骨質(zhì)疏松性骨折治療方法研究進展

孫 翔，張銀光，董 強

隨著世界老年人口的迅速增長，骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)已成為一個重大公共衛(wèi)生問題。OP一種全身性骨骼疾病，其特征在于骨組織的骨密度降低和骨內(nèi)結(jié)構(gòu)的退化，導致骨脆性增加使發(fā)生骨折風險性加大。骨折是骨質(zhì)疏松癥的一個常見的問題，有效預防和治療骨質(zhì)疏松癥和骨質(zhì)疏松性骨折至關重要。近年流行病學研究發(fā)現(xiàn)，在歐洲每年有近50萬年齡在50～79歲骨質(zhì)疏松骨折患者，其中女性占總?cè)丝诘?.1%，男性占0.6%。骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)病率隨著年齡的增長而增加，盡管所有年齡段均可能發(fā)生，但是女性比男性的發(fā)病率高。骨質(zhì)疏松性骨折增加患者的精神和經(jīng)濟負擔，并導致大量醫(yī)療資源的浪費。有流行病學研究發(fā)現(xiàn)，上世紀90年代僅美國就有400多個住院病人、340萬個門診病人和179個療養(yǎng)院住宿著骨質(zhì)疏松性骨折患者。骨質(zhì)疏松性骨折會導致劇烈的疼痛并降低患者的活動能力，對其的生活質(zhì)量產(chǎn)生重大影響。65歲或以上的OP患者中，大約有三分之一發(fā)生了髖關節(jié)和脊柱的骨折。髖部骨折是OP最嚴重的后果，其發(fā)生率70～79歲老年人群中最高，并且在發(fā)病1年后，男性累計死亡率高達37%，女性累計死亡率高達25%。大約一半的患者先是失去正常生理功能，隨后失去獨立生活的能力，需要長期護理。只有一半的幸存者能再次行走，但是其行動能力并不能完全恢復。脊椎骨折常常引起疼痛和脊椎運動受限，這其中五分之一的患者需要住院治療，有些則需要后續(xù)長期護理。在脊柱骨質(zhì)疏松性骨折中，胸腰段骨折發(fā)生率最高，即使在沒有明顯的疼痛的情況下，脊柱的運動功能同樣會受到損害[1-2]。近期美國一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，一處或多處椎體骨折的女性患者，經(jīng)手術(shù)治療后死亡率較非手術(shù)治療高出23%。髖部骨折和椎體骨折，已證明是骨質(zhì)疏松骨折導致患者死亡兩個重要并發(fā)癥。近年來，隨著醫(yī)學的發(fā)展，微創(chuàng)技術(shù)在醫(yī)療上應用，治療骨質(zhì)疏松性骨折取得了突破性的進展，目前臨床上常采用藥物治療和外科微創(chuàng)手術(shù)治療。這里，我們著重介紹骨質(zhì)疏松性骨折治療方法研究進展。

1 藥物治療

骨質(zhì)疏松性骨折的治療，應充分利用和開發(fā)外科材料、技術(shù)，以求達到更為堅強的內(nèi)固定效果，使患者可以快速康復、早期下地功能鍛煉，避免發(fā)生廢用性骨質(zhì)疏松。同時還應給予積極、規(guī)范化的抗骨質(zhì)疏松治療，以期達到預防再骨折和內(nèi)固定失效的治療效果。因此，改善骨密度是治療的首選方法，其主要包括麻醉止痛藥，嚴格臥床休息，采用有效的支撐，和同時給予抑制骨吸收和促進骨形成的藥物。骨質(zhì)疏松性骨折早期，主要是保證充足的營養(yǎng)供給，每日攝入鈣和維生素D，同時患者要摒棄不良生活習慣，如吸煙、酗酒、高脂高膽固醇飲食等[3]。

