有毒蟲類中藥在結(jié)直腸癌臨床治療中的運(yùn)用

伍謹(jǐn)林，楊柱，2，龍奉璽， ，劉薰，王佳，余婷，唐東昕，

1貴州中醫(yī)藥大學(xué)，中國(guó) 貴州 貴陽(yáng)，550002；2 貴州省中醫(yī)腫瘤傳承與科技創(chuàng)新人才基地，中國(guó) 貴州 貴陽(yáng)，550002

隨著人們?nèi)粘ｏ嬍辰Y(jié)構(gòu)改變，結(jié)直腸癌的發(fā)病率逐年攀升，據(jù)2015 年數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，結(jié)直腸癌已屬常見的消化道惡性腫瘤，在全球范圍內(nèi)為男性第3 位、女性第2 位高發(fā)性惡性腫瘤[1]。通過手術(shù)及放化療治療后的患者，其一年、五年、十年的生存率逐漸下降，再度患癌的風(fēng)險(xiǎn)大大增高[2-3]?，F(xiàn)代結(jié)直腸癌治療以綜合治療為主，手術(shù)仍為首選，但中醫(yī)中藥治療已是綜合治療中重要的手段。根據(jù)患者病情及身體情況，選擇術(shù)前或術(shù)后放化療，并配合靶向治療，雖然能夠在控制結(jié)直腸癌中起著積極作用，但具有較強(qiáng)的毒副作用及化療耐受性等缺陷，尤其是在結(jié)直腸癌，食道癌等消化道惡性腫瘤長(zhǎng)期維持治療方面，加入中醫(yī)中藥治療后優(yōu)勢(shì)明顯。用于治療惡性腫瘤的中藥，主要以驅(qū)邪祛病、清熱解毒、活血化瘀、軟堅(jiān)散結(jié)、消癥止痛等功效為主，具有多方位、多靶點(diǎn)、交叉耐藥性低等特點(diǎn)。而有毒蟲類藥物作為“血肉有情之品”治療惡性腫瘤的歷史悠久，療效獨(dú)特，尤其是在結(jié)直腸癌的治療中起著舉足輕重的作用。

1.中醫(yī)使用有毒蟲類中藥的歷史淵源

在先秦時(shí)期，毒與藥關(guān)系密切，并未進(jìn)行明確區(qū)分，常把藥物統(tǒng)稱為“毒藥”?！岸舅帯币辉~在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中已有記載，《素問·異法方宜論》曰：“其民陵居而多風(fēng)……故邪不能傷其形體，其病生于內(nèi)，其治宜毒藥”。秦漢之后，隨著對(duì)各種藥物性質(zhì)的逐漸認(rèn)識(shí)，人們普遍認(rèn)為“藥物毒性”即為中藥的偏性。魏晉之后，“毒藥”的含義進(jìn)一步明確，主要是指可能對(duì)人體產(chǎn)生不良反應(yīng)的中藥。唐代的官方藥典《新修本草》明確把中藥“有無(wú)毒性”、“毒性大小”進(jìn)行了特別標(biāo)注。而在明清時(shí)期，甚至專門列出有毒類藥物，包括植物類、動(dòng)物類及礦石類來(lái)討論有毒中藥，但從藥性來(lái)說，草木類藥物遠(yuǎn)不如“血肉有情之品”的蟲類藥物峻猛，唐容川《本草問答》云: “動(dòng)物之攻利，尤甚于植物，以其動(dòng)物之本性能行而又具有攻性”，欲破血化瘀、散結(jié)消癥，蟲類藥不可少。有毒蟲類中藥如蟾蜍、斑蝥、水蛭、蜈蚣、全蝎等味多咸，辛，毒性一般較大，咸能軟堅(jiān)攻毒散結(jié)，辛能搜毒散邪，疏通經(jīng)絡(luò)氣血，所以具有剛烈迅猛、開通攻逐之性，長(zhǎng)于攻克邪毒，據(jù)其偏性正好契合取藥毒、攻邪毒的“以毒攻毒”中醫(yī)辨證治療的精髓所在，應(yīng)用有毒蟲類藥物對(duì)諸如結(jié)直腸癌等惡性腫瘤有顯著的治療作用。

