顧性的分析表明美國毛霉菌病死亡率約為22.1%[1]，該組5例患者，死亡1例，死亡率為20%，較文獻記載相近，但該組研究中樣本量較少，我國毛霉菌病的死亡率尚不明確;毛霉菌多發(fā)生于具有誘發(fā)因素和患有嚴重基礎疾病者[2-3]（如糖尿病、急性白血病、器官移植、肺結核等），該研究中合并基礎疾病4例（80%），其中糖尿病2例（40%），確診肺毛霉菌病之前血糖控制欠佳;急性髓細胞白血病1例（20%），“IA”方案化療2周期+鞘內注射“阿糖胞苷+地塞米松”3次后發(fā)病，化療過程出現(xiàn)IV度骨髓抑制;肺結核患者1例（20%），未規(guī)律抗結核治療;這表明有基礎疾病、機體抵抗力下降是肺毛霉菌病發(fā)病的重要危險因素。

肺毛霉菌病的主要癥狀為咳嗽、咳痰、發(fā)熱、咯血、胸痛、氣促等，無診斷特異性。肺毛霉菌病是一種機會性血管侵襲性真菌感染[4]，引起血栓形成及壞死性改變，當累及肺實質時可形成空洞并產生咯血癥狀，累及大血管時可引發(fā)致死性的大咯血，該組患者中4例出現(xiàn)咳嗽，3例發(fā)生咯血（3/5），該組患者咯血發(fā)生率較賈練等[5]的報道一致。

肺毛霉菌病胸部CT可表現(xiàn)為雙側多發(fā)實變、多發(fā)厚壁空洞、結節(jié)團塊影、胸腔積液及新月征、反暈征等[6-7];本組患者胸部CT表現(xiàn)為肺實變3例，多發(fā)厚壁型空洞影伴新月征1例，單發(fā)厚壁型空洞影2例，發(fā)病初期考慮為肺炎、肺曲霉菌病、肺惡性腫瘤可能，未考慮到肺毛霉菌。提示免疫功能低下患者，胸部CT提示空洞影、實變影在考慮肺曲霉菌、肺結核、肺炎的同時，需要考慮肺毛霉菌病的可能性，特別是在血糖控制不佳的糖尿病患者及血液系統(tǒng)腫瘤化療患者。

肺毛霉菌病診斷困難，缺乏特異性的抗體、抗原能明確診斷，該研究中有2例查血清1，3-β-D葡聚糖（G試驗）、半乳甘露聚糖（GM試驗）均陰性，1例查肺泡灌洗液半乳甘露聚糖（GM試驗）陰性;取自無菌部位的標本進行病原學檢查和組織病理學檢查是肺毛霉菌病確診的金標準，顯微鏡下毛霉菌菌絲分支呈直角分叉。支氣管鏡是目前肺毛霉菌病診斷的主要方法[8]，本組有4例行支氣管檢查確診，其中1例經氣管鏡病理確診，外科手術后病理再次證實。氣管鏡檢查后未并發(fā)氣胸、咯血等并發(fā)癥，表明氣管鏡安全性、可靠性高，是肺毛霉菌病診斷的主要方法之一。

肺毛霉菌治療主要有藥物治療和手術治療兩種方法;針對肺毛霉菌有確切療效的藥物為兩性霉素B， 但其副作用較多，可發(fā)生過敏、藥物熱、肝腎功能損害、低鉀、靜脈炎等，該研究中有1例患者應用兩性霉素B（總劑量2.2 g）后有輕微的腎功能受損，停藥后隨訪兩月恢復正常;臨床上也可選用毒副作用較小的兩性霉素B脂質體;泊沙康唑體外實驗具有明確的抗毛霉菌活性，吳挺等[6]研究發(fā)現(xiàn)兩性霉素B或泊沙康唑單藥組與兩藥聯(lián)合治療組患者的預后相仿，提示聯(lián)合治療方案價值有限，該研究中1例應用兩性霉B（2.5 g）+泊沙康唑（42 g）抗毛霉菌治療，療效評估好轉，但仍有部分病灶難于吸收，最終聯(lián)合手術治療后痊愈出院，隨訪9月未見復發(fā);該研究也表明兩性霉素B+泊沙康唑兩藥聯(lián)合抗毛霉菌治療療效有待進一步觀察;Yamamichi T等[9]研究也提示抗真菌治療效果欠佳，是外科手術適應癥;吳挺等[6]研究表明聯(lián)合手術治療可提高肺毛霉菌病患者的生存率，Ramirez JL等[10]也曾報道了1名36歲女性在妊娠晚期出現(xiàn)右中下肺毛霉菌病患者及時啟動兩性霉素B聯(lián)合右中下葉肺葉切除術導致母體、胎兒存活。該研究中1例患者經兩性霉素B+泊沙康唑聯(lián)合右中葉楔形切除后最終痊愈，表明肺毛霉菌病患者必要時可聯(lián)合手術治療。

綜上所述，肺毛霉菌病多發(fā)生于機體免疫疫功能受損（糖尿病、血液系統(tǒng)腫瘤等）患者，往往起病急、進展快、病情危重，病死率高。臨床表現(xiàn)及影像學檢查缺乏特異性，也無特異性的抗原或抗體檢查可支持診斷，組織病理檢查是確診的金標準，早診斷、早期應用兩性霉素B抗真菌治療對改善預后具有重要意義;兩藥聯(lián)合治療療效尚待觀察;手術聯(lián)合抗真菌治療是可選方案之一。

[參考文獻]

[1] Zilberberg MD， Shorr AF， Huang H，et al. Hospital days， hospitalization costs， and inpatient mortality among patients with mucormycosis： a retrospective analysis of US hospital discharge data[J].BMC Infect Dis，2014，14：310-319.

[2]? 鄭華東，楊渭臨，崔大江，等.2型糖尿病合并毛霉菌病的臨床分析[J].西安交通大學學報：醫(yī)學版，2016（37）：703-707.

[3]? Lipatov K， Patel C， Lat T，et a1.Pulmonary Mucormycosis in a Patient With Uncontrolled Diabetes[J].Fed Pract，2018，35（1）：32-36.

[4]? Lin E， Moua T， Limper AH，et a1.Pulmonary mucormycosis： clinical features and outcomes[J].Infection，2017，45（4）：443-448.

[5]? 賈練，梁宗安，劉丹，等.18例肺毛霉菌病的臨床特征與診治分析[J].實用醫(yī)院臨床雜志，2016，13（1）：90-92.

[6]? 吳挺，周華，周建英，等.肺毛霉菌病25例臨床高危因素特征及預后分析[J].中華醫(yī)學雜志，2018，98（32）：2579-2582.

[7]? Nam BD， Kim TJ， Lee KS， et al.Pulmonary mucormycosis： serial morphologic changes on computed tomography correlate with clinical and pathologic findings[J].European Radiology，2018，28（2）：788-795.

[8]? McAdams HP，Rosado de Christenson M，Strollo DC，et a1.Pulmonary mucorrnyeosis：radiologic findings in 32 cases[J].AJR Am J Roentgeno1，1997，168：1541-1548.

[9]? Yamamichi T， Horio H， Asakawa A，et al.Surgery for Pulm onary Fungal Infections Complicating Hematological Malignancies[J].Korean J Thorac Cardiovasc Surg，2018，51：350-355.

[10]? Ramirez JL， Urisman A， Kukreja J，et al.Surgical Management of Pulmonary Mucormycosis in Third-Trimester Pregnancy[J].Thorac Cardiovasc Surg Rep，2018，7（1）：27-29.

（收稿日期：2019-04-25）