腸道菌群調(diào)節(jié)聯(lián)合腸內(nèi)營養(yǎng)輔助治療對老年急性重癥胰腺炎的療效觀察

許穎穎，王慧芬，秦 耿，劉 芳，白如雪

（中日友好醫(yī)院 消化科，北京 100029）

急性重癥胰腺炎（acute severe pancreatitis，SAP）是多種因素共同作用的結(jié)果，胰腺腺泡受損后，釋放多種激活的炎癥因子及胰酶，通過一系列相互作用，引發(fā)SAP的發(fā)生。該病起病急、病情重、并發(fā)癥多，流行病學(xué)調(diào)查顯示，SAP的病死率高達(dá)30%～50%[1]。尤其老年患者身體各項(xiàng)機(jī)能下降，在SAP發(fā)病早期即可出現(xiàn)較為嚴(yán)重的全身炎癥反應(yīng)綜合征，進(jìn)而出現(xiàn)多器官功能衰竭。

目前SAP的治療主要以非手術(shù)為主的綜合治療，由于SAP存在較為嚴(yán)重的負(fù)氮平衡，需針對性地給予患者營養(yǎng)支持治療。腸內(nèi)營養(yǎng)可減少腸道細(xì)菌移位，抑制細(xì)菌生長，改善腸道屏障功能障礙，利于維持腸道微生態(tài)平衡。但由于SAP患者常存在不同程度的胃腸道功能障礙及并發(fā)癥，影響了腸內(nèi)營養(yǎng)吸收，無法達(dá)到預(yù)期治療效果。雙歧桿菌四聯(lián)活菌片作為一種復(fù)方微生態(tài)制劑，可調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)平衡，其療效已得到證實(shí)[2]?，F(xiàn)臨床有關(guān)雙歧桿菌四聯(lián)活菌片聯(lián)合腸內(nèi)營養(yǎng)輔助治療老年SAP的相關(guān)報(bào)道并不多見，鑒于此，本研究設(shè)置對照試驗(yàn)，以期為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2016年2月～2018年2月期間我院收治的老年SAP患者83例為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均符合《急性胰腺炎診治指南（2014）》[3]中有關(guān)SAP的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）均經(jīng)實(shí)驗(yàn)室或影像學(xué)確診為 SAP患者；（3）發(fā)病至入院時(shí)間≤48h者；（4）急性生理學(xué)和慢性健康狀況評分標(biāo)準(zhǔn)Ⅱ（APACHEⅡ）評分≥8分者；（5）患者及其家屬均知情本次研究，且已簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并肝、腎、肺等臟器功能嚴(yán)重障礙；（2）合并急、慢性腸道疾病；（3）妊娠或哺乳期婦女；（4）有藥物過敏史；（5）無法進(jìn)行腸內(nèi)營養(yǎng)者。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為對照組（n=41）和研究組（n=42），表1示，2組患者基線資料比較，均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均 P＞0.05）。

1.2 治療方法

2組患者入院后均給予基礎(chǔ)治療，包括禁食水、胃腸減壓、抑制胰酶分泌及活性、維持水電解質(zhì)平衡、抗感染等，并加強(qiáng)護(hù)理，嚴(yán)密監(jiān)測各項(xiàng)生命體征、相關(guān)生化指標(biāo)等。在此基礎(chǔ)上，對照組給予腸內(nèi)營養(yǎng)治療，在X線或胃鏡輔助下放置鼻空腸營養(yǎng)管，腸內(nèi)營養(yǎng)混懸液（紐迪希亞制藥無錫有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20030011，規(guī)格：1.5kcal/ml）以50～100ml/h的速度持續(xù)泵入，開始為500ml/d，后逐日加量至1500～2000ml/d。研究組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合雙歧桿菌四聯(lián)活菌片（杭州龍達(dá)新科生物制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：S20060010，規(guī)格：0.5g/片）治療，1.5g研磨水化后自胃管注入，Tid。2組患者均連續(xù)治療14d。

表1 2組患者基線資料比較

1.3 觀察指標(biāo)

比較2組14d治療的臨床療效。于治療前、治療后采集患者清晨空腹靜脈血5ml，3200r/min離心 12min，離心半徑10cm，取上清液，置于-40℃冰箱中待測。采用鱟試劑比濁法檢測血清內(nèi)毒素水平，酶學(xué)分光光度法檢測血清二胺氧化酶（DAO）水平，試劑盒均購自武漢博士德生物科技有限公司，嚴(yán)格遵守試劑盒說明書進(jìn)行操作。于治療前、治療14d后采集患者新鮮大便樣本0.5g，稀釋后接種于雙歧桿菌、乳酸桿菌、葡萄球菌、大腸桿菌的選擇性培養(yǎng)基上，37℃孵育1d，分析腸道菌群的比例。觀察2組患者治療期間并發(fā)癥發(fā)生情況。