2.中醫(yī)“以毒攻毒”理論下運(yùn)用有毒蟲類中藥治療結(jié)直腸癌

結(jié)直腸癌在傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中屬“腸蕈 ”、“鎖肛痔”、“積聚”、“癥瘕 ”、“便血”等范疇，因癥狀不同，診斷上爭(zhēng)議較大，并且在辨證論治上差異明顯，但總體而言結(jié)直腸癌屬于中醫(yī)“癌病”范疇，中醫(yī)把結(jié)直腸癌看作是全身性疾病，而不僅僅限于局部，其發(fā)病主要是各種致病因素綜合作用的結(jié)果，使機(jī)體氣血陰陽(yáng)失調(diào)，臟腑功能失司，導(dǎo)致氣滯、血瘀、痰凝、毒蘊(yùn)，搏結(jié)日久，發(fā)于腸道，凝為腫塊。在結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展過程中，“癌毒”貫穿始終，癌毒被認(rèn)為是在內(nèi)外環(huán)境各種因素作用下，人體臟腑氣血陰陽(yáng)功能失衡的基礎(chǔ)上產(chǎn)生的一類對(duì)人體有明顯損害的病邪，是導(dǎo)致包括結(jié)直腸癌等諸多惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展的一種特異性致病因子[4]。癌毒具有致病暴戾、病情頑固、病勢(shì)險(xiǎn)惡等特點(diǎn)，且多與痰、瘀、風(fēng)等病邪相互夾雜，以避機(jī)體正氣與藥力的搜剔，而有毒蟲類藥物偏性明顯，藥性劇烈，相較同類其他蟲藥更具搜剔解毒之功，在中醫(yī)“以毒攻毒”理論指導(dǎo)下，于結(jié)直腸癌的治療上廣泛應(yīng)用，具有破血逐瘀、搜風(fēng)剔毒、疏絡(luò)鎮(zhèn)痛的作用，療效奇特。

3.古今方藥中運(yùn)用有毒蟲類藥物治療結(jié)直腸癌

查閱古今文獻(xiàn)，歷代醫(yī)家及民間流傳許多治癌的方法及藥物大都以攻毒為目的，癌毒久踞深陷，非攻不克，利用毒性劇烈、性峻力猛的有毒蟲類中藥，即“以毒攻毒”之法用以治療結(jié)直腸癌，收效甚好?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》將中藥首創(chuàng)性的分為上、中、下三品，其中下品藥以驅(qū)邪祛病為主，含有的有毒蟲類藥物較多，如斑蝥、水蛭、蜚虻、蟅蟲、蝦蟆（即蟾蜍）等，攻伐之力猛烈，可用于惡瘤癥瘕頑疾的治療。唐代孫思邈在《千金要方》中以痰瘀學(xué)說論治堅(jiān)癥積聚，選用“太一神明陷冰丸”“破積聚，辟邪氣”，其中含有雄黃、當(dāng)歸、大黃、蜈蚣、犀角、蜥蜴、斑蝥等藥，方中大量應(yīng)用有毒蟲類藥物具有通絡(luò)祛瘀，搜腸刮毒之功。再如《外科精要》中的“血竭膏”由露蜂房、黃丹等有毒之品組成，具有活血止痛、消腫散結(jié)之功效，可用于治療癌腫疼痛[5]，方后注云:“血竭膏，取其以毒攻毒也”；明末醫(yī)家陳實(shí)功《外科正宗·臟毒看法》中云：“初起堅(jiān)硬漫腫，內(nèi)臟閉痛，小便頻數(shù)，大便秘結(jié)者險(xiǎn)……已潰臭水淋漓，疼痛不減，腫仍不消，身熱唇焦者逆”，對(duì)結(jié)直腸癌的癥狀已有了清晰的認(rèn)識(shí)，采用“蟾酥丸”及“梅花五氣丹”治療“鎖肛痔”，丹丸中大量應(yīng)用蟾酥，靈活運(yùn)用“藥毒治癌毒”的用藥思路，使用毒性猛烈的藥物達(dá)到剔伐深藏入里之癌毒的目的，療效顯著。國(guó)醫(yī)大師劉尚義教授在金代張子和《儒門事親》“葛根散”的基礎(chǔ)上加減化裁制成的“蟾靈膏”，具有養(yǎng)陰活血、散結(jié)化癥等功效，其中最主要的一味君藥即為干蟾皮，能夠攻毒散結(jié)，殺蟲止痛，消腫化瘀，眾多藥物按照精準(zhǔn)地配比熔煉制作為膏劑，緩和藥物毒性，口感好，臨床上適用于中晚期結(jié)直腸癌患者，尤其是結(jié)直腸癌伴肝、肺轉(zhuǎn)移的治療，效果獨(dú)特，并且通過長(zhǎng)期毒理實(shí)驗(yàn)表明其可作為臨床長(zhǎng)期安全用藥[6]，耐受性良好。

