中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值對(duì)類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎行全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后疼痛緩解的預(yù)測(cè)價(jià)值*

李遠(yuǎn)強(qiáng) 李明珠 王勇 徐帥 余浩洋 歐云生 朱勇

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院骨科，重慶 400016）

類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis,RA）是一種系統(tǒng)性自身免疫性疾病，其體內(nèi)存在炎癥細(xì)胞失衡，主要體現(xiàn)為慢性侵蝕性關(guān)節(jié)病變及對(duì)稱(chēng)性多關(guān)節(jié)炎，嚴(yán)重者會(huì)導(dǎo)致人類(lèi)勞動(dòng)力喪失[1]。對(duì)有明顯膝關(guān)節(jié)疼痛及關(guān)節(jié)功能障礙的中、晚期類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者行全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)已被證實(shí)為一種有效的治療手段之一[2,3]。但有部分患者術(shù)后疼痛并未得到明顯緩解[4-6]。因此尋找預(yù)測(cè)或影響膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后關(guān)節(jié)功能恢復(fù)的因素至關(guān)重要。目前，大量研究證實(shí)影響膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后恢復(fù)的因素有多種，包括患者年齡、糖尿病、高血壓、高脂血癥、不良功能鍛煉及下肢靜脈血栓等[4,7]。近年來(lái)在多項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio,NLR）是一種有效可靠的免疫炎癥指標(biāo)，大宗的研究表明在肺癌、胃癌、肝癌、結(jié)直腸癌及代謝綜合征中高NLR 值預(yù)示著不良預(yù)后，但將NLR 用于預(yù)測(cè)類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎行TKA 后疼痛緩解的研究尚無(wú)報(bào)道[8-10]。本研究以行全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)治療的RA和非RA患者為研究對(duì)象，探討術(shù)前NLR 值對(duì)術(shù)后疼痛恢復(fù)的影響，并試圖找出影響RA 患者術(shù)后疼痛緩解的預(yù)測(cè)值，為今后臨床運(yùn)用提供一定的參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2014 年1 月至2018 年2 月于我院接受單側(cè)全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的214 例患者，RA 患者的診斷均符合2010年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)修訂的類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)（簡(jiǎn)稱(chēng)ACR/EULAR 2010）[2]。納入標(biāo)準(zhǔn)：①關(guān)節(jié)功能Ⅲ～Ⅳ級(jí)；②行單膝關(guān)節(jié)置換術(shù)；③年齡＞40歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①臨床資料不全者；②嚴(yán)重糖尿病、高血壓、高血脂、心腦血管疾病、感染性疾病、其他系統(tǒng)性自身免疫性疾?。òㄏ到y(tǒng)性紅斑狼瘡、炎癥性肌病、成人Still 病等）、惡性血液病、血友病、HIV 陽(yáng)性、實(shí)施移植手術(shù)、各類(lèi)腫瘤患者等；③隨訪不足1 年者。共97 例患者因排除標(biāo)準(zhǔn)排除，其中臨床資料不全者45 例，合并嚴(yán)重內(nèi)科疾病23 例，合并其他自身免疫性疾病4 例，腫瘤患者2 例，隨訪不足1年者23例。最終行統(tǒng)計(jì)分析共117例，其中男性17例，女性100例，年齡43～75，平均（62.9±9.2）歲，RA組53例，非RA組64例。

