17例乳腺癌治療相關(guān)血液腫瘤患者的臨床研究及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)*

徐 悅，許 飛，胡代宏，鄭 波△

(1.寧夏醫(yī)科大學(xué)，銀川 750004；2.寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院血液科，銀川 750004)

乳腺癌是女性最常見(jiàn)腫瘤之一，占所有女性腫瘤患者的23%，經(jīng)手術(shù)、放化療綜合治療后，5年生存率達(dá)88.8%[1]。乳腺癌繼發(fā)性腫瘤發(fā)生率約17%[2]，放化療后血液腫瘤是其晚期嚴(yán)重并發(fā)癥[1]。治療相關(guān)血液腫瘤是指在原發(fā)疾病(惡性腫瘤、非惡性疾病)基礎(chǔ)上進(jìn)行放療和(或)化療后發(fā)生的血液腫瘤，包括治療相關(guān)淋巴細(xì)胞白血病和治療相關(guān)髓系腫瘤(t-MN)。t-MN又包括治療相關(guān)急性髓細(xì)胞白血病(t-AML)、治療相關(guān)骨髓增生異常綜合征(t-MDS)、骨髓增殖性腫瘤(t-MPN)[3]。其他類(lèi)型如治療相關(guān)淋巴瘤比較少見(jiàn)。本研究回顧性分析17例乳腺癌治療相關(guān)血液腫瘤患者的臨床特點(diǎn)，可能的發(fā)病原因及治療效果，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2006-2017年于寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院住院的17例乳腺癌治療相關(guān)血液腫瘤患者，中位年齡57(34～70)歲。t-AML14例，治療相關(guān)非霍奇金淋巴瘤(t-NHL)3例。乳腺癌均經(jīng)病理明確診斷。血液腫瘤的診斷符合由美國(guó)、法國(guó)、英國(guó)專家制訂的白血病診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)進(jìn)行細(xì)胞遺傳學(xué)及分子生物學(xué)檢查。

1.2隨訪 對(duì)17例患者進(jìn)行門(mén)診及電話隨訪，其中t-AML患者隨訪35個(gè)月，t-NHL患者隨訪37個(gè)月；隨訪終點(diǎn)為無(wú)病生存、死亡、失訪，隨訪時(shí)間截至2018年1月1日。總生存期為治療相關(guān)血液腫瘤確診至死亡的時(shí)間。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 總生存曲線采用 SPSS23.0軟件進(jìn)行Kaplan-Meier法分析。發(fā)生治療相關(guān)血液腫瘤潛在危險(xiǎn)因素進(jìn)行COX回歸模型法分析。以潛伏期和發(fā)生治療相關(guān)血液腫瘤為分析變量，以年齡、乳腺癌分期、腫瘤家族史、環(huán)磷酰胺、吡柔比星/表柔比星、紫杉醇、5-氟尿嘧啶(5-FU)、粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)、放療為自變量(變量賦值：年齡小于50歲=0，≥50歲=1；乳腺癌分期：早期=0，中晚期=1；其余：不接受=0，接受=1)，對(duì)17例患者進(jìn)行單因素COX分析，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為0.10。將單因素中有意義的因素環(huán)磷酰胺、紫杉醇、5-FU引入多因素COX回歸模型。

2 結(jié) 果

2.1乳腺癌組織學(xué)類(lèi)型 13例患者乳腺癌病理類(lèi)型明確，其中浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌12例，單純癌1例。Ⅱ期5例，Ⅲ期4例，Ⅰ期及Ⅳ期各2例。乳腺癌確診時(shí)中位年齡50(31～65)歲。6例(35.3%)患者的一級(jí)或二級(jí)親屬有腫瘤史。

2.2乳腺癌治療 17例患者均進(jìn)行手術(shù)治療。12例進(jìn)行放療；12例接受拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制劑治療，9例使用烷化劑。

2.3治療相關(guān)血液腫瘤發(fā)生情況 17例患者中，t-AML 14例，t-NHL 3例。乳腺癌治療到血液腫瘤發(fā)生中位潛伏期：58.0(10～246)個(gè)月，其中t-AML中位潛伏期57.5(10～146)個(gè)月，t-NHL中位潛伏期82.0(37～246)個(gè)月。

2.4治療相關(guān)血液腫瘤總體生存分析 總體中位生存期是11.5(1～37)個(gè)月。90 d生存率83.3%，1年生存率41.7%，2年生存率為16.7%，3年生存率8.30%，見(jiàn)圖1。t-AML患者中位生存期是10.5(1～35)個(gè)月，90 d生存率80.0%，1年生存率50.0%，2年生存率10.0%,3年生存率0%，見(jiàn)圖2。

