抑郁癥患者靜息態(tài)功能磁共振與睡眠結(jié)構(gòu)研究

賴明君　潘小平　魏新華　鄭浩　任繼亮　徐向東　周進(jìn)

【摘要】 目的：研究抑郁癥患者睡眠結(jié)構(gòu)特征和靜息態(tài)腦部活動(dòng)特征。方法：選取首發(fā)單相抑郁癥患者19例為病例組、體檢健康者10例為對(duì)照組。兩組均行靜息態(tài)功能磁共振成像掃描（rfMRI）和睡眠腦電圖檢查，磁共振采用局部一致性法（ReHo）和低頻振幅法（ALFF）分析，比較兩組檢查結(jié)果。結(jié)果：病例組睡眠潛伏期長(zhǎng)于對(duì)照組，睡眠效率、N3期和REM期比例均低于對(duì)照組，N1、N2期比例高于對(duì)照組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;與對(duì)照組相比，病例組左梭狀回、左小腦后葉ReHo值降低，右頂上小葉、左楔前葉、右枕葉舌回ReHo值升高，右額葉直回、右枕葉舌回、左小腦后葉、右小腦前葉ALFF值降低，右楔葉ALFF值升高，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：伴睡眠障礙的首發(fā)單相抑郁癥患者存在多區(qū)域腦功能異常。

【關(guān)鍵詞】 抑郁; 睡眠; 靜息態(tài)功能磁共振; 睡眠腦電圖

【Abstract】 Objective：To study the characteristics of sleep structure and resting brain activity in patients with depression.Method：A total of 19 patients with first-episode unipolar depression were selected as case group and 10 healthy persons as control group.Resting-state functional magnetic resonance imaging（rfMRI） and sleep electroencephalogram were performed in both groups，and ReHo and ALFF were used for magnetic resonance analysis.The results of two groups were compared.Result：The sleep latency of case group was longer than that of control group，sleep efficiency，the proportion of N3 and REM stages were lower than those of control group，and the proportion of stage N1 and N2 was higher than that of control group，the differences were statistically significant（P<0.05）.Compared with the control group，the ReHo values of left fusiform gyrus and left posterior cerebellar lobe decreased，the ReHo values of right superior parietal lobe，left precuneus and right occipital lobe lingual gyrus increased，the ALFF values of right frontal lobe straight gyrus，right occipital lobe lingual gyrus，left posterior cerebellar lobe and right anterior cerebellar lobe decreased，and the ALFF values of right cuneus increased，the differences were statistically significant（P<0.05）.Conclusion：Patients with first-episode unipolar depression with sleep disorders have multiple regional brain dysfunction.

【Key words】 Depression; Sleep; Resting-state functional magnetic resonance imaging; Polysomnography

First-authors address：Guangzhou First Peoples Hospital，Guangzhou 510180，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.03.006

失眠和抑郁癥兩者關(guān)系密切，一方面，失眠是抑郁癥常見(jiàn)的主訴和治療后的殘留癥狀;另一方面，失眠是抑郁癥的危險(xiǎn)因素，這兩者可能有某些共同的腦功能網(wǎng)絡(luò)異常。靜息態(tài)功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging，rfMRI）可以無(wú)創(chuàng)性研究靜息狀態(tài)下腦區(qū)的功能活性，廣泛用于神經(jīng)精神疾病的研究中。rfMRI有許多數(shù)據(jù)后處理方法，其中局部一致性法（regional homogeneity，ReHo）可反映腦區(qū)的局部一致性[1]，低頻振幅法（amplitude of low frequency fluctuation，ALFF）可反映腦區(qū)神經(jīng)元自發(fā)活動(dòng)的能量水平[2]，兩者結(jié)合可從不同角度進(jìn)行研究。多導(dǎo)睡眠腦電圖監(jiān)測(cè)（polysomnography，PSG）可以對(duì)睡眠結(jié)構(gòu)進(jìn)行詳細(xì)的分析和診斷，是研究睡眠結(jié)構(gòu)改變的客觀指標(biāo)。本研究采用rfMRI和PSG相結(jié)合的方法，研究伴有失眠主訴的首發(fā)單相抑郁癥患者的睡眠結(jié)構(gòu)和腦功能改變，可能是探索情緒和睡眠障礙的腦功能網(wǎng)絡(luò)異常的一個(gè)有效方法?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年10月-2014年4月本院收治的首發(fā)單相抑郁癥患者19例為病例組，另選取本院體檢健康者10例為對(duì)照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：病例組有失眠的主訴，首次發(fā)病，符合DSM-5單相抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn);對(duì)照組不符合DSM-5任何精神障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)，睡眠良好，入組前1個(gè)月未服用過(guò)任何藥物;年齡18～75歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：病例組既往及現(xiàn)患其他精神疾病史，其他器質(zhì)性疾病所致的抑郁;對(duì)照組有精神疾病史或一級(jí)親屬中有精神疾病史，有器質(zhì)性疾病?；颊呔鶠橛依?，均自愿參加并簽署知情同意書，且本研究已經(jīng)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 收集資料 統(tǒng)計(jì)兩組的臨床資料以及病例組的漢密頓抑郁量表24項(xiàng)評(píng)分（Hamilton Depression Scale，HAMD）、匹茲堡睡眠量表評(píng)分（Pittsburgh sleep quality index，PQSI）。