1.2 手術(shù)方法

所有患者均在氣管插管全身麻醉下進(jìn)行手術(shù)，且均由我院同一關(guān)節(jié)手術(shù)組團(tuán)隊(duì)完成。均采用膝前側(cè)縱行切口和內(nèi)側(cè)髕旁入路，常規(guī)松解攣縮的韌帶及軟組織，達(dá)到兩側(cè)軟組織張力平衡。股骨和脛骨截骨完畢后，去除股骨和脛骨后方多余的骨贅。安裝假體試模后，確定大小匹配，再給予適量骨水泥固定（假體使用后交叉韌帶替代型骨水泥固定人工關(guān)節(jié)，髕骨均未置換，均予髕骨面修整）。術(shù)畢于關(guān)節(jié)囊、髕韌帶及股四頭肌腱處注射甲強(qiáng)龍及羅哌卡因混合稀釋液，于屈膝90°～1l0°位關(guān)閉切口。術(shù)后給予持續(xù)鎮(zhèn)痛48 h及預(yù)防感染、深靜脈血栓等對(duì)癥支持治療，術(shù)后第2天積極進(jìn)行直腿抬高活動(dòng)和被動(dòng)膝關(guān)節(jié)鍛煉(continuous passive motion,CPM)。

1.3 觀察指標(biāo)和檢測(cè)方法

入院時(shí)常規(guī)抽取外周血予以檢測(cè)，血細(xì)胞常規(guī)采用的檢測(cè)儀器為Beckman Coulter Lh800 全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀，根據(jù)檢測(cè)結(jié)果計(jì)算出患者的NLR（NLR=中性粒細(xì)胞數(shù)/淋巴細(xì)胞數(shù)）。紅細(xì)胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate,ESR）的檢測(cè)儀器為SD-100 ESR動(dòng)態(tài)分析儀（北京賽科希德研發(fā)有限公司）；C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein,CRP）的檢測(cè)儀器為全自動(dòng)特定蛋白分析儀PA-900(深圳普門(mén)公司)；類(lèi)風(fēng)濕因子（rheumatoid factors,RF）及抗環(huán)瓜氨酸肽抗體的檢測(cè)儀器為Immage特定蛋白儀（美國(guó)貝克曼公司）。試劑均為儀器公司的配套原裝試劑。

1.4 評(píng)價(jià)方法

分別于術(shù)前1 d和術(shù)后1 d、3 d、7 d、3周、6周、12周、6個(gè)月、1年對(duì)患者術(shù)側(cè)膝關(guān)節(jié)進(jìn)行視覺(jué)模擬評(píng)分（visual analogue scale,VAS）。術(shù)前用角度器測(cè)量術(shù)側(cè)膝關(guān)節(jié)活動(dòng)度（range of motion,ROM）。隨訪期有必要的膝關(guān)節(jié)正側(cè)位X線片可觀察有無(wú)假體松動(dòng)和下沉，收集患者血常規(guī)檢查，了解術(shù)后NLR值變化情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，Pearson相關(guān)性分析計(jì)算RA患者的NLR與術(shù)前疼痛的相關(guān)性。Logistic回歸分析找出影響RA 患者術(shù)后疼痛緩解不良的危險(xiǎn)因素，并用ROC 曲線分析NLR 對(duì)關(guān)節(jié)疼痛緩解不良的預(yù)測(cè)價(jià)值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 RA組與非RA組術(shù)前一般資料比較

術(shù)前兩組患者的性別構(gòu)成比、病程長(zhǎng)短、血小板數(shù)、血紅蛋白、淋巴細(xì)胞數(shù)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。RA 組年齡、BMI、BMD、ROM 低于非RA 組（P＜0.05），而中性粒細(xì)胞數(shù)、NLR值、CRP、ESR、膝關(guān)節(jié)VAS評(píng)分高于非RA組（P＜0.05，表1）。

表1 RA組與非RA組術(shù)前一般資料比較（，n）

表1 RA組與非RA組術(shù)前一般資料比較（，n）

2.2 術(shù)前NLR與膝關(guān)節(jié)VAS的相關(guān)性分析

在RA 患者中，以NLR 為自變量，術(shù)前膝關(guān)節(jié)VAS為因變量，行Pearson相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，NLR值與術(shù)前膝關(guān)節(jié)VAS 呈正相關(guān)（R=0.785，P＜0.05），即術(shù)前患者NLR值越高，膝關(guān)節(jié)疼痛越明顯。