2.5t-AML患者的臨床特點(diǎn)及轉(zhuǎn)歸 進(jìn)行染色體和融合基因檢查的10例t-AML患者中，7例核型異常，7例分子遺傳學(xué)異常。14例t-AML患者中9例以阿糖胞苷為基礎(chǔ)進(jìn)行誘導(dǎo)化療，誘導(dǎo)化療后6例患者完全緩解(CR)，CR率是66.7%；另外5例患者均未CR。6例CR患者4例復(fù)發(fā)，其中1例失訪，其余3例均在20個(gè)月內(nèi)死亡；2例未復(fù)發(fā)患者均在18個(gè)月內(nèi)死亡。8例未CR患者3例失訪，其余5例均在9個(gè)月內(nèi)死亡。

圖1 17例乳腺癌治療相關(guān)血液腫瘤患者總生存曲線

圖2 14例乳腺癌t-AML患者總生存曲線

表1 17例乳腺癌治療相關(guān)血液腫瘤患者危險(xiǎn)因素分析

表2 17例乳腺癌治療相關(guān)血液腫瘤患者危險(xiǎn)因素的多因素分析

2.6t-NHL患者的臨床特點(diǎn)及轉(zhuǎn)歸 3例t-NHL患者接受環(huán)磷酰胺+多柔比星+長(zhǎng)春新堿+潑尼松/利妥昔單抗方案化療，隨后放療，2周期后評(píng)價(jià)療效均未CR。1例11個(gè)月后死亡，1例截至隨訪終點(diǎn)仍生存(無(wú)任何藥物治療)，1例失訪。

2.7治療相關(guān)血液腫瘤發(fā)生危險(xiǎn)因素

2.7.1單因素分析 環(huán)磷酰胺、紫杉醇、5-FU對(duì)治療相關(guān)血液腫瘤發(fā)生差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

2.7.2多因素分析 環(huán)磷酰胺、紫杉醇、5-FU對(duì)治療相關(guān)血液腫瘤發(fā)生差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

3 討 論

乳腺癌t-MN 10年發(fā)病率為0.48%，以t-MDS/AML多見(jiàn)[4]，在AML中，t-AML占7%[5]。PRAGA等[6]報(bào)道25例乳腺癌t-AML，常見(jiàn)類(lèi)型M2、M4、M5。本文t-AML 14例，其中M2、M4、M5共13例，與PRAGA等[6]報(bào)道一致。本文報(bào)道t-NHL 3例，國(guó)內(nèi)外關(guān)于t-NHL鮮有報(bào)道。ZHANG等[7]報(bào)道1例乳腺癌治療后非霍奇金淋巴瘤，提出實(shí)體瘤過(guò)度化療和放療可能發(fā)生淋巴瘤。

拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制劑治療相關(guān)血液腫瘤特點(diǎn)是11q23染色體異常，預(yù)后優(yōu)于使用烷化劑者，潛伏期2～3年；烷化劑治療相關(guān)血液腫瘤特點(diǎn)是5號(hào)和(或)7號(hào)染色體異常，預(yù)后差，潛伏期5～7年[8-9]。本研究使用拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制劑比烷化劑潛伏期短，與文獻(xiàn)一致。同時(shí)接受上述兩種藥物治療患者潛伏期介于使用單藥患者之間，可能受到雙重化療藥物影響。治療相關(guān)白血病(TRL)發(fā)生和化療藥物使用劑量相關(guān)，當(dāng)使用表柔比星大于0.72 g/m2和環(huán)磷酰胺大于6.3 g/m2時(shí)，t-MDS/AML 8年累積發(fā)病率為4.97%，而標(biāo)準(zhǔn)劑量是0.37%[6]。本研究除1例外，單藥累計(jì)劑量均未達(dá)到文獻(xiàn)報(bào)道，卻發(fā)生治療相關(guān)血液腫瘤，可能與多種化療藥物毒性疊加、放療、異常遺傳基因和腫瘤易感性有關(guān)。

當(dāng)骨髓放療劑量大于20 Gy，發(fā)生白血病風(fēng)險(xiǎn)比小劑量患者高7倍以上[10]。文獻(xiàn)報(bào)道放療引起 t-MDS/AML風(fēng)險(xiǎn)是普通人群的2.34倍[11]。KAPLAN等[12]報(bào)道乳腺癌放療引起t-MN風(fēng)險(xiǎn)是普通人群的3倍，放療聯(lián)合化療風(fēng)險(xiǎn)是普通人群的6倍。本研究8例患者放療劑量明確，均大于20 Gy，且同時(shí)進(jìn)行化療，考慮放化療協(xié)同作用導(dǎo)致乳腺癌治療相關(guān)血液腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高于普通人群。

