腹主動脈瘤發(fā)展過程影響因素的研究現(xiàn)況

郭素麗，趙 岳，劉檄文，任光昊，孫大軍

腹主動脈瘤（abdominal aortic aneurysm，AAA）在人群發(fā)病率近5%[1]。白種人的發(fā)病率為4.0%～7.6%[2]，男性的發(fā)病率約為女性的4～6倍。在美國，45～55歲男性，AAA發(fā)病率為1.3%，75～84歲之間為12.5%[3]。AAA的病程進展表現(xiàn)為瘤體膨脹，直至破裂。在破裂之前，患者無不適癥狀。一旦破裂，85%～90%的患者將面臨死亡的風險。即使接受急診修復手術，圍手術期死亡率近50%[1]。因其高發(fā)病率及破裂后的高死亡率，AAA需密切隨訪。其發(fā)展受多種因素影響，多項隨機試驗表明，若病情進展緩慢，無癥狀的小AAA，手術修復相比于定期隨訪無明顯優(yōu)勢[4-5]。控制動脈瘤發(fā)展，減少不必要的外科干預尤為重要。本文就AAA的發(fā)展過程的影響因素研究進行闡述。

1 影響因素

根據(jù)目前的研究進展，有關AAA發(fā)展的影響因素眾說紛紜。AAA患者的基本特征，例如年齡、性別、是否抽煙等，合并癥方面如糖尿病、高血壓、血脂異常等，都會對AAA的發(fā)展起到一定的作用。

1.1 年齡及性別 與女性群體相比，男性AAA群體往往年輕化，同時在死亡率方面也低于女性。最廣泛接受的解釋是，內源性雌激素對女性心血管疾病的保護性作用。已證明雌激素可以抑制動脈瘤變性和主動脈負重構，但這種作用最終會在絕經(jīng)期消失，激素替代療法在體外實驗中也沒有達到同樣的效果[6]。Boese等人[3]認為，AAA好發(fā)于男性，但女性相比于男性更容易擴張及破裂。雖然研究表明雌激素可以通過減少氧化應激和巨噬細胞相關炎癥來保護女性免于罹患AAA，但更多的研究確定，雌激素信號

可影響AAA個體的T細胞活性，進一步導致血管壁擴張。Villard等人[7]通過研究發(fā)現(xiàn)，男性和女性動脈瘤主動脈的性激素受體表達，與未受影響的主動脈不同。雄激素受體的高表達與雌激素受體低表達，提示性激素活性可能與動脈瘤的發(fā)展有關。這都說明，在AAA發(fā)展上存在年齡及性別差異。

1.2 吸煙 吸煙是AAA發(fā)展最相關的危險因素之一，會使AAA膨脹速度加快2.5倍左右。已知金屬基質蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）在細胞外基質的體積和結構中作為關鍵性調節(jié)器，在腹主動脈瘤的發(fā)生機制中起關鍵作用，其中的MMP-2和MMP-9尤為重要。研究表明，煙草及其含量之一的尼古丁可通過激活蛋白激酶-2誘導MMP-2，導致動脈變性和重構[8]。Lindholt等人曾在兩個研究中證明，尼古丁和AAA發(fā)展具有顯著的相關性[9-10]。因此，積極戒煙，對抑制動脈瘤發(fā)展起著重要的作用。

1.3 高血脂 高膽固醇水平是引起腹主動脈粥樣硬化改變及動脈瘤退化的獨立危險因素。有文獻指出，低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）通過炎癥介導途徑使腹主動脈基質變性，進一步促進其擴張[11]。因此，在確診AAA后，可給予他汀類藥物，限制AAA的發(fā)展[12]。

1.4 糖尿病 糖尿病是心血管事件的一項嚴重危險因素，然而多項流行病學調查表明，糖尿病與AAA的發(fā)展呈負相關。Dattani等人[13]在一項研究中指出，糖尿病有利于延緩AAA瘤體的擴大，并且闡述了糖尿病主要從以下四個通路影響動脈瘤瘤體的擴張。

1.4.1 細胞外基質體積（extracellular matrix，ECM） 2型糖尿病患者的高血糖和高胰島素血癥，通過增加膠原蛋白合成、減少MMPs表達和增加彈性蛋白表達，來減少ECM，從而導致主動脈硬化，影響AAA擴張。?strand等人[14]表明，相比于非糖尿病，糖尿病患者動脈壁的內膜及中膜結構明顯增厚，且主動脈壁應力減少近20%。這可能是糖尿病患者AAA擴張減慢的原因之一。