1.4 療效判定依據(jù)

治愈：患者臨床癥狀消失，實(shí)驗(yàn)室各項(xiàng)指標(biāo)恢復(fù)正常；顯效：患者臨床癥狀明顯改善，實(shí)驗(yàn)室各項(xiàng)指標(biāo)明顯恢復(fù)正常；有效：患者臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室各項(xiàng)指標(biāo)有所改善；無效：患者臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室各項(xiàng)指標(biāo)均無明顯改善或惡化。

總有效率=治愈率+顯效率+有效率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)用平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)（M）四分位數(shù)（P25～P75）表示，比較采用 Mann-Whitney秩和檢驗(yàn)。符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)計(jì)數(shù)資料用百分?jǐn)?shù)（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效比較

研究組患者治療14d后臨床總有效率為92.86%（39/42），顯著高于對照組患者的73.17%（30/41）（P<0.01），詳見表2。

2.2 2組患者腸黏膜屏障功能比較

治療前，2組患者血清內(nèi)毒素、DAO水平比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P>0.05），治療14d后，2組患者血清內(nèi)毒素、DAO水平均顯著降低（均P<0.05），且研究組均顯著低于對照組（均 P<0.05），詳見表3。

2.3 2組患者腸道菌群比較

治療前，2組患者雙歧桿菌、乳酸桿菌、葡萄球菌、大腸桿菌比較統(tǒng)計(jì)學(xué)無差異（均P>0.05），治療14d后，2組患者雙歧桿菌、乳酸桿菌較治療前顯著升高（均P<0.05），且研究組顯著高于對照組（均P<0.05），葡萄球菌、大腸桿菌較治療前降低，且研究組顯著低于對照組（均P<0.05），詳見表4。

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況

2組患者治療期間心電圖、血尿常規(guī)、肝腎功能均未見明顯異常，治療期間亦未見藥品不良反應(yīng)情況發(fā)生。

3 討論

SAP患者由于早期出現(xiàn)應(yīng)激性胃腸黏膜損傷、腸黏膜屏障功能受損、腸道菌群失調(diào)，進(jìn)而導(dǎo)致腸道細(xì)菌移位，內(nèi)毒素釋放入血誘發(fā)腸源性感染，進(jìn)而繼發(fā)炎癥級聯(lián)反應(yīng)，誘發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合征，使多臟器功能衰竭進(jìn)而危及患者生命。老年患者由于本身器官功能較為低下，其多臟器功能衰竭發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高，與此同時(shí)，SAP患者常伴發(fā)膿毒血癥進(jìn)而引發(fā)腸黏膜屏障功能受損、腸道菌群失調(diào)，老年患者中此種情況較為常見。SAP早期需要給予營養(yǎng)支持治療，營養(yǎng)支持治療包括腸內(nèi)營養(yǎng)及腸外營養(yǎng)，相對于腸外營養(yǎng)，腸內(nèi)營養(yǎng)的優(yōu)勢在于可維持腸道正常的機(jī)械、生物及免疫屏障功能，刺激腸道收縮以恢復(fù)機(jī)體正常功能[4]。然而長時(shí)間的禁食及腸內(nèi)營養(yǎng)治療，致使腸道失去對食物的刺激性反應(yīng)，可引發(fā)腸黏膜發(fā)生萎縮、腸黏膜屏障功能減弱以及腸道菌群移位，反作用于機(jī)體，影響患者對腸內(nèi)營養(yǎng)的有效吸收。因此SAP患者早期如何維持腸道正常功能現(xiàn)已成為臨床的研究熱點(diǎn)。本研究中使用的雙歧桿菌四聯(lián)活菌片（嬰兒雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌、糞腸球菌和蠟樣芽孢桿菌），在同類產(chǎn)品中首次采用厭氧菌與需氧菌相結(jié)合的方法制成，前3種菌屬于人體胃腸道正常菌群，可在胃腸道形成生物屏障；蠟樣芽孢桿菌屬于非人體胃腸道正常菌群，可在胃腸道中定植并消耗氧氣，為嬰兒雙歧桿菌等其他厭氧菌營造適宜環(huán)境，促進(jìn)其生長和繁殖。該四聯(lián)菌能補(bǔ)充人體正常菌群，促進(jìn)生理性細(xì)菌的生長，重建菌群平衡，維持腸道正常功能[5，6]。鑒于上述藥物特性，本研究就此展開探討。