4.有毒蟲類中藥治療結(jié)直腸癌的現(xiàn)代運(yùn)用

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究中，通過把有毒蟲類藥物精煉加工為中藥制劑，不但能夠祛除其中雜質(zhì)，減輕用藥的毒副作用，而且使藥物有效濃度得以提高，更加純化，配合結(jié)直腸癌患者手術(shù)、放化療時(shí)應(yīng)用，療效凸顯。以中華大蟾蜍干皮為主制成的“華蟾素膠囊”具有消炎止痛、調(diào)節(jié)免疫等作用，在用于中晚期結(jié)直腸癌治療方面取得了良好的臨床治療效果?！叭A蟾素膠囊”聯(lián)合XELOX 化療能明顯提高晚期結(jié)腸癌的疾病控制率，改善患者的生活質(zhì)量，并減輕化療不良反應(yīng)，療效顯著且安全，起到了減毒增效的作用，可在臨床推廣應(yīng)用[7]。通過對(duì)近年來(lái)華蟾素聯(lián)合化療治療中晚期大腸癌的研究匯總分析認(rèn)為[8]：華蟾素聯(lián)合化療治療中晚期結(jié)直腸癌的近期效果優(yōu)于單純化療，能夠提高患者近期有效率、改善生存質(zhì)量、緩解化療所致疼痛、減輕化療引起的骨髓抑制胃腸道反應(yīng)，提高患者免疫力，延長(zhǎng)生存時(shí)間?！皬?fù)方斑蝥膠囊”以斑蝥為主要組成藥味，具有破血逐瘀、攻毒蝕瘡、散結(jié)消癥的功效。研究顯示，復(fù)方斑蝥膠囊可以增強(qiáng)T 淋巴細(xì)胞及巨噬細(xì)胞活性，誘導(dǎo)干擾素、白細(xì)胞介素等細(xì)胞因子的產(chǎn)生, 從而提高患者免疫功能[9]；而且還能顯著抑制腫瘤細(xì)胞遺傳物質(zhì)DNA 的合成，抑制腫瘤生長(zhǎng)及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移效果明顯[10]?！皬?fù)方斑蝥膠囊”聯(lián)合FOLFOX6 方案作為結(jié)腸癌術(shù)后輔助化療，可降低粒細(xì)胞減少和貧血的發(fā)生，減輕患者臨床癥狀、改善生活質(zhì)量，提升患者免疫力等方面取得良好療效[11]。“大黃蟅蟲丸”中以蟅蟲、水蛭等有毒蟲類藥物為主藥，可掃毒攻堅(jiān)，破血逐瘀，制成丸劑后緩中補(bǔ)虛消瘀，配合替吉奧及鉑類藥物治療晚期胃腸道惡性腫瘤，能夠緩解患者癌痛癥狀，改善貧血，提高患者免疫力，減輕化療毒副反應(yīng)[12]。據(jù)研究蟾蜍中分離出的單體蟾毒靈可以通過線粒體ROS 介導(dǎo)的胱天蛋白酶-3 激活誘導(dǎo)HCT-116 和SW620 結(jié)腸癌細(xì)胞的凋亡[13]。斑蝥中主要抗腫瘤成分斑蝥素能夠通過抑制CDK1 活性和半胱天冬酶依賴性信號(hào)傳導(dǎo)途徑誘導(dǎo)COLO205 結(jié)腸癌細(xì)胞中的G2/M 期阻滯和凋亡[14]，去甲斑蝥素通過阻斷VEGFR2/MEK/ERK 信號(hào)傳導(dǎo)途徑抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞腫瘤血管生成[15]。有毒蟲類中藥治療結(jié)直腸癌具有多方位、多靶點(diǎn)、不易產(chǎn)生耐藥性等優(yōu)勢(shì)，已成為抗腫瘤重要研究方向。