2.3 RA組與非RA組術(shù)后VAS評(píng)分比較

與術(shù)前相比，末次隨訪時(shí)兩組膝關(guān)節(jié)疼痛均有明顯改善（P＜0.05）。術(shù)后12 周前兩組疼痛緩解無(wú)明顯差異，但從術(shù)后12 周開(kāi)始，RA 組VAS 評(píng)分高于非RA組（P＜0.05，表2）。

2.4 RA患者術(shù)后VAS改善的Logistic回歸分析

將RA組患者術(shù)后VAS評(píng)分改善值作為因變量，以年齡、BMI、病程時(shí)間、NLR、BMD、CRP、ESR、RF 等參數(shù)作為自變量，行Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示NLR、CRP、ESR 是TKA 術(shù)后VAS 評(píng)分改善的重要影響因素（P＜0.05，表3）。

表2 RA組與非RA組術(shù)后VAS評(píng)分比較（）

表2 RA組與非RA組術(shù)后VAS評(píng)分比較（）

表3 RA患者術(shù)后VAS改善的Logistic回歸分析

2.5 NLR對(duì)RA患者術(shù)后疼痛緩解的預(yù)測(cè)價(jià)值

在RA 患者中，將TKA 術(shù)后VAS 評(píng)分改善≥3 分者視為明顯緩解組，反之為非明顯緩解組，用受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve,ROC）分析NLR 在疼痛緩解中的預(yù)測(cè)價(jià)值。結(jié)果示NLR對(duì)類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎行TKA后疼痛緩解與否有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值；當(dāng)NLR為3.12時(shí)，約登指數(shù)有最大值0.589，此時(shí)靈敏度為73.5%，特異度為83.7%（圖1）。

圖1 NLR對(duì)類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎行TKA后疼痛緩解的預(yù)測(cè)ROC曲線

2.6 以NLR=3.12為界點(diǎn)RA患者術(shù)后VAS的比較

在RA 組中，將NLR≥3.12 的患者歸為高NLR 組(24 例)，反之歸為低NLR 組(29 例)，分析兩亞組VAS的變化情況。結(jié)果顯示，末次隨訪時(shí)兩組的VAS 均較術(shù)前明顯改善，但低NLR 組的疼痛緩解較高NLR組明顯[(4.0±0.5）vs（3.7±0.5），t=2.174，P=0.034]。于術(shù)后的第6 個(gè)月起，低NLR 組的VAS 值低于高NLR組（P＜0.05，表4）。

3 討論

RA 是一種慢性進(jìn)行性的自身免疫性疾病，其關(guān)節(jié)滑膜為主要靶組織，全身關(guān)節(jié)滑膜均可累及，可出現(xiàn)晨僵，關(guān)節(jié)腫脹疼痛，晚期關(guān)節(jié)強(qiáng)直、畸形和功能障礙等，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[1,3]。既往研究發(fā)現(xiàn)IL-6、TNF-α、IL-15等炎癥因子與RA的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[1,11]。然而IL-6、TNF-α 等炎癥相關(guān)細(xì)胞因子的臨床檢測(cè)較為復(fù)雜，因此臨床亟需一種簡(jiǎn)易、準(zhǔn)確、敏感的能反映機(jī)體炎癥狀態(tài)的新指標(biāo)。近年來(lái)，中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的比值NLR 值在預(yù)測(cè)腫瘤預(yù)后，監(jiān)測(cè)機(jī)體炎癥狀態(tài)，評(píng)估化療效果等方面表現(xiàn)出獨(dú)特優(yōu)勢(shì)；因?yàn)镹LR代表兩個(gè)互補(bǔ)的免疫系統(tǒng)途徑，其中中性粒細(xì)胞負(fù)責(zé)激活的非特異性炎癥，而淋巴細(xì)胞代表免疫系統(tǒng)的調(diào)控途徑，在不同的生理?xiàng)l件下，如脫水或運(yùn)動(dòng)狀態(tài)，可能會(huì)影響細(xì)胞計(jì)數(shù)的絕對(duì)值，但其比值NLR受外界的影響相對(duì)較小，因此，NLR有望成為炎癥狀態(tài)評(píng)估的新指標(biāo)[10,12-14]。但目前尚無(wú)將NLR用于預(yù)測(cè)膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后RA患者疼痛緩解的研究。

