中藥聯(lián)合阿帕替尼治療晚期難治性肺腺癌1 例報(bào)道

程培育

1 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院，中國 北京，100010

肺癌是全球惡性腫瘤相關(guān)死亡的主要病因，其發(fā)病率仍在逐年升高，隨著腫瘤基因靶向治療的不斷進(jìn)展，通過阻斷腫瘤血管生成來遏制腫瘤的生長與轉(zhuǎn)移已成為可能。阿帕替尼做為新一代小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI），具有靶向腫瘤血管、抑制腫瘤組織血管生成[1]、抑制腫瘤[2-3]的多重功效，甲磺酸阿帕替尼憑借其確切的臨床療效，在中國被推薦用于胃癌三線治療[4]。

大量臨床試驗(yàn)表明，在腫瘤診斷及治療過程中，中醫(yī)藥全程聯(lián)合西醫(yī)的綜合治療模式取得良好的療效。目前研究表明，阿帕替尼聯(lián)合化療能顯著改善非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的中位生存期和疾病控制率，但中醫(yī)藥聯(lián)合阿帕替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌三線后治療領(lǐng)域的報(bào)道極少，本文通過分析一則晚期非小細(xì)胞肺癌三線治療后進(jìn)展，應(yīng)用中醫(yī)藥聯(lián)合阿帕替尼治療獲益的有效病例，為中西醫(yī)結(jié)合治療晚期難治性肺癌提供借鑒。

1.病歷報(bào)道

患 者 女 性，62 歲，2015 年6 月 因 咳 嗽就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，行胸CT 示：右中葉外側(cè)段近胸膜處可見不規(guī)整結(jié)節(jié)影，其內(nèi)密度欠均，邊緣可見毛刺及磨玻璃密度灶，最大截面2.7×2.4cm，CT 值約30HU，右肺上葉后段及下葉后內(nèi)基底可見斑片狀磨玻璃密度影，左肺上葉尖后段胸膜下可見直徑約0.3cm 小結(jié)節(jié)，右肺上葉前段可見0.3cm 磨玻璃密度小結(jié)節(jié)，右側(cè)肺門區(qū)、縱隔內(nèi)及雙側(cè)腋窩可見多發(fā)淋巴結(jié)，2015 年7 月9 日胸腔鏡中轉(zhuǎn)開胸下行右肺中葉切除術(shù)+上葉部分切除術(shù)+淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后病理：右肺中葉周圍型肺腺癌，95%為中分化腺癌（腺泡型占55%，乳頭狀型占40%），小灶性呈粘液腺癌結(jié)構(gòu)（約占5%），脈管內(nèi)可見癌栓，癌瘤侵及胸膜下，支氣管斷端呈慢性炎，未見癌；第十一組淋巴結(jié)1/4 枚內(nèi)見癌轉(zhuǎn)移。術(shù)后完善組織學(xué)基因檢測提示EGFR（-）、KRAS（-）、ALK（-）。術(shù)后行培美曲塞聯(lián)合順鉑方案化療3 周期，因不能耐受化療副反應(yīng)而終止化療，2017 年9 月18 日患者復(fù)查胸CT 提示：右肺門旁占位較前明顯增大伴右肺上葉不張，右主支氣管狹窄，右肺上葉支氣管截?cái)啵[瘤復(fù)發(fā)可能性大；縱隔內(nèi)多發(fā)腫大淋巴結(jié)，較前增大增多。此后予培美曲塞聯(lián)合卡鉑、吉西他濱聯(lián)合順鉑、多西他賽聯(lián)合順鉑等雙藥聯(lián)合多程化療后進(jìn)展，末次化療2018 年9 月，2018 年9 月4 日復(fù)查胸增強(qiáng)CT（圖1B）提示：與2018-08-10 胸部CT 平掃比較：1.右肺上葉占位：符合中央型肺癌并阻塞性肺炎，占位較前略增大，大小約7×5cm，原阻塞性炎癥，本次顯示欠清；2.雙肺散在微結(jié)節(jié)、右肺少許磨玻璃密度影，大致同前；3.縱隔及甲狀腺后方多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，大致同前；4.甲狀腺多發(fā)結(jié)節(jié)，大致同前；右側(cè)胸腔積液，較前增多；5.T3 椎體斑片狀稍高密度影，較前范圍略增大，轉(zhuǎn)移可能，請結(jié)合臨床；6.提示：雙腎上腺結(jié)節(jié)。2018 年9 月5 日查腫瘤標(biāo)志物：CEA：163.7ng/ml（0-5ng/ml），CA199：33184U/ml，CA211：8.85ng/ml（0-3.3ng/ml）?？滔掳Y：周身乏力，胸悶喘憋，活動(dòng)后加重，夜間高枕臥位，時(shí)有咳嗽，痰少，痰中帶血絲，口干不欲飲水，納少，時(shí)有納后惡心、反酸、嘔吐，眠欠安，二便可。舌淡胖，苔黃膩，脈沉細(xì)。西醫(yī)診斷：右肺上葉腺癌 IV 期--阻塞性肺炎--縱膈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移--頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移--雙腎上腺轉(zhuǎn)移--右側(cè)惡性胸腔積液。中醫(yī)診斷：肺癌病，辨證：肺腎兩虛，痰瘀互結(jié)證。考慮患者多程化療后，體質(zhì)較弱，予甲磺酸阿帕替尼片250mg 口服，同時(shí)配合口服中藥，處方：

