慢性阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者左室肥厚的性別差異

周 穎 ，王 勇 ，袁建松

（1.中日友好醫(yī)院 心臟科，北京 100029；2.中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院 國家心血管病中心 阜外醫(yī)院 冠心病診治中心，北京 100037）

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（obstructive sleep apnea syndrome，OSAS）是一組以上氣道梗阻、呼吸暫停及夜間低氧血癥為特點的綜合征。OSAS是多種心血管疾病發(fā)生發(fā)展的危險因素，如高血壓、冠心病、左室肥厚、肺動脈高壓以及心力衰竭等[1，2]。左室肥厚是多種心血管疾病發(fā)生的主要的獨立危險因素，會導致左室舒張功能障礙、收縮功能保留的心功能不全、房顫、肺動脈高壓、右心衰竭以及終末期全心衰[3]。OSAS患者發(fā)生左室肥厚的幾率明顯升高，這一結論在校正過血壓的影響后仍然成立，即OSAS可以獨立于其引起的高血壓而引起左室肥厚[4]。而且左室肥厚的嚴重程度隨著OSAS的嚴重程度加重而加重[5]。研究發(fā)現(xiàn)，對OSAS患者采取持續(xù)正壓通氣（continu-ous positive airway pressure，CPAP）治療，可以明顯減輕左室肥厚的程度[6]。

研究發(fā)現(xiàn)，高血壓引起的左室肥厚存在性別差異，男性高血壓患者左室肥厚及左室舒張功能受損較女性明顯。在肥厚型心肌病患者，左室重構和心肌纖維化中，男女性患者有明顯的差異，肥厚型心肌病患者中左室重構和心肌纖維化促使心臟舒張功能不全，可能是不同性別患者臨床預后差異的重要原因[7]。針對OSAS患者的性別差異，既往研究發(fā)現(xiàn)其臨床特征以及心血管疾病患病率及預后不盡相同[8]，但針對OSAS患者的左室肥厚，尚無研究探討其在不同性別人群的不同表現(xiàn)。因此，本研究旨在探討OSAS患者的心室肥厚的性別差異及其預測因子。

1 材料與方法

1.1 入選人群

本研究回顧性入選了2015年12月～2018年3月中日友好醫(yī)院OSAS住院患者206例，其中男123例（59.7%），女 83例（40.3%）。入選患者平均年齡53.0歲?；颊呔浂鄬邎D確診為OSAS。同時排除以下患者：中樞性睡眠呼吸暫?；颊?；已經接受持續(xù)氣道正壓通氣治療的患者；有風濕性心臟病、心臟瓣膜病、心肌病、淀粉樣變、慢性腎臟病及既往高血壓病史的患者；3個月內服用過巴比妥類、苯二氮卓類等藥物的患者。

1.2 多導睡眠圖檢查

所有入選患者均接受標準多導睡眠圖檢查。呼吸暫停低通氣指數（apnea hypopnea index，AHI），定義為每小時發(fā)生呼吸暫停和低通氣的總次數。OSAS診斷標準：AHI≥5次/h，并且阻塞性睡眠呼吸暫停事件多于中樞性呼吸暫停。OSAS的嚴重性分級：無OSAS（AHI≤5），輕度OSAS（AHI：6～15），中 度 OSAS（AHI：16～30），重 度OSAS（AHI＞30）。睡眠監(jiān)測中最低動脈血氧飽和度又稱為最低血氧飽和度（%）。

1.3 超聲心動圖檢查

入選患者均根據美國超聲心動圖協(xié)會的標準進行了2維經胸超聲心動圖檢查（Vivid 7；General Electric Medical Systems，Milwaukee，WI）[1]。左室舒張末期直徑（left ventricular diastolic dimension，LVDd），舒張期室間隔厚度（interventricular septal thickness，IVST），舒張期左室后壁厚度（posterior wall thickness，PWT）在標準胸骨旁左室長軸切面M型測量取得。

根據體表面積校正左室線性尺寸后得到左室質 量 ，LVM=1.04[（IVSd+LVPWd+LVDd）3-LVDd3]。左室質量除以身高的平方，獲得左室質量指 數（left ventricular mass index，LVMI）。男 性LVMI＞124g/m2、 女性 LVMI＞110g/m2被定義為左室肥厚。左室室壁相對厚度（relative wall thickness，RWT）=[IVST（mm）+PWT（mm）]/LVEDd（mm）。以RWT＞0.45為增大標準。左室?guī)缀涡螤畋环譃?4 組：正常結構（LVMI＜125g/m2，且 RWT＜0.45），離心性肥厚（LVMI≥125g/m2，且 RWT＜0.45），向心性重塑（LVMI＜125g/m2，且 RWT≥0.45），向心性肥厚（LVMI≥125g/m2，且 RWT≥0.45）[9]。