本研究首先將RA患者與非RA患者的一般臨床資料進(jìn)行對(duì)比分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與非RA相比，術(shù)前RA患者的NLR、CRP、ESR 等水平顯著升高，提示RA 患者體內(nèi)存在慢性炎癥狀態(tài)。進(jìn)一步分析膝關(guān)節(jié)疼痛和活動(dòng)度發(fā)現(xiàn)，RA 組膝關(guān)節(jié)功能明顯低于非RA 患者，且在RA 組中NLR 值與膝關(guān)節(jié)的疼痛呈正相關(guān)。目前原因尚不清楚，可能與RA患者體內(nèi)的炎癥狀態(tài)相關(guān)。有研究表明[2,12,15]，活動(dòng)期RA 患者的膝關(guān)節(jié)滑膜內(nèi)產(chǎn)生大量的炎癥因子，如IL-1、IL-6、TNF-α等，上述因子作用于膝關(guān)節(jié)附近的組織細(xì)胞后產(chǎn)生大量破壞物質(zhì)，如前列腺素E、金屬蛋白酶、膠原酶、基質(zhì)溶素等，導(dǎo)致軟骨基質(zhì)的破壞，從而出現(xiàn)關(guān)節(jié)間隙狹窄。Gualtierotti 等[16]通過(guò)檢測(cè)RA 患者血清及滑膜液中的炎癥因子，發(fā)現(xiàn)RA 患者的IL-6 明顯高于非RA患者，且IL-6水平與RA病變程度呈正相關(guān)。Fu等[17]報(bào)道了相似的研究結(jié)果，發(fā)現(xiàn)NLR與RA病情活動(dòng)密切相關(guān)，同其他反映機(jī)體炎癥狀態(tài)的指標(biāo)如ESR、CPR呈正相關(guān)。因此，RA患者的NLR值越高，表明機(jī)體炎癥狀態(tài)越嚴(yán)重，提示膝關(guān)節(jié)軟骨破壞可能越明顯，關(guān)節(jié)功能越差；本研究典型病例（圖2）的NLR 值為4.56，可觀察到該患者術(shù)前膝關(guān)節(jié)間隙明顯狹窄，甚至出現(xiàn)半脫位狀態(tài)，此時(shí)關(guān)節(jié)出現(xiàn)嚴(yán)重功能障礙。

終末期或關(guān)節(jié)畸形的RA 患者行膝關(guān)節(jié)置換術(shù)被證實(shí)為有效的治療手段[3]。本研究中，兩組患者末次隨訪時(shí)膝關(guān)節(jié)疼痛感較術(shù)前明顯改善，但從術(shù)后第12 周開(kāi)始，RA 組的VAS 評(píng)分高于非RA 組?？赡芘c以下因素相關(guān)：①RA患者由于長(zhǎng)期服用抗風(fēng)濕類(lèi)藥物或免疫抑制劑，機(jī)體炎癥雖得到控制，但藥物副作用不容小視，患者全身免疫處于紊亂狀態(tài)，給膝關(guān)節(jié)置換帶來(lái)了極大的影響[18]；②RA 患者常需補(bǔ)充糖皮質(zhì)激素來(lái)控制病情，其增加了患骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險(xiǎn)，在本研究中RA組患者的骨密度低于非RA組，使得膝關(guān)節(jié)假體缺少足夠強(qiáng)度的力學(xué)支撐，從而影響了遠(yuǎn)期的治療效果[2,19,20]。