1.4.2 細胞外基質糖基化和晚期糖基化終產(chǎn)物形成 慢性高血糖與ECM的非酶交聯(lián)相關，并使可增加管壁硬度的糖基化終產(chǎn)物增多。同時，糖基化終產(chǎn)物還可以通過保護ECM蛋白不被降解，以及影響組織蛋白酶和MMPs產(chǎn)生，維持血管壁結構[13]。高血糖血癥通過增加管壁硬度、減少細胞外基質的降解以及MMPs和組織蛋白酶的表達，來增加晚期糖基化終產(chǎn)物的形成，對AAA發(fā)展起保護作用。

1.4.3 炎癥和氧化應激 炎癥細胞通路上調是AAA發(fā)生的重要組成部分[15]。糖尿病可能改變AAA炎癥，可能通過激活T細胞胰島素受體[16]或產(chǎn)生C肽[17]來影響單核巨噬細胞系統(tǒng)。高胰島素血癥影響C-肽介導的炎癥反應，降低單核巨噬細胞活性[18]，從而影響AAA的擴張。

1.4.4 管腔內血栓生物學 大多動脈瘤內都存在腔內血栓，可減少主動脈壁應力起到保護作用。高血糖血癥通過減少纖維蛋白溶解，形成密集的纖維蛋白凝塊，增加纖溶酶原激活物抑制劑-1（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）的表達水平，改變腔內血栓生物學。綜合上述途徑，加上治療糖尿病藥物對AAA的影響來延緩其發(fā)展[13]。

1.5 高血壓 高血壓是導致AAA發(fā)展的獨立危險因素。每個循環(huán)周期中產(chǎn)生的離散能量，都可以引起彈力蛋白和膠原纖維的波動、緊張及松弛，使得正常血管在正常血壓內具有相當大的可擴展性。但是在動脈瘤的主動脈中，這種纖維顯著減少。當血壓超過正常水平時，導致主動脈僵硬，進一步招募不可擴張的纖維，并導致破裂[19]。

2 標志物

如果AAA的發(fā)展過程可以用臨床指標去預測監(jiān)控，那AAA的診療更具預見性。Groenveld等人[20]在一項研究中表明，瘤體直徑、s-彈性蛋白肽（s-elastin peptides，SEP）、腔內血栓（intraluminal thrombus ，ILT）大小、肺炎衣原體在血清中的陽性率，可作為預測動脈瘤擴張的危險因素，而瘤體直徑、峰值壁應力（peak wall stress、PWS）可作為動脈瘤破裂的有力預測因素。此外，還有諸如纖溶酶-抗纖溶酶復合物[10]等?？紤]到研究是基于小樣本量以及臨床方法學的異質性，欲將這些作為預測動脈瘤發(fā)展的標志物，還應進行大樣本、前瞻性、方法學輔助研究，證實這些標志物的可靠性和準確性。

2.1 生化檢驗指標

2.1.1 s-彈性蛋白肽（s-elastin peptides，SEP） 彈性蛋白是主動脈內膜的主要成分之一。有實驗表明，SEP作為彈性蛋白的降解產(chǎn)物可刺激白細胞聚集和細胞因子產(chǎn)生。Lindholt等人在一項前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，SEP水平與個體動脈瘤擴張率呈溫和而明顯的相關性[9]。由此指出，SEP可能作為預測AAA擴張的生物學標志物。

2.1.2 肺炎衣原體 肺炎衣原體作為一種廣泛傳播的病原菌，除了感染呼吸道上皮細胞外，還可以感染巨噬細胞、血管內皮細胞以及平滑肌細胞這些AAA發(fā)病的關鍵因子，因此肺炎衣原體可能是AAA發(fā)展的因素之一。Falkensammer等人[21]在一項病例對照研究中，探討不同病原菌與AAA的聯(lián)系，結果顯示，肺炎衣原體IgA抗體陽性的AAA患者比抗體陰性的患者病程進展快。Roggerio等人[22]也表明，肺炎衣原體與AAA之間聯(lián)系密切，通過誘發(fā)加劇外膜炎癥，干擾組織金屬基質蛋白酶抑制劑-1抑制MMP-9膠原的降解和凋亡，從而導致血管擴張。綜上，肺炎衣原體在血清的陽性率可能作為AAA病程進展的標志物。而Karlsson等人[23]認為，AAA與血液的肺炎衣原體抗體滴度沒有明顯的聯(lián)系。但由于樣本量小，仍需進一步去證實這一標志物的價值。