1.2.2 PSG檢查 使用尼高力公司Alliancework多導(dǎo)睡眠儀對(duì)兩組行PSG檢查，根據(jù)美國(guó)睡眠協(xié)會(huì)發(fā)布的睡眠分析標(biāo)準(zhǔn)，記錄和分析的主要參數(shù)有：睡眠潛伏期、總睡眠時(shí)間、睡眠效率、非快動(dòng)眼睡眠1期（N1）和2期（N2）比例、非快動(dòng)眼睡眠3期（慢波睡眠期，N3）比例、快動(dòng)眼睡眠期（REM）比例、REM潛伏期等。

1.2.3 rfMRI檢查 兩組均行rfMRI檢查。（1）數(shù)據(jù)采集：采用3.0T MR成像系統(tǒng)。結(jié)構(gòu)像掃描采用3D預(yù)磁化快速梯度回波序列（MPRAGE）模式，TR/TE=2 530 ms/2.34 ms，F(xiàn)OV=256 mm×224 mm，矩陣=256×256，層厚1 mm，無(wú)間隔，時(shí)間點(diǎn)為1;rfMRI掃描采用回波平面成像（EPI）序列，TR/TE=2 500 ms/21 ms，F(xiàn)OV=220 mm×220 mm，矩陣64×64，體素大小為3.5 mm×3.5 mm×3.15 mm，反轉(zhuǎn)角90°，連續(xù)掃描33層，無(wú)間隔，時(shí)間點(diǎn)為180，掃描時(shí)間372 s。（2）數(shù)據(jù)處理。①ReHo分析：使用DPARSF 2.2軟件進(jìn)行，時(shí)間校正、頭動(dòng)校正、空間標(biāo)準(zhǔn)化、去線性漂移及濾波（0.01～0.08 Hz）。經(jīng)過(guò)上述預(yù)處理后，采用REST軟件，用肯德?tīng)柡椭C系數(shù)（Kendalls coefficient of concordance，KCC）表示所選取的體素與其鄰近的體素的ReHo值，將每個(gè)體素ReHo值除以全腦ReHo均值，然后進(jìn)行空間平滑（全寬半高為4 mm×4 mm×4 mm）。②ALFF分析：預(yù)處理步驟ReHo基本相同，最后一步不濾波，改為平滑處理，然后計(jì)算所有頻率點(diǎn)上一個(gè)頻段（0.01～0.08 Hz）內(nèi)幅值的平均值，得到每個(gè)個(gè)體的ALFF圖。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 23.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn);rfMRI檢查結(jié)果比較使用REST工具包中的兩樣本t檢驗(yàn)，每位受試者的年齡、性別作為協(xié)變量加以去除，采用AlphaSim進(jìn)行多重比較校正（體素大小為18個(gè)，體積為486 mm3），以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較 病例組男7例，女12例;平均年齡（46.21±17.01）歲;平均病程（5.78±2.51）年;HAMD評(píng)分（24.50±5.38）分;PSQI評(píng)分（12.27±3.77）分。對(duì)照組男5例，女5例;平均年齡（53.20±11.56）歲。兩組患者性別、年齡比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組PSG檢查結(jié)果比較 病例組睡眠潛伏期長(zhǎng)于對(duì)照組，睡眠效率、N3期和REM期比例均低于對(duì)照組，N1、N2期比例高于對(duì)照組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），兩組總睡眠時(shí)間、REM潛伏期比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表1。

2.3 兩組rfMRI檢查結(jié)果比較 與對(duì)照組相比，病例組左梭狀回、左小腦后葉ReHo值降低，右頂上小葉、左楔前葉、右枕葉舌回ReHo值升高，右額葉直回、右枕葉舌回、左小腦后葉、右小腦前葉ALFF值降低，右楔葉ALFF值升高，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2、3。

3 討論

近年來(lái)，隨著腦部影像學(xué)的發(fā)展，強(qiáng)烈提示抑郁癥可能是神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)異常導(dǎo)致的神經(jīng)功能調(diào)節(jié)異常[3]，而非單一腦部局灶性病變所導(dǎo)致。本研究采用了rfMRI的ReHo分析法和ALFF分析法，分別從不同角度反映腦區(qū)活性。結(jié)合PSG研究可以客觀的評(píng)價(jià)患者的睡眠情況，進(jìn)一步細(xì)分其睡眠結(jié)構(gòu)，有助于抑郁情緒和睡眠機(jī)制的研究。本研究結(jié)果顯示，病例組睡眠潛伏期長(zhǎng)于對(duì)照組，睡眠效率、N3期和REM期比例均低于對(duì)照組，N1、N2期比例高于對(duì)照組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），兩組總睡眠時(shí)間、REM潛伏期比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），與既往研究基本一致[4-5]。提示伴睡眠障礙的抑郁癥患者存在入睡困難，淺睡眠增多，深睡眠較少，睡眠效率低，這與患者自我感覺(jué)睡感缺乏，次日疲倦感有關(guān)。同時(shí)，這組患者的磁共振特點(diǎn)表現(xiàn)為楔前葉、梭狀回、頂上小葉、枕葉、小腦的功能活性異常，下面予以逐一討論。