本研究又單獨(dú)對(duì)RA 患者進(jìn)行分析，將NLR、CRP、ESR 等臨床指標(biāo)行多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)，NLR是影響RA 患者術(shù)后疼痛緩解不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。通過(guò)ROC 曲線截取最佳診斷效能的NLR 截點(diǎn)值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)當(dāng)NLR=3.12時(shí)有最大診斷效能，其靈敏度為73.5%，特異度為83.7%，表明用NLR 來(lái)預(yù)測(cè)RA患者術(shù)后疼痛緩解與否有較高的準(zhǔn)確性，對(duì)臨床運(yùn)用有一定價(jià)值。按NLR值是否超過(guò)3.12進(jìn)一步分亞組觀察高NLR組與低NLR組的疼痛變化情況，通過(guò)1年的隨訪，發(fā)現(xiàn)低NLR 組較高NLR 組取得更好的治療效果，其疼痛緩解較高NLR組明顯，并且從術(shù)后第6個(gè)月起，低NLR組患者的疼痛感較高NLR組低。其發(fā)生的具體機(jī)制尚不清楚，可能與炎癥反應(yīng)有關(guān)。TKA 術(shù)中需切除病變的關(guān)節(jié)軟骨及滑膜，從而阻止了病變抗原釋放入血的途徑，暫緩了體內(nèi)炎癥的級(jí)聯(lián)瀑布效應(yīng)，使術(shù)后前6個(gè)月內(nèi)兩組療效相似。賈丁丁等[21]也發(fā)現(xiàn)RA患者行全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)切除關(guān)節(jié)滑膜后，炎癥相關(guān)指標(biāo)如CRP、ESR顯著降低。但從術(shù)后第6個(gè)月開(kāi)始，高NLR組獲得較差的疼痛緩解。一方面由于高NLR 組患者可能涉及其他關(guān)節(jié)的抗原釋放，免疫復(fù)合物沉積在假體周?chē)?，刺激產(chǎn)生的炎癥因子作用于神經(jīng)末梢，產(chǎn)生持久的疼痛[22,23]；另一方面由于患者的日?；顒?dòng)量逐漸增加，對(duì)假體周?chē)琴|(zhì)提出更高的要求，而高NLR組的RA患者因長(zhǎng)期使用激素，導(dǎo)致術(shù)后假體周?chē)l(fā)生塌陷或無(wú)菌性松動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)增高[19,20]；典型病例的患者在術(shù)后1 年時(shí)出現(xiàn)假體松動(dòng)，出現(xiàn)疼痛加重，予以翻修手術(shù)后好轉(zhuǎn)。

表4 以NLR=3.12為臨界點(diǎn)RA患者TKA術(shù)后VAS比較（）

表4 以NLR=3.12為臨界點(diǎn)RA患者TKA術(shù)后VAS比較（）

圖2 患者,女，56歲，全身多處小關(guān)節(jié)疼痛十余年，加重伴左膝關(guān)節(jié)疼痛畸形3年，術(shù)前NLR值為4.56

綜上所述，膝關(guān)節(jié)置換術(shù)對(duì)RA患者有良好的治療效果，高NLR 值是術(shù)后疼痛緩解不良的重要危險(xiǎn)因素，當(dāng)NLR 超過(guò)3.12 時(shí)提示患者疼痛緩解不良可能性大；由于NLR 測(cè)量簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)，對(duì)臨床運(yùn)用有一定價(jià)值。然而本研究樣本量相對(duì)較小，同時(shí)隨訪時(shí)間較短，需要在更大的患病群體和更長(zhǎng)的隨訪中檢驗(yàn)NLR值的有效性；同時(shí)TKA術(shù)后RA患者體內(nèi)NLR值的變化趨勢(shì)目前尚不明確，有待于后續(xù)的深入研究。