4種不同方案治療絕經(jīng)后萎縮性陰道炎療效評價

迪麗努爾·吾布力，劉新蓮，黃修菊，丁巖

萎縮性陰道炎是圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后婦女中很常 見的疾病之一[1]，其可以表現(xiàn)為泌尿生殖器官干燥、瘙癢、燒灼感，同時伴有尿頻、尿急等膀胱刺激征表現(xiàn)，部分患者伴有性交疼痛、性交后陰道出血、血性白帶等癥狀，有時患者癥狀不典型，也會以下腹疼痛不適為主訴就診。和其他圍絕經(jīng)期綜合征一樣，隨著年齡增長，萎縮性陰道炎癥狀逐漸加重而且纏綿不愈，嚴(yán)重影響女性的生活質(zhì)量和性健康，積極治療，早期預(yù)防，可以有效改善這些不適癥狀，明顯提高患者生活質(zhì)量。由于萎縮性陰道炎的發(fā)病原因主要源于卵巢功能衰退、雌激素水平降低甚至消失，因此，規(guī)范合理的補充雌激素是治療本病的首選方法。然而，許多女性缺乏對雌激素的正確認(rèn)識，因此“談激素色變”，對雌激素類藥物存在著極大的困惑和顧慮[2]。此外，對于圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)后女性不明原因的陰道不規(guī)則出血、血栓性靜脈炎或既往有血栓栓塞性疾病史者，以及已知或懷疑患有子宮內(nèi)膜增生性疾病、子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌之類的患者不宜盲目選用雌激素治療。本研究通過比較雌激素藥物單用組、非雌激素藥物單用組以及兩者分別與局部抗炎藥聯(lián)用組治療萎縮性陰道炎的療效和安全性，為萎縮性陰道炎的相關(guān)治療提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2016年11月—2018年8月就診于新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院（我院）婦科門診的120例萎縮性陰道炎患者，參照《治療血管舒縮癥及外陰、陰道萎縮癥狀的雌激素和雌孕激素藥物臨床研究指導(dǎo)原則》[3]確定納入及排除標(biāo)準(zhǔn)、12周的治療期與評分及評價指標(biāo)。納入標(biāo)準(zhǔn)（需滿足以下所有標(biāo)準(zhǔn)）：①絕經(jīng)后婦女，即自發(fā)性閉經(jīng)12個月或自發(fā)性閉經(jīng)6個月且8周內(nèi)血清卵泡刺激素（FSH）水平大于40 IU/L；②有萎縮性陰道炎的主訴和體征：陰道分泌物增多，外陰瘙癢或灼熱感，陰道干澀，性交痛及性交困難可伴尿頻、尿急、尿痛等泌尿系統(tǒng)癥狀；③婦科檢査：陰道黏膜呈老年性改變，如陰道萎縮、皺襞消失、陰道黏膜呈蒼白色、上皮菲薄并變平滑、陰道黏膜充血、有小出血點、表淺潰瘍等；④乳腺超聲檢査分級在1～3級，或在研究開始前的9個月內(nèi)乳腺鉬靶、X線攝影檢查符合該分級標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)（滿足以下任意一條即可排除）：①雙側(cè)卵巢切除術(shù)后6周內(nèi)；②子宮內(nèi)膜厚度≥5 mm；③在入選前6個月內(nèi)有血栓形成或血栓栓塞性疾病，有尚未確診的異常生殖道出血患者；④已知或懷疑有惡性腫瘤存在，或被診斷為特異性陰道炎；⑤在本研究入組前3個月內(nèi)使用過治療萎縮性陰道炎的其他藥物。

1.2 治療方法 治療周期共12周，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)選擇研究對象，并將患者隨機(jī)分為4組，每組各30例。A組：給予重組人源膠原蛋白陰道凝膠（薇潤，10 g/支，太原錦波生物醫(yī)藥科技有限公司），陰道給藥，2 g/次，第1個月用藥隔日1次，10次為1個療程，共20 d。第2、3個月改為用藥每周2次。B組：給予結(jié)合雌激素乳膏（紅麗來，14 g/支，新疆新姿源生物制藥有限責(zé)任公司），陰道給藥，1 g/次，每周2次。C組：給予紅麗來+保婦康泡沫劑（30 g/支，貴州宏宇藥業(yè)有限公司），陰道給藥，紅麗來和保婦康泡沫劑每周各2次，紅麗來，1 g/次，保婦康泡沫劑（最好睡前使用，使用前先裝上導(dǎo)管，振搖均勻，倒置容器，將導(dǎo)管輕輕插入陰道約7 cm，撳壓閥門）以泡沫剛好溢出患者的陰道口為最佳標(biāo)準(zhǔn)。兩者交替使用。D組：給予保婦康泡沫劑+薇潤，陰道給藥，兩者交替使用，保婦康泡沫劑每周2次，第1個月薇潤隔日1次，2 g/次，第2、3個月薇潤改為每周2次，保婦康泡沫劑用藥頻率同前不變。