默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)是目前抑郁癥研究中最受關(guān)注的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)[6]。默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)主要由三大部分組成：腹內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)（與情緒加工有關(guān)）、背內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)（與自我參照有關(guān)）以及后扣帶回/楔前葉/外側(cè)頂葉皮質(zhì)（與回憶既往的經(jīng)歷有關(guān)）。楔前葉是其重要組成部分之一，一些fMRI的Meta分析報(bào)道了首發(fā)單相抑郁癥患者中存在楔前葉的活性減弱[7-8]。Qiu等[9]發(fā)現(xiàn)單相抑郁癥患者楔前葉ALFF值異常，并與HAMD評(píng)分的認(rèn)知障礙指數(shù)呈顯著相關(guān)。此外，默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)亦與睡眠存在一定的關(guān)系，許多失眠患者的fMRI研究亦發(fā)現(xiàn)有默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的異常[10]。本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，病例組左側(cè)楔前葉ReHo值增高（P<0.05），提示伴睡眠障礙的首發(fā)單相抑郁癥患者可能存在楔前葉異常，可能與默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)有關(guān)。

研究認(rèn)為，前額葉皮層、前扣帶回、島葉等邊緣結(jié)構(gòu)組成情緒調(diào)節(jié)環(huán)路，調(diào)節(jié)情緒和認(rèn)知[11]。右額葉直回作為眶額葉皮質(zhì)（orbital frontal cortex，OFC）的一部分，是其要組成部分。OFC被認(rèn)為與情緒處理、控制沖動(dòng)等神經(jīng)功能有關(guān)。外界和身體的信息輸入至OFC，經(jīng)其整合和初步分析后輸送內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)以指導(dǎo)行為[12]。OFC也通過(guò)抑制與負(fù)面的信息相關(guān)的神經(jīng)元活動(dòng)，以控制行為[13]。結(jié)構(gòu)影像學(xué)的研究表明，抑郁癥患者額葉存在體積和皮層厚度的改變，而且眶額葉體積在額葉各區(qū)中體積減小的程度最多[14]。本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，病例組右額葉直回的ALFF值減低（P<0.05），提示功能活性不足。前額葉功能異常會(huì)導(dǎo)致對(duì)邊緣系統(tǒng)控制不足，及引起情緒調(diào)節(jié)環(huán)路的異常，加強(qiáng)了患者入睡前對(duì)睡眠的預(yù)期焦慮，進(jìn)一步加重睡眠障礙。

梭狀回位于顳葉，是面部信息處理中心[15]。Wang等[16]用基于體素的形態(tài)學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，正常人和抑郁癥患者分辨出可怕面部特征的效率與左梭狀回的灰質(zhì)體積相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，病例組左側(cè)梭狀回ReHo值降低（P<0.05），這可能與抑郁癥患者更傾向于選擇感知負(fù)性信息有關(guān)，導(dǎo)致抑郁癥狀的產(chǎn)生與持續(xù)。

頂上小葉是背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)的重要部分，被認(rèn)為與自上而下的、目標(biāo)驅(qū)動(dòng)的注意力、記憶提取、空間任務(wù)處理等有關(guān)[17]。本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，病例組右頂上小葉ReHo值增高（P<0.05），提示存在頂上小葉功能異常，可能與患者的腦注意網(wǎng)絡(luò)異常，注意、學(xué)習(xí)和記憶等認(rèn)知能力下降有關(guān)。

枕葉是視覺(jué)認(rèn)知網(wǎng)絡(luò)的重要組成部分，主要參與視覺(jué)信息的接收和整合、面部和情緒的識(shí)別等[18]。本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，病例組枕葉（楔葉和舌回）的靜息狀態(tài)下活性異常（P<0.05），提示存在視覺(jué)信息整合異常。

另外，本研究還發(fā)現(xiàn)患者左小腦后葉、右側(cè)小腦前葉功能異常（P<0.05）。目前有關(guān)神經(jīng)解剖研究表明，扣帶回、前額葉、下丘腦等亦與小腦存在神經(jīng)纖維連接[19]。故小腦可能也參與了認(rèn)知和情緒調(diào)節(jié)的過(guò)程。一些研究也發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者存在小腦功能異常[20-21]，本研究進(jìn)一步證實(shí)了這一點(diǎn)。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)伴睡眠障礙的首發(fā)單相抑郁癥患者靜息狀態(tài)下存在多個(gè)區(qū)域、多個(gè)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的異常，包括梭狀回、頂上小葉、楔前葉、枕葉、小腦等。本研究亦存在不足之處：目前的技術(shù)限制難以發(fā)現(xiàn)腦干藍(lán)斑等較細(xì)微結(jié)構(gòu)的異常，筆者將加大病例數(shù)、優(yōu)化數(shù)據(jù)處理方法繼續(xù)研究。

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（收稿日期：2018-10-18） （本文編輯：董悅）