炙麻黃15g 桂 枝10g 生石膏（先煎）30g炮附子（先煎）15g 磁石（先煎）30g蜈 蚣3 條 全 蝎 5g 蜂 房5g防 己30g 制天南星15g 白 芍30g仙鶴草30g 側(cè)柏炭15g 懷牛膝30g車前子30g 澤 漆50g 黃 芩30g紫石英30g 牛蒡子30g 熟 地60g石上柏30g 三七3g（沖）

每日1 劑，水煎服，每次200ml，日3 次，癥狀緩解，以上方加減治療8 周。

2018 年11 月26 日二診，患者服阿帕替尼中出現(xiàn)高血壓，BPmax：180/110mmHg，目前口服硝苯地平緩釋片、纈沙坦氫氯噻嗪片口服降壓，血壓控制尚可，波動(dòng)在120/80 mmHg 左右，2018 年11 月25 日查腫瘤標(biāo)志物：CEA：132.9ng/ml（0-5ng/ml），CA199：18547U/ml，CA211：6.23ng/ml（0-3.3ng/ml）?？滔掳Y：胸悶喘憋略有緩解，夜間可平臥，乏力，活動(dòng)后喘憋加重，咯血已無，陳發(fā)性咳嗽，少痰，干咳，偶有胸痛，口干已無，食欲較前好轉(zhuǎn)，眠一般，二便調(diào)。舌紅，苔白，脈沉細(xì)數(shù)。辨證：脾腎虧虛，痰瘀互結(jié)證。處方：

熟 地60g 懷牛膝30g 蜈 蚣3 條 全 蝎5g車前子 30g 當(dāng) 歸 30g 制天南星 30g清半夏 30g 浙貝母30g 百 部 30g龍 葵 30g 石見穿 30g 紫 苑 30g石上柏 30g 仙鶴草 30g 葶藶子 30g旋復(fù)花 30g 磁 石30g 伏龍肝 30g太子參 30g 山 藥 30g 桂 枝30g黃 芩 15g 生甘草15g 煅海浮石50g澤 漆 50g 蛤 蚧1 對(duì)。

每日1 劑，水煎服，每次200ml，日3 次，癥狀緩解，以上方加減8 周。

2018 年12 月20 日三診，患者2018 年12月20 日復(fù)查胸CT（如圖1D），提示：與2018 年11 月26 日胸CT 比較：右主支氣管內(nèi)結(jié)節(jié)及右肺阻塞性改變，病變較前縮小，右側(cè)胸腔積液，較前減少。繼續(xù)口服阿帕替尼片250mg，日1 次，血壓控制尚可。2018 年12 月21 日查腫瘤標(biāo)志物：CEA：97.1ng/ml（0-5ng/ml），CA199：8031U/ml，CA211：5.37ng/ml（0-3.3ng/ml）?？滔掳Y：手掌大小魚際紅，胸悶喘憋略有緩解，夜間可平臥，乏力，活動(dòng)后喘憋加重，咯血已無，陣發(fā)性咳嗽，干咳少痰，偶有胸痛，口干已無，食欲較前好轉(zhuǎn)，眠一般，二便調(diào)。舌淡胖邊有齒痕，苔白膩，脈沉細(xì)數(shù)。辨證：脾腎虧虛，痰瘀互結(jié)證。處方：