2.1.3 纖溶酶-抗纖溶酶復合物（ plasmin-antiplasmincomplexes，PAPs） 據(jù)報道半胱氨酸、絲氨酸以及金屬基質蛋白酶都參與主動脈壁基質降解，從而導致AAA發(fā)生。纖溶酶是一種常見的激活劑，通過激活這三種系統(tǒng)來參與AAA的發(fā)病過程，纖溶酶來源于纖溶酶原，并由纖溶酶原激活劑和纖溶酶原激活抑制劑-1的平衡來調節(jié)。然而當它進入循環(huán)時，纖溶酶立即被抗纖溶酶滅活，形成PAP。Lindholt等人通過研究發(fā)現(xiàn)，PAP和小AAA增長率與預測5年內手術率之間存在顯著、積極的相關性。由此可見動脈瘤患者PAP水平與AAA的發(fā)展具有相關性。

2.2 影像學指標

2.2.1 腔內血栓（intraluminal thrombus ，ILT） 大多AAA中存在ILT，且位置分布不一。ILT通過減少管壁的氧氣供應，造成局部缺氧狀態(tài)，炎癥反應增多，進一步減低管壁的完整性，造成膨脹或破裂[24]。血栓內又是凝血系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)同時發(fā)生的場所，當血栓內凝血系統(tǒng)、纖溶系統(tǒng)同時工作時釋放纖維蛋白酶等物質，有可能損傷動脈壁結構，削弱動脈壁的彈性作用，造成AAA的病情進展，而這種效應又一定程度抵消了ILT對主動脈璧面應力的保護性作用。Haller等人[25]通過研究發(fā)現(xiàn)，ILT負荷增加與小直徑的AAA破裂相關，提示高ILT負荷是高危小AAA的特征。

2.2.2 瘤體直徑 瘤體直徑作為臨床實踐中最常用來判斷AAA病程發(fā)展的指標，其實用性及可操作性被公眾認可，瘤體直徑越大，瘤體破裂風險越高。因此，臨床上常將瘤體直徑作為判斷AAA是否需要手術修復的指標。

2.2.3 生物力學和形態(tài)學因素 生物力學分析可以提供形態(tài)學和血流動力學方面的新指標，這基于當壁應力超過壁強度時動脈瘤破裂這一原理[26]。在血管中存在兩種類型的應力（單位面積的力），一是血壓產(chǎn)生平面內璧面應力，導致管壁變形；二是血流順著血管流動產(chǎn)生的與管壁平行的剪應力[27]。這些指標可通過計算機模型獲取，如峰值壁應力（peak wall stress，PWS）等，可以作為評估AAA發(fā)展的預測工具。Soto等人[28]通過對PWS和直徑與AAA關系的研究中發(fā)現(xiàn)，相對于無癥狀的AAA患者，有癥狀AAA患者的直徑和PWS明顯增加，并且當直徑超過65 mm時，有癥狀的AAA群體中PWS明顯高于無癥狀AAA。Malkawi等人[29]和Khosla等人[30]分別在兩項分析研究中提到，有癥狀或破裂AAA的PWS明顯高于無癥狀完整的AAA。同時Fillinger等人[31]也認為，PWS在預測AAA破裂方面優(yōu)于直徑。綜上，生物力學指標可能在預測AAA破裂具有一定可行性。

3 展望

關于AAA發(fā)展影響因素的研究眾多，其病理學發(fā)展過程包括炎癥介導過程、蛋白水解、凝血和纖溶系統(tǒng)激活、平滑肌細胞凋亡、管壁內新生小血管產(chǎn)生和AAA細胞壁生物力學應激[32]。患病個體諸如吸煙、高血脂癥等，通過上述途徑導致動脈瘤膨脹及破裂，為制定AAA的隨訪策略提供了指導。當前，臨床研究旨在明確AAA的發(fā)生發(fā)展過程，并找到可預測其發(fā)展的可行的、具備臨床實用性和可操作性的標志物。但考慮生物標志物無絕對特異性，加上各中心檢測水平研究手段不同，各個研究中心對于同一指標的檢測結果有差異，且臨床研究受樣本量等相關指標的限制，但并不意味研究本身無意義?，F(xiàn)階段，對于彈性蛋白等生化指標及腔內血栓等影像學指標的研究也多從病理生理角度解釋AAA的發(fā)展過程，說明這些標志物具有病理生理學的特異性，并且外周血檢測及CT增強掃描操作簡便可實現(xiàn)。因此，開展多中心、大樣本、前瞻性、符合方法學的臨床研究，將這些生物標志物標準化，更加準確的評估AAA的發(fā)展過程，是臨床工作者期待實現(xiàn)的目標。