1.1 抑制骨吸收藥物 骨質(zhì)疏松癥可使用雙膦酸鹽治療。骨質(zhì)疏松癥的病理特征在于骨強度受損，導致骨折風險增加。有多種因素會導致骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生，包括激素喪失（絕經(jīng)后雌激素降低和雄激素剝奪）、醫(yī)源性（糖皮質(zhì)激素使用和移植相關并發(fā)癥廢用性骨質(zhì)疏松和遺傳因素（如成骨不全），這些病因通?？梢栽趥€體發(fā)病中重疊。絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的特征在于，破骨細胞介導的骨吸收和成骨細胞介導的骨形成之間的不平衡，從而使得骨吸收增加。這種相對不平衡導致骨量降低，骨微結(jié)構(gòu)改變和骨折風險增加。在過去的二十年中，雙膦酸鹽治療已成為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的主要臨床干預措施，因為雙膦酸鹽能夠選擇性地抑制破骨細胞活性，從而延緩骨吸收。通常在使用雙膦酸鹽的患者中觀察到伴發(fā)骨折減少和骨密度增加，這種作用被認為是由于破骨細胞形成的新重塑單元的活化頻率下降，從而造成成骨細胞相對活性增加。因此，骨小梁結(jié)構(gòu)之間穩(wěn)定，可以延長其結(jié)構(gòu)支架上的二次礦物質(zhì)沉積的持續(xù)時間，從而增加達到最大程度的骨結(jié)構(gòu)單元礦化度，這是雙骨膦酸鹽治療后骨密度改善和骨折風險降低的基礎。目前臨床上主要有兩種類型的雙膦酸鹽，含氮雙膦酸鹽類藥（nitrogencontaining bisphosphonates，NBPs，如阿侖膦酸鈉、伊班膦酸鈉，帕米膦酸二鈉、利塞膦酸鈉和唑來膦酸），非含氮雙磷酸鹽（NNBPs，如依替膦酸鈉）。雙膦酸鹽通過引起成熟的破骨細胞細胞毒性或代謝性損傷，抑制破骨細胞附著于骨表面，同時可以抑制破骨細胞分化和增殖，破壞破骨細胞的結(jié)構(gòu)，從而抑制骨重吸收。自從它們引入臨床實踐以來，雙膦酸鹽已經(jīng)改變了一系列以破骨細胞介導的骨吸收為特征的骨骼疾病的臨床治療。因此，雙膦酸鹽合理的使用為符合適應癥的患者提供了明顯的臨床益處，其超過了與二膦酸鹽使用相關的風險。同時對于接受雙膦酸鹽治療的所有患者，維持足夠的鈣和維生素D攝入也是至關重要。除了雙膦酸鹽藥物，還有很多藥物被證明有抑制骨吸收的作用，可以用來臨床。Hoyer-Kuhn等[4]研究表明，抗破骨細胞分化因子的拮抗劑地諾塞麥可以抑制骨祖細胞向破骨細胞分化，并誘導破骨細胞的凋亡。Src磷酸激酶家族的抑制劑塞卡替尼通過I期臨床試驗證明可以顯著抑制破骨細胞的增殖并促進其凋亡[5]。美伐他汀臨床上是用來治療動脈粥樣硬化的藥物，近期研究發(fā)現(xiàn)，美伐他汀可以抑制多核破骨細胞形成，抑制破骨細胞的骨吸收，并誘導成熟的破骨細胞細胞凋亡，提高骨質(zhì)疏松癥患者的骨密度。選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑和非選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑是非甾體類的合成藥物，它們對骨骼和心血管系統(tǒng)具有與雌激素相似的生物學功能，但對于乳房和子宮內(nèi)膜沒有任何的毒副作用。臨床研究發(fā)現(xiàn)，選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑可以促進破骨細胞凋亡，抑制骨重吸收。選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑如雷洛昔芬、拉索昔芬、和巴多昔芬是最近已經(jīng)獲FDA批準用于臨床治療[6-7]。降鈣素是一種鈣調(diào)節(jié)激素，能抑制破骨細胞的活性并減少破骨細胞的數(shù)量，從而減少骨量丟失，是臨床上治療骨質(zhì)疏松性骨折的二線用藥。降鈣素可以通過靜脈注射、鼻內(nèi)吸入和口服運用，比其他藥物使用方式更方便。臨床試驗證明，降鈣素作用于破骨細胞，通過抑制破骨功能治療骨質(zhì)疏松，但作用機制不甚明確，目前降鈣素已成為治療各種類型骨質(zhì)疏松癥的常規(guī)用藥，具有強烈抑制破骨細胞的作用，短期內(nèi)可迅速抑制破骨細胞的活性，起到抑制破骨細胞的增殖和減少其數(shù)量的作用，從而達到抑制骨吸收和降低骨轉(zhuǎn)換的骨質(zhì)疏松的長期治療目的[8-9]。

1.2 提高骨密度、改善骨質(zhì)類藥物 特立帕肽是一類人工合成的肽類激素衍生物，即重組人甲狀旁腺激素肽（recombinant human Parathyroid hormone，rhPTH）。特立帕肽是第一個也是目前唯一一個FDA批準用于治療骨質(zhì)疏松癥的同化劑，其可以刺激成骨細胞增殖，從而促進骨形成、改善骨質(zhì)量。它通過與PTH / PTHrP 1型受體結(jié)合，它能直接刺激骨形成活躍與不活躍的部位骨重建，并啟動新的骨重塑網(wǎng)絡。同時有研究表明，特立帕肽可以快速促進骨形成而不伴有骨細胞的吸收[10]。