煅赭石30g 紫石英30g 黃芩炭10g生石決明30g 清半夏30g 蜂 房10g防 己30g 葶藶子30g 仙鶴草30g蜈 蚣1 條 桂 枝10g 白 芍30g豬 苓30g 茯 苓 30g 姜 炭10g澤 漆60g 澤 瀉30g 熟 地90g生甘草10g 車前子30g 紅景天15g懷牛膝30g 龍 葵30g 雞內(nèi)金10g當(dāng) 歸30g

以上方加減至2019 年2 月，患者病情穩(wěn)定。

2.討論

本例患者為驅(qū)動(dòng)基因陰性的晚期腺癌，術(shù)后輔助化療維持超過半年以上，局部進(jìn)展后經(jīng)一線、二線化療后再次進(jìn)展，局部腫瘤復(fù)發(fā)，多處轉(zhuǎn)移，腫瘤負(fù)荷較重，此時(shí)患者應(yīng)用四線化療有效率較低，且多程化療后患者體質(zhì)較差，選用小劑量（250mg/d）阿帕替尼口服聯(lián)合中藥維持治療，目前維持無進(jìn)展生存期長達(dá)6 個(gè)月以上，有效控制腫瘤進(jìn)展，同時(shí)維持了較好的生活質(zhì)量，目前患者病情穩(wěn)定，密切隨訪治療中。

圖1 阿帕替尼口服前后的CT 影像

經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)一線、二線化療后進(jìn)展的肺癌患者可進(jìn)入三線維持治療，目前無論是國際還是國內(nèi)指南，晚期NSCLC 三線治療依然無標(biāo)準(zhǔn)治療方案，大多數(shù)患者或以有效的單藥化療藥物進(jìn)行維持性化療，但要面對(duì)較重的化療副作用，或者是驅(qū)動(dòng)基因陽性的患者接受靶向治療，若上述方法均無效或不能耐受，則不得不采取最佳支持治療，阿帕替尼是一種新型口服VEGFR-2 抑制劑，高度選擇性抑制血管內(nèi)皮生長因子受體-2（VEGF-2），阻斷血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）與其受體結(jié)合后的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而強(qiáng)效抑制腫瘤血管生成，發(fā)揮抗腫瘤作用。雖然目前臨床關(guān)于阿帕替尼治療晚期肺癌的大型臨床研究報(bào)道較少，均為小樣本研究，如ZHANG L 等[5]開展的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)對(duì)照的II 期臨床研究，將晚期非鱗NSCLC 隨機(jī)分為阿帕替尼組（90 例）和安慰劑組（45 例），結(jié)果顯示阿帕替尼組中位無進(jìn)展生存期（mPFS）為4.7 個(gè)月，安慰劑組為1.9 個(gè)月（P ＜0.0001），阿帕替尼組客觀緩解率（ORR）為12.2%（安慰組為0），疾病控制率為68.9%（安慰劑組24.4%）（P ＜0.0001）。李旭等[6]將86 例晚期NSCLC（一線及二線化療失敗）的患者隨機(jī)分為阿帕替尼組與紫杉醇維持治療組，結(jié)果示阿帕替尼組有效率為93.35%，高于對(duì)照組的76.74%（P ＜0.05）。李磊等[7]應(yīng)用阿帕替尼（425mg/天）治療22例晚期EGFR 野生型肺腺癌患者，部分緩解5例，穩(wěn)定13 例，總有效率為23.8%。以上研究表明，對(duì)于晚期多線治療后的肺癌患者，阿帕替尼可做為二線以后治療的備選藥物，期待多中心、大規(guī)模的臨床研究提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)加以證實(shí)。

肺癌，中醫(yī)古代無此病名，根據(jù)癥狀大致相當(dāng)于“肺積”、“肺痿”、“息賁”等范疇。綜合各醫(yī)家的論述，肺癌是全身性疾病的局部體現(xiàn)，通常是全身屬虛，局部屬實(shí)。由于正氣虧虛，外邪乘肺，積于胸中，宣降失司，脾失健運(yùn)，痰濕內(nèi)生，蘊(yùn)結(jié)于肺，肺氣宣降失調(diào)，絡(luò)脈阻滯，血行不利，氣滯、血瘀、痰凝三者交結(jié)為患，形成肺癌?？梢姺伟┠颂搶?shí)夾雜，因虛致實(shí)的疾病。