CHURPEK等[9]隨訪88例TRL患者,乳腺癌初診平均年齡52歲。KAPLAN等[12]2011年報(bào)道小于65歲組t-MDS/AML發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)率高于大于或等于65歲組，可能與年輕患者更容易接受積極地放療、化療有關(guān)。本文中17例患者確診乳腺癌時(shí)年齡均小于或等于65歲，中位年齡50(31～65)歲，與KAPLAN等[12]、CHURPEK等[9]報(bào)道一致。KAPLAN等[12]指出中晚期乳腺癌患者發(fā)生相關(guān)血液腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增加。本文中分期明確的13例乳腺癌中，中晚期乳腺癌11例，與文獻(xiàn)報(bào)道相符。

t-MN發(fā)生和腫瘤易感基因體細(xì)胞突變有關(guān)[5]。WOLFF等[4]報(bào)道了41例t-MN，27例細(xì)胞核型異常。依據(jù)2017年歐洲白血病網(wǎng)指南[5]及2017年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)站指南[13]對(duì)本研究可提供染色體及融合基因的10例TRL患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層，7例屬于高危組，高于文獻(xiàn)報(bào)道，可能與本文TRL預(yù)后極差相關(guān)。

WOLFF等[4]報(bào)道41例乳腺癌t-MN患者，78%患者一級(jí)或二級(jí)親屬有腫瘤病史。O′DONNELL 等[14]報(bào)道約51%乳腺癌t-MN患者有腫瘤家族史，其中乳腺癌比例最高，約占42%。本文17例患者中有6例(35.3%)患者有腫瘤家族史，乳腺癌比例最高，為33.33%，這與O′DONNELL 等[14]、WOLFF等[4]報(bào)道一致。

治療相關(guān)白血病目前沒(méi)有有效的治療方案[3]。以蒽環(huán)類(lèi)/阿糖胞苷為基礎(chǔ)的化療和低甲基化治療是t-AML的基本治療方案。造血干細(xì)胞移植是小于75歲患者標(biāo)準(zhǔn)治療方案[15-17]。文獻(xiàn)[15]報(bào)道t-AML患者CR率為61.0%。本文使用阿糖胞苷化療t-AML患者，首程CR率為66.7%，和文獻(xiàn)報(bào)道一致；1例t-AML患者行造血干細(xì)胞移植，3個(gè)月后死于移植排斥反應(yīng)。建議t-AML患者CR后盡早行造血干細(xì)胞移植，并重視移植排斥反應(yīng)。

CHURPEK等[9]研究了81例乳腺癌t-MN患者，發(fā)生t-MN的中位潛伏期58(28～105)個(gè)月，中位生存期13(5～22)個(gè)月。本文t-AML中位潛伏期57.5(10～146)個(gè)月，中位生存期10.50(1～35)個(gè)月，與CHURPEK等[9]相符。GRANFELDT等[15]報(bào)道t-AML 90 d生存率79%,1年生存率45%，3年生存率24%。本研究t-AML 90 d生存率80.0%，1年生存率50.0%，和GRANFELDT等[15]報(bào)道基本一致，t-AML的3年生存率0%，明顯低于GRANFELDT等[15]報(bào)道，考慮與患者高危核型比例高有關(guān)。

本研究對(duì)17例乳腺癌治療相關(guān)血液腫瘤患者危險(xiǎn)因素進(jìn)行單因素COX分析，結(jié)果表明：環(huán)磷酰胺、紫杉醇、5-FU對(duì)治療相關(guān)血液腫瘤發(fā)生差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.10)，將上述有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義單因素引入進(jìn)行多因素COX模型分析差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，考慮可能與本研究病例數(shù)少有關(guān)。

綜上所述，乳腺癌治療相關(guān)血液腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與化療藥物種類(lèi)、劑量及放療強(qiáng)度、年齡、腫瘤家族史(腫瘤遺傳易感基因)密切有關(guān)。結(jié)合本研究結(jié)果和文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，建議小于65歲，1級(jí)或2級(jí)家屬有腫瘤病史的乳腺癌患者，選擇化療和放療時(shí)需謹(jǐn)慎，尋求個(gè)體化治療。目前，非化療及放療手段治療乳腺癌越來(lái)越受到關(guān)注，包括治療性疫苗、免疫檢查點(diǎn)阻滯劑、細(xì)胞因子等，這些治療方法為乳腺癌治療提供了新的希望[18]。