納入研究后以入組當(dāng)天為基線，行婦科檢查，根據(jù)萎縮性陰道炎癥狀及陰道健康評分[4-5]對陰道癥狀和體征進(jìn)行評分，見表1。完善陰道pH值檢査、陰道細(xì)胞涂片、子宮內(nèi)膜超聲、乳房超聲、血清雌二醇（E2）、FSH 和黃體生成激素（LH）水平檢測，并指導(dǎo)患者用藥方法。所有患者每晚睡前清洗外陰后給予陰道內(nèi)用藥。用藥12周前后5 d內(nèi)復(fù)診，對臨床癥狀和體征進(jìn)行評分，完善陰道細(xì)胞涂片檢查、陰道pH值檢查、子宮內(nèi)膜超聲、乳房超聲、血清E2、FSH和LH水平檢測，記錄用藥依從性、用藥期間有無不良事件等。

表1 陰道癥狀和體征評分標(biāo)準(zhǔn)

1.3 評價指標(biāo)

1.3.1 療效指標(biāo) ①陰道癥狀和體征評分；②陰道pH值；③陰道細(xì)胞成熟評分（MV），其計算公式為：MV=表層細(xì)胞×1+中層細(xì)胞×0.5+底層細(xì)胞×0[6]。

1.3.2 安全性評價 用藥前后子宮內(nèi)膜厚度、乳腺和血清E2、FSH和LH水平的變化以及不良事件發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。定量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，多組間比較采用方差分析，事后兩兩比較采用LSD-t檢驗，組內(nèi)治療前、后比較采用配對t檢驗。所有檢驗均以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組治療前后陰道癥狀和體征評分、陰道pH值比較 治療前4組陰道癥狀和體征評分、陰道pH值比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），說明組間具有可比性。各組組內(nèi)治療前、后陰道癥狀和體征評分、陰道pH值比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），說明各組經(jīng)過治療均具有一定的療效。治療后4組陰道癥狀和體征評分、陰道pH值比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），且C組＜D組＜B組＜A組，組間兩兩比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。見表2和3。

表2 各組陰道癥狀和體征評分治療前后變化情況（分，±s）

表2 各組陰道癥狀和體征評分治療前后變化情況（分，±s）

注：a與A組比較，P＜0.05；b與B組比較，P＜0.05；c與C組比較，P＜0.05。

組別 n 治療前 治療后 t P A 組 27 12.67±2.67 7.59±1.28 14.028 ＜0.001 B 組 29 12.76±2.47 6.76±1.33a 19.612 ＜0.001 C 組 29 12.90±2.13 4.48±1.02ab 25.699 ＜0.001 D 組 29 12.86±2.39 5.34±1.01abc 18.698 ＜0.001 F 0.052 40.274 P 0.984 ＜0.001

表3 各組陰道pH值治療前后變化情況 （±s）

表3 各組陰道pH值治療前后變化情況 （±s）

注：a與A組比較，P＜0.05；b與B組比較，P＜0.05；c與C組比較，P＜0.05。

組別 n 治療前 治療后 t P A 組 27 6.35±0.15 5.10±0.15 30.432 ＜0.001 B 組 29 6.33±0.15 4.38±0.17a 56.131 ＜0.001 C 組 29 6.32±0.12 4.04±0.18ab 57.075 ＜0.001 D 組 29 6.32±0.10 4.24±0.13abc 71.196 ＜0.001 F 0.218 233.376 P 0.884 ＜0.001

2.2 各組治療前后MV比較 治療前4組MV比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），說明組間具有可比性。各組組內(nèi)治療前、后比較結(jié)果顯示，除A組外，其余各組差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.001）。治療后4組MV比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；且C組＞B組＞D組＞A組，組間兩兩比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。見表4。

表4 各組MV治療前后變化情況（%，±s）

表4 各組MV治療前后變化情況（%，±s）

注：a與 A 組比較，P＜0.05；b與 B組比較，P＜0.05；c與 C 組比較，P＜0.05。

組別 n 治療前 治療后 t P A 組 27 31.00±3.46 31.94±3.16 1.140 0.265 B 組 29 30.36±2.95 65.68±2.44a 40.679 ＜0.001 C 組 29 30.89±2.77 72.19±2.86ab 56.297 ＜0.001 D組 29 30.42±3.02 54.40±2.56abc 36.729 ＜0.001 F 0.317 1 134.917 P 0.813 ＜0.001