1.4 心肌標志物及生化指標檢測

取靜脈血，高速離心（3000r/min）分離血漿，采用高敏分析法測定高敏肌鈣蛋白T（high sensitive cardiac troponin T，hs-cTNT）水平（儀器：羅氏Elecsys Troponin T）。血漿膽固醇、甘油三酯及血糖均于空腹狀態(tài)下采用酶聯(lián)免疫方法檢測。血脂異常定義為總膽固醇≥220mg/dl，或者甘油三酯≥150mg/dl?；蛘哒谑褂媒抵幬铩Ｌ悄虿《x為空腹血糖≥126mg/dl，或者糖化血紅蛋白≥6.5%，或正在使用降糖藥物。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件處理數據。符合正態(tài)分布的計量資料x±s描述，非正態(tài)分布計量資料以中位數（M）、四分位數（P25～P75）表示；正態(tài)分布且方差齊的計量資料兩組間均數比較采用獨立樣本t檢驗，對于符合正態(tài)分布但方差不齊的采用t'檢驗，非正態(tài)分布計量資料的比較采用Mann-Whithy秩和檢驗。計數資料以率、構成比表示，采用χ2或Fisher檢驗；采用Kendall's tau-b等級相關檢驗方法進行趨勢檢驗；應用單因素Logistic回歸分析及多因素Logistic回歸分析，得出左室肥厚的獨立預測因素。

2 結果

2.1 入選患者基本特征

入選患者中，AHI中位數是 24.6（7.8，54.4），平均BMI是30.5kg/m2。將患者按OSAS嚴重程度分組的各項基本信息、臨床特征及生化指標和心肌損傷標記物見表1。

表1 不同嚴重程度的OSAS患者的臨床特點（n=206）

OSAS程度越嚴重的組別中，患者年齡越大（P＜0.01）、BMI越高（P=0.01）。另外，中度和重度OSAS患者的冠心病、高血壓和糖尿病患病率明顯高于輕度OSAS患者（P＜0.01），這一趨勢在分別分析收縮壓、舒張壓水平以及空腹血糖水平時也同時存在（P＜0.01，P=0.02），另外，隨著 OSAS 嚴重程度的增加，患者心率也有相應的加快（P=0.03）。不同嚴重程度的OSAS患者的吸煙率、血脂異常發(fā)生率及HDL-C水平沒有統(tǒng)計學差異，但LDL-C的水平隨著OSAS的程度加重而呈升高趨勢（P=0.03）。另外，中度及重度OSAS患者的血紅蛋白濃度明顯高于輕度患者（P=0.02），最低血氧飽和度明顯低于輕度患者（P=0.01）。對心肌損傷標志物hsTNT的分析發(fā)現(xiàn)，hsTNT的水平隨著OSAS的程度加重而呈升高趨勢（P＜0.01）。

2.2 不同性別OSAS患者的臨床特點

表2示，男性與女性的年齡、BMI、心率、血脂異?；疾÷?、空腹血糖、LDL-C水平、HDL-C水平及最低血氧飽和度無顯著差異。

OSAS程度越嚴重的組別中，男性占比例越多（P＜0.01）、男性 BMI也越高（P=0.04），但女性BMI升高趨勢不明顯（P=0.106）。不論OSAS的嚴重程度，男性的收縮壓及舒張壓水平、血紅蛋白水平、AHI次數、糖尿病及冠心病患病率均明顯高于女性。男性的中度及重度OSAS患者的比例明顯高于女性（P=0.02，P=0.001）。輕度及重度 OSAS 患者中，男性吸煙比例較女性顯著增高（P=0.032，P=0.027）。輕度OSAS患者中，hsTNT水平無性別差異，但在中度及重度OSAS患者中，女性的hsTNT水平均明顯高于男性（均P＜0.01）。

分性別進行趨勢分析時發(fā)現(xiàn)，糖尿病患病率的隨著OSAS嚴重程度增加的趨勢僅存在于女性（P=0.02），在男性中并不存在（P=0.08）。HsTNT 的水平隨著OSAS程度加重呈升高趨勢（P＜0.01），表明心肌受損的嚴重程度與OSAS嚴重程度相關。但分性別分析后發(fā)現(xiàn)，這一變化趨勢只存在于女性中，男性患者的hsTNT水平并沒有隨著OSAS的嚴重程度變化而變化。

表2 不同性別的OSAS患者的臨床特點

2.3 不同性別OSAS患者的左室肥厚及左室舒張功能

對心臟的結構及功能的超聲檢測發(fā)現(xiàn)，整體看，OSAS的嚴重程度的變化對左室收縮功能無影響，LVEF值的變化趨勢在3組中無明顯統(tǒng)計學差異。代表左室肥厚的LVMI、RWT和代表左室舒張功能的二尖瓣E/e’，均隨著OSAS嚴重程度的加重而加重（均 P＜0.01），見表1。