本例患者初診時(shí)腫瘤負(fù)荷較重，全身多處轉(zhuǎn)移，同時(shí)多程化療后患者體質(zhì)較差，納差喘甚，此時(shí)正虛邪盛，肺癌病位在太陰，初病在太陰肺脾，久之損及少陰腎。首診患者乏力、納差、惡心、反酸，結(jié)合舌淡胖，苔黃膩，此為脾氣虧虛，痰熱內(nèi)蘊(yùn)，脈沉而細(xì)，痰瘀互結(jié)為有形之腫瘤，痰濕阻絡(luò)，故見咳嗽、咯血，久病傷腎，腎不納氣，故見胸悶喘憋，夜間喘憋加重，可知腎陽不足，陽虛水泛，故見舌體淡胖。綜合癥狀及舌脈，診為肺腎虧虛，痰瘀互結(jié)證。肺癌患者之胸悶，乃局部腫瘤阻礙氣道，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為此時(shí)局部即有氣道狹窄伴有氣道痙攣，故而首診以蜈蚣、全蝎通絡(luò)散結(jié)，解痙平喘，吳雄志老師亦兩藥合用治療痙攣性咳嗽[8]，重用麻黃配石膏宣肺瀉熱以定喘，黃芩清痰熱。仿濟(jì)生腎氣丸方義，以附子、紫石英溫腎，懷牛膝引血下行，蛤蚧補(bǔ)益肺腎，填精養(yǎng)血，納氣平喘。天南星化痰散結(jié)，石上柏配黃芩清肺熱以定喘，三七活血止血而不留瘀血，重用澤漆、煅海浮石清熱散結(jié)，《金匱要略》云“咳而脈沉者，澤漆湯主之”，重用澤漆意在瀉肺利水。

二診患者喘憋較前緩解，故而在前方基礎(chǔ)上去麻黃、附子、生石膏、側(cè)柏炭等藥，增入太子參益氣健脾，山藥補(bǔ)益脾腎，意在補(bǔ)土生金，因患者口服阿帕替尼后血壓較高，中醫(yī)辨證為陰虛陽亢，故而以磁石、伏龍肝石類藥物重鎮(zhèn)潛陽，繼續(xù)重用熟地滋補(bǔ)腎陰，紫苑、百部溫肺止咳，《神農(nóng)本草經(jīng)》云當(dāng)歸“主咳逆上氣”，以當(dāng)歸活血補(bǔ)血，又能止咳定喘，配合石上柏、澤漆抗癌解毒，石上柏、澤漆均為肺癌“專藥”,澤漆、石上柏、紫苑、百部乃為無門驗(yàn)方“癆咳湯”加減[8]。

三診患者復(fù)查病情得以控制，但舌體胖大，考慮痰濕內(nèi)蘊(yùn)，故而在二診基礎(chǔ)上加入防己、葶藶子宣肺利水，五苓散健脾利濕，吳雄志教授認(rèn)為手掌大小魚際紅考慮為肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)的表現(xiàn)，因患者陰虛陽亢經(jīng)治療得以緩解，故而去磁石、伏龍肝，改以代赭石、石決明重鎮(zhèn)平肝，代赭石又能涼血止血，重用熟地至90g 滋腎養(yǎng)肝，龍葵清熱抗癌，全方與二診不同之處在于，二診以太子參、山藥益氣健脾，三診以茯苓、姜炭等健脾滲濕，二診健脾以補(bǔ)為主，三診以滲水利濕為主，同是健脾，側(cè)重不同。諸方均重用澤漆、半夏、天南星，意在瀉肺利水，化痰散結(jié)，澤漆量大可引起惡心、嘔吐，可配姜半夏、生姜、姜炭等溫胃止嘔，半夏、天南星需注意炮制，煎煮時(shí)囑患者煎煮40 分鐘以上，未見明顯毒副作用。諸方扶正以調(diào)氣化，祛邪以復(fù)形質(zhì)，患者晚期肺癌，中藥聯(lián)合阿帕替尼治療維持至2019 年2 月已有6 月，病情穩(wěn)定。

3.結(jié)語

本案為晚期肺癌，多發(fā)轉(zhuǎn)移，無手術(shù)機(jī)會(huì)，病邪深重、正氣虧虛，以阿帕替尼聯(lián)合中藥治療，中西醫(yī)互補(bǔ)，標(biāo)本兼治，有效改善臨床癥狀，提高和改善患者生存質(zhì)量，盡可能延長生存期。