2.3 各組治療方案的安全性評價 120例患者治療期間，A組有3例患者隨訪失敗，B組有1例患者因個人原因自行停藥，C組和D組各有1例患者使用藥物后出現(xiàn)明顯瘙癢并自行停藥，考慮可能為藥物過敏，停藥并更改治療方案，上述患者均終止納入本研究。所有納入研究者治療結(jié)束后進(jìn)行乳房超聲和子宮內(nèi)膜超聲檢查，并檢測血清E2、FSH和LH水平，與治療前比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）；各組間治療前或治療后比較，差異也無統(tǒng)計學(xué)意義（均 P＞0.05）。見表 5～8。

表5 各組子宮內(nèi)膜厚度治療前后變化情況 （mm，±s）

表5 各組子宮內(nèi)膜厚度治療前后變化情況 （mm，±s）

組別 n 治療前 治療后 t P A 組 27 2.30±0.99 2.33±0.73 0.372 0.713 B 組 29 2.45±1.09 2.52±0.78 0.348 0.730 C 組 29 2.28±0.96 2.34±0.67 0.571 0.573 D 組 29 2.52±1.06 2.59±0.68 0.528 0.602 F 0.374 0.875 P 0.772 0.456

表6 各組間E2濃度治療前后變化情況（pg/mL，±s）

表6 各組間E2濃度治療前后變化情況（pg/mL，±s）

組別 n 治療前 治療后 t P A 組 27 22.8±6.06 22.05±5.41 0.907 0.373 B 組 29 21.14±5.43 21.35±5.27 0.357 0.724 C 組 29 22.68±5.78 22.99±5.91 1.572 0.127 D 組 29 22.11±5.88 21.93±5.34 0.418 0.679 F 0.493 0.442 P 0.688 0.724

表7 各組間FSH濃度治療前后變化情況（IU/L，±s）

表7 各組間FSH濃度治療前后變化情況（IU/L，±s）

組別 n 治療前 治療后 t P A 組 27 81.46±21.48 81.50±22.15 0.064 0.950 B 組 29 77.29±22.05 77.17±21.56 0.481 0.634 C 組 29 70.87±18.87 70.45±19.37 1.444 0.160 D 組 29 78.85±24.14 80.28±23.82 1.122 0.271 F 1.222 1.473 P 0.305 0.226

表8 各組間LH濃度治療前后變化情況（IU/L，±s）

表8 各組間LH濃度治療前后變化情況（IU/L，±s）

組別 n 治療前 治療后 t P A 組 27 30.28±6.33 29.67±6.14 1.628 0.116 B 組 29 29.53±5.85 29.41±5.78 1.400 0.172 C 組 29 29.97±5.02 29.83±4.90 1.630 0.114 D 組 29 30.14±5.35 29.67±5.17 1.348 0.188 F 0.093 0.029 P 0.964 0.993

3 討論

全世界每年大約有2 500萬名婦女進(jìn)入絕經(jīng)期，其中有相當(dāng)數(shù)量的婦女受到萎縮性陰道炎的影響[6]。調(diào)查顯示有明顯不適癥狀的絕經(jīng)后婦女所占百分比可高達(dá)45%[7]。女性在外陰、陰道、尿道和膀胱組織中分布著大量的雌激素受體，絕經(jīng)后婦女體內(nèi)雌激素水平下降，雌激素對以上部位受體效應(yīng)減弱甚至消失，造成相應(yīng)臨床癥狀及體征。正常情況下，陰道上皮細(xì)胞脫落并釋放糖原，后者被陰道內(nèi)的益生菌轉(zhuǎn)化為乳酸。隨著受體效應(yīng)減弱，陰道上皮變薄，細(xì)胞脫落減少，陰道pH升高，造成病原菌過度生長和正常菌群減少，導(dǎo)致炎癥和感染[8]。在神經(jīng)方面，交感神經(jīng)數(shù)量減少使血管舒張受影響，導(dǎo)致陰道干澀、潤滑度降低和性交痛。此外，支配終末疼痛感受器的神經(jīng)纖維增生，患者對疼痛敏感度增強，進(jìn)一步加重了性交痛。在真皮層，彈性蛋白碎裂，膠原蛋白透明樣改變，透明質(zhì)酸減少，導(dǎo)致陰道失去彈性。與此同時，陰道壁血管數(shù)量減少，因陰道黏液通常以滲出物的形式被分泌于陰道內(nèi)，導(dǎo)致陰道更為干澀，黏膜蒼白。此外，陰道中皮脂腺體活性降低，黏液分泌量減少，陰道潤滑度進(jìn)一步降低，使黏膜變得干燥和易于出血。在泌尿系統(tǒng)，尿道組織萎縮，尿道及膀胱平滑肌功能降低，導(dǎo)致尿頻、尿急等癥狀出現(xiàn)[8-9]。