表2 2組患者臨床療效比較 n（%）

表3 2組患者腸黏膜屏障功能比較（±s）

表3 2組患者腸黏膜屏障功能比較（±s）

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，#P<0.05。

組別 內(nèi)毒素（EU/ml）DAO（ng/L）治療前 治療后 治療前 治療后對照組（n=41）6.94±1.90 5.15±1.01* 5.58±1.13 4.47±0.96*研究組（n=42）6.88±1.34 4.24±1.25*# 5.62±1.04 3.11±1.06*#

研究表明，研究組治療14d后臨床總有效率顯著高于對照組。證實(shí)了雙歧桿菌四聯(lián)活菌片聯(lián)合腸內(nèi)營養(yǎng)治療老年SAP，可進(jìn)一步提高治療效果，究其原因，筆者認(rèn)為SAP患者處于高分解代謝的狀態(tài)，蛋白質(zhì)被大量分解，機(jī)體處于嚴(yán)重的負(fù)氮平衡狀態(tài)，腸內(nèi)營養(yǎng)在維持腸道完整性的基礎(chǔ)上，可有效抑制機(jī)體氧自由基損傷及全身炎癥反應(yīng)，聯(lián)合雙歧桿菌四聯(lián)活菌片，口服后在腸道定植，可補(bǔ)充腸道有益菌，且繁殖能力強(qiáng)，可大量生長，競爭性抑制致病菌生長，筑成腸道屏障，有效改善SAP患者腸內(nèi)吸收，提升治療效果。研究還顯示兩組患者治療后腸黏膜屏障功能均有所改善，且研究組改善效果更佳，均提示聯(lián)合治療對于改善SAP患者腸黏膜屏障功能效果更為顯著。其中內(nèi)毒素是革蘭陰性細(xì)菌細(xì)胞壁中的結(jié)構(gòu)組分，當(dāng)釋放入血后，作用于機(jī)體的中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、血小板、內(nèi)皮細(xì)胞等，引起機(jī)體微循環(huán)障礙。DAO是一種位于人腸黏膜上皮絨毛中具有高度活性的細(xì)胞內(nèi)酶，其活性與黏膜上皮細(xì)胞的核酸和蛋白質(zhì)合成密切相關(guān)，其變化可反映腸道機(jī)械屏障的完整性和損傷程度[7]。究其改善效果更佳原因，雙歧桿菌四聯(lián)活菌片進(jìn)入腸道后，增加腸道正常菌群數(shù)量，恢復(fù)腸道菌群平衡，同時(shí)還可降低腸黏膜滲透性以及提高腸黏膜上皮修復(fù)能力，助力腸道屏障建立。同時(shí)還可促進(jìn)人體代謝，期間產(chǎn)生多種有機(jī)酸以防止致病菌生長。另兩組患者治療后雙歧桿菌、乳酸桿菌較治療前升高，且研究組高于對照組，葡萄球菌、大腸桿菌較治療前降低，且研究組低于對照組。表明上述聯(lián)合治療可有效改善機(jī)體腸道菌群，腸道菌群紊亂可導(dǎo)致腸蠕動減慢、遲緩，降低腸道清除能力，而雙歧桿菌四聯(lián)活菌片中的雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌作為人體的原籍菌，可重新建立及恢復(fù)腸道平衡。兩組患者治療期間均未發(fā)生不良反應(yīng)情況。提示雙歧桿菌四聯(lián)活菌片聯(lián)合腸內(nèi)營養(yǎng)治療，安全性較高，這可能與雙歧桿菌四聯(lián)活菌片主要成分均為人體益生菌，對人體傷害程度較小有關(guān)。

表4 2組患者腸道菌群比較（±s）

表4 2組患者腸道菌群比較（±s）

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，#P<0.05。

雙歧桿菌 乳酸桿菌 葡萄球菌 大腸桿菌治療前 治療14d后 治療前 治療14d后 治療前 治療14d后 治療前 治療14d后對照組（n=41）7.77±0.81 8.76±1.31* 8.21±0.73 10.45±1.44* 4.03±0.35 3.38±0.43* 7.32±1.02 5.95±1.16*研究組（n=42）7.71±0.92 11.38±1.27*# 8.28±0.96 13.23±2.38*# 3.96±0.47 2.52±0.62*# 7.28±1.14 4.55±0.87*#組別

綜上所述，雙歧桿菌四聯(lián)活菌片聯(lián)合腸內(nèi)營養(yǎng)輔助治療老年SAP，療效確切，可有效改善機(jī)體腸黏膜屏障功能及調(diào)節(jié)腸道菌群，且不會增加不良反應(yīng)發(fā)生率，具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。