進行性別分析后我們發(fā)現(xiàn)，不同性別的OSAS患者的左室收縮功能無統(tǒng)計學差異，但是男性的左室舒張功能顯著低于女性（P=0.043）。對左室肥厚程度的分析發(fā)現(xiàn)，男性的LVMI、RWT均顯著高于女性（均 P＜0.05），見表2。

2.4 不同性別OSAS患者左室肥厚的獨立預測因素

采用逐步回歸法進行自變量篩選，將年齡、BMI、收縮壓水平、舒張壓水平、吸煙率、糖尿病發(fā)病率、冠心病患病率、AHI、hsTNT水平、血紅蛋白水平、最低血氧飽和度水平、以及處于絕經期納入多因素回歸分析，結果顯示，男性OSAS患者左室肥厚（LVMI＞124g/m2）的獨立預測因子包括年齡、BMI、收縮壓水平和AHI（表3）。女性OSAS患者左室肥厚（LVMI＞110g/m2）的獨立預測因子包括hsTNT水平、收縮壓水平、處于絕經期以及最低血氧飽和度水平（表4）。

表3 男性OSAS患者左室肥厚（LVMI＞124g/m2）的獨立預測因子（n=123）

表4 女性OSAS患者左室肥厚（LVMI＞110g/m2）的獨立預測因子（n=83）

3 討論

本研究中OSAS對女性的影響較男性不同的發(fā)現(xiàn)，可能反映了不同性別在OSAS病理生理過程的差異，包括OSAS導致心肌損傷、肥厚等。本研究發(fā)現(xiàn)，在OSAS患者中，男性的左室肥厚程度顯著高于女性，左室舒張功能顯著低于女性。

男性患者的收縮壓及舒張壓水平、血紅蛋白水平、AHI、糖尿病及冠心病患病率明顯高于女性。有關OSAS與高血壓發(fā)病率的橫斷面研究顯示，男性OSAS患者高血壓發(fā)病率及血壓水平更高[10]，與本研究結果一致。既往關于心血管疾病在不同性別人群中的研究也發(fā)現(xiàn)，不同性別面對血流動力學壓力的心臟適應能力有所不同[11]。

同時我們發(fā)現(xiàn)，OSAS患者中，女性的hsTNT水平均明顯高于男性，而且hsTNT水平能獨立預測女性OSAS患者的左室肥厚。其可能的原因有如下幾點：

3.1 心肌能量代謝的性別差異

OSAS會引起間斷缺氧和交感神經興奮，導致心肌缺血損傷，從而引起hsTNT升高。正常機體環(huán)境中，氧氣供應充足，雌激素可能在代謝方面發(fā)揮心臟保護作用[12]。但在疾病狀態(tài)下如心肌缺血、心肌肥厚等心肌供氧不足時，心肌代謝底物從脂肪酸到葡萄糖的轉變可能對女性是有害的[13]，可能增加心肌損傷，引起hsTNT升高。另外，既往研究發(fā)現(xiàn)OSAS女性患者更容易發(fā)生快動眼時期，此時交感興奮性最高，夜間缺血也最明顯[14]。同時OSAS的女性患者與男性相比，存在更多的內皮功能障礙[14]。

3.2 雌激素的保護作用

心血管疾病的發(fā)病率及病程的進展中存在明顯的性別差異，女性患者心臟功能及預后要較男性好。動物模型的研究也有相似的發(fā)現(xiàn)，雌激素可能起保護性作用，降低鈣離子的瞬時流，舒張血管，減輕心室重構[13]。當女性絕經期后，這種性別差異則消失[15]。男性易在更年輕的時期發(fā)生OSAS，而女性則更多在更年期后發(fā)生OSAS[15]。本研究發(fā)現(xiàn)在重度OSAS女性患者中，更年期女性占絕大部分（83.3%）。既往研究顯示，當雌性小鼠卵巢切除后，左室肥厚程度會增加[16]。更年期的OSAS女性由于體內雌激素水平的不同，睡眠模式及缺氧狀態(tài)不同導致左室肥厚的發(fā)展不一樣，同時引起左室肥厚及左室纖維化進展的不同[17]。

3.3 口咽部局部結構的性別差異

OSAS是由于上氣道完全或部分阻塞造成睡眠時反復發(fā)生呼吸暫停和低通氣。男性和女性的口咽部局部解剖結構的不同會導致OSAS的嚴重程度不同。男性比女性咽腔體積要大，但在仰臥位時后咽腔口徑明顯縮小，這是因為仰臥位睡眠時男性下頜骨的后移程度較大，導致塌陷性增加，而女性下頜骨后縮不明顯。因此男性OSAS患者病情比女性要重。