紅麗來是結(jié)合雌激素制劑，其主要成分為雌酮硫酸鈉和馬烯雌酮硫酸鈉，陰道內(nèi)局部用藥可補充機(jī)體雌激素不足，促進(jìn)陰道上皮細(xì)胞生長，改善陰道狀況，是目前臨床上治療萎縮性陰道炎最常用的藥物之一[10-12]，但因其長期使用存在潛在風(fēng)險，以及覆蓋患者類型不夠全面，其他有效替代治療方案的探索亦非常重要。本研究所使用的藥物薇潤為重組人源膠原蛋白陰道凝膠，屬于非激素制劑，主要成分為重組人源膠原蛋白，輔以泊洛沙姆、透明質(zhì)酸鈉等。膠原蛋白和透明質(zhì)酸鈉具有緩解陰道干澀的功能。泊洛沙姆是一類新型的高分子生物材料，接觸體溫后自然成膠均勻彌散于組織表面形成一層保護(hù)膜，使重組人源膠原蛋白持久接觸組織表面，發(fā)揮其生物利用度，達(dá)到修復(fù)效果。臨床試驗表明薇潤可增加陰道彈性，改善陰道萎縮，減輕性交痛，提高性滿意度；并可通過增加陰道分泌物，提高陰道濕潤度，改善陰道的干燥狀態(tài)，可修復(fù)干燥引起的瘙癢、灼熱、皮膚皸裂等。保婦康泡沫劑是治療老年性陰道炎的中成藥之一，主要成分是莪術(shù)油、冰片，藥理研究表明莪術(shù)和冰片對致病菌均有抑制作用，且莪術(shù)油被認(rèn)為可能存在類雌激素作用[13-14]，能夠促進(jìn)陰道上皮增生，使陰道黏膜年輕化，改變陰道表、中、底層細(xì)胞分布比例，使分布比例從治療前的以底層細(xì)胞為主轉(zhuǎn)變?yōu)橐灾袑蛹?xì)胞為主，并表現(xiàn)不同程度表層及角化細(xì)胞，能夠促進(jìn)陰道上皮的抵抗能力、自潔能力的恢復(fù)和陰道傷口及糜爛面愈合。冰片能夠均勻地彌散在整個陰道內(nèi)，具有消炎止痛、涼血止癢功效，能明顯緩解老年性陰道炎的癥狀，其藥理作用有抗菌、抗病毒，能夠增強免疫力，使患者免疫功能增強，獲得明顯的免疫保護(hù)效應(yīng)。保婦康泡沫劑中兩種有效成分協(xié)同作用，能夠明顯改善陰道局部血液循環(huán)，消炎止癢，緩解疾病癥狀，同時能夠緩解患者擔(dān)心激素治療的心理障礙，效果滿意[15]。

本研究經(jīng)過12周的治療周期，4組患者癥狀和體征明顯改善，治療前后用藥情況未見對子宮內(nèi)膜、乳腺和激素水平造成明顯影響。其中在陰道癥狀和體征改善程度上，4組中C組效果最好，D組其次，B組優(yōu)于A組。陰道pH值治療前后改善情況與陰道癥狀和體征改善程度一致。而在MV方面，C組最高，B組高于D組，A組治療前后統(tǒng)計學(xué)上未見明顯差異。MV結(jié)果與患者臨床病情改善程度不完全一致，實際結(jié)果與理論上治療后陰道上皮表層及中層細(xì)胞百分比增加、MV升高不完全對應(yīng)。Hum等[8]和Crothers等[16]不建議將巴氏染色完善的MV用于萎縮性陰道炎的臨床治療評估，本研究結(jié)果亦提示該指標(biāo)變化趨勢與萎縮性陰道炎病情緩解程度不完全一致，同前述研究考慮該評估指標(biāo)可能存在與臨床病情關(guān)聯(lián)不佳的可能性，但尚需進(jìn)一步研究探討此觀點。

本研究表明，4種不同方案對萎縮性陰道炎均具有明顯療效，因此本文筆者建議萎縮性陰道炎選擇治療方案時需結(jié)合患者的病情和需求，由醫(yī)生和患者共同決定并后期行動態(tài)隨訪，視病情調(diào)整治療方案。癥狀和體征較輕的患者，可以選擇非激素制劑緩解不適。例如患者單純要求快速改善陰道干燥不適，提高性生活質(zhì)量，可選擇透明無味陰道凝膠制劑。對于癥狀和體征程度為中至重度的患者，如疼痛和燒灼感頻繁、陰道黏膜毫無光澤、有黏膜出血點、性生活困難等，若無明顯激素用藥禁忌，建議雌激素制劑聯(lián)合局部抗炎藥物進(jìn)行治療。而對有治療意愿但拒絕使用激素、已知或懷疑患有激素使用高風(fēng)險疾病、用藥期間對性生活有較高要求且需要長期用藥的患者，癥狀較輕可以考慮使用非激素制劑單用，癥狀較重時可采用非激素制劑與局部抗炎藥物聯(lián)用。