5.有毒蟲類中藥應(yīng)用注意事項(xiàng)

在臨床治療結(jié)直腸癌時(shí)，合理使用有毒蟲類中藥意義重大。在運(yùn)用時(shí)應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：①劑量：由于有毒蟲類中藥治療劑量與中毒劑量非常接近，并且某些蟲類藥物的毒性成分同時(shí)也是其發(fā)揮治療作用的成分，因此在臨床運(yùn)用時(shí)有可能為了達(dá)到治療效果，盲目追加劑量，導(dǎo)致嚴(yán)重中毒反應(yīng)的發(fā)生，必須參照《中華人民共和國(guó)藥典》及古今名醫(yī)名家用藥經(jīng)驗(yàn)，個(gè)體化原則選擇劑量，謹(jǐn)慎、合理用藥；②炮制：通過嚴(yán)謹(jǐn)規(guī)范地炮制可以緩解有毒蟲類中藥的峻烈毒性，而保持強(qiáng)大藥性，充分發(fā)揮其臨床治療效果，如斑蝥在炮制時(shí)為減輕其毒性及胃腸道反應(yīng)，以糯米高溫炒制，明顯緩解對(duì)胃腸道的刺激性，起到增效減毒的作用[16]；③劑型：由于有毒蟲類中藥藥性峻猛，毒性暴烈，量小，宜入丸、散劑，且飯后單獨(dú)服用為佳，可減輕胃腸道反應(yīng)及損傷；④配伍：中醫(yī)講求陰陽(yáng)調(diào)和，有毒蟲類中藥藥性猛烈，動(dòng)氣耗血，屬“陽(yáng)”，需配伍緩和藥性，益氣養(yǎng)陰補(bǔ)血之“陰”性類藥物輔助，達(dá)到“消癌解毒，攻補(bǔ)兼施”的目的。

有毒蟲類中藥開發(fā)潛力巨大，已分離出的多種單體經(jīng)證實(shí)具有直接殺滅LOVO、HT29、SW-480 等結(jié)直腸癌細(xì)胞的作用[17-21]，但其作為注射劑或口服藥，如華蟾素、斑蝥膠囊等，在治療結(jié)直腸癌中只是起到了輔助作用，并未得到國(guó)際廣泛認(rèn)可，遠(yuǎn)不足以滿足臨床需求，必須結(jié)合臨床深入研究，提高其抗癌效價(jià)；同時(shí)，結(jié)直腸癌成因復(fù)雜，在“以毒攻毒”治療理念下選擇有毒蟲類中藥是其中一種值得繼續(xù)探尋的治療方法，仍需不斷總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，提高對(duì)疾病以及藥物自身的認(rèn)識(shí)。