骨質(zhì)疏松癥在促進骨形成藥物使用開始之前，排除禁忌很重要，并需謹慎檢查血清鈣、白蛋白、磷、肌酐、堿性磷酸酶和25-羥基維生素D水平，一般來講，高鈣血癥患者禁用PTH / PTHrP類似藥物。另外，PTH / PTHrP類似物不得用于原發(fā)性或繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥（例如佩吉特病史、輻射病例）患者及骨轉(zhuǎn)移瘤患者。具有腎結(jié)石病史的患者，應盡量避免使用PTH / PTHrP類似物。同時應該慎重使用該類藥物的患者還有維生素D缺乏的患者其血清維生素D儲存量為30 ng/dL。越來越多的證據(jù)表明，特立帕肽在骨折治療中有促進骨折愈合的作用，然而特立帕肽目前尚未獲得FDA批準用于治療骨折愈合資格，但是已被許多臨床醫(yī)生頒發(fā)了“許可證”。雖然先前已有許多臨床前研究已經(jīng)證明，PTH可以促進骨折愈合，然而在一項絕經(jīng)前婦女下肢應力性骨折特立帕肽治療的隨機對照研究中發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，特立帕肽治療組在治療8周后產(chǎn)生了明顯的骨形成，使用特立帕肽組（83.3%），與安慰劑組（57.1%）有明顯促進的應力性骨折愈合的作用。研究發(fā)現(xiàn)在愈合率上，兩者之間并沒有統(tǒng)計學意義。

狄諾塞麥是一種單克隆抗體，可阻斷核受體激活劑的結(jié)合因子kB受體的配體，后者是破骨細胞形成、激活和生存的重要作用位點。有研究報道，100名患有骨質(zhì)疏松癥的絕經(jīng)后婦女分別分為接受特立帕肽治療（20 mg/d）組，狄諾塞麥治療組（每6個月60 mg）及兩者聯(lián)合治療組。經(jīng)過12個月的治療后發(fā)現(xiàn)，腰椎骨密度在聯(lián)合治療組中增加更多（9.1%），而單獨使用特立帕肽和狄諾塞麥組分別為6.2%和5.5%。股骨頸和全髖骨密度在聯(lián)合組中增加也是最多。雖然目前沒有更多的數(shù)據(jù)支撐，但是研究者認為特立帕肽和狄諾塞麥一起使用可以用于治療骨折風險最高的患者。我們認為，還需要有更多的高質(zhì)量的臨床研究探討特立帕肽對于骨折愈合作用的影響。其他可以促進骨形成的藥物包括雷尼酸鍶，其可以通過鈣敏感受體抑制破骨細胞功能，同時促進對成骨細胞分化和增殖，增加骨密度[11]。最近研究發(fā)現(xiàn)，骨質(zhì)疏松性骨折患者使用雷尼酸鍶治療后，會出現(xiàn)一些常見的不良反應，如心血管事件、靜脈血栓栓塞、心肌梗塞、胃腸不適體征和神經(jīng)系統(tǒng)紊亂，如頭痛、癲癇發(fā)作，以及記憶喪失[12]。因此，該藥物對于骨質(zhì)疏松的安全性還需要進一步的探討。

2 手術(shù)治療

根據(jù)骨質(zhì)疏松患者發(fā)生易骨折的部位，主要包括骨質(zhì)疏松性非椎體骨折和骨質(zhì)疏松性椎體骨折。這類患者發(fā)生骨折后，需要及時采用有效的手術(shù)緩解患者的痛苦，挽救患者的生命，改善其生活質(zhì)量。

2.1 骨質(zhì)疏松性非椎體骨折骨折 臨床上對這類骨質(zhì)疏松性骨折患者進行螺釘內(nèi)固定時，應將固定螺釘放置在骨骼質(zhì)量最好的地方。當需要鋼板固定時，在保證骨折部位穩(wěn)定的前提下，應盡可能減少鋼板與骨的接觸面積[13]。最近的研究表明，骨自體移植物或同種異體移植物，骨水泥或骨替代物等新型技術(shù)，可以用來治療骨質(zhì)疏松性骨折，并且能減少骨折再發(fā)生的風險，減輕患者的痛苦，提升患者的幸福感[14]。

2.2 骨質(zhì)疏松性椎體骨折 臨床上治療椎體骨質(zhì)疏松性骨折的微創(chuàng)手術(shù)主要有經(jīng)皮椎體成形術(shù)（percutaneous vertebroplasty，PVP）、球囊擴張椎體成形術(shù)（percutaneous kyphoplasty，PKP）。Barr等[15]研究者提出，對于非手術(shù)治療（保守治療）無效并伴有高度疼痛的患者，PVP是最合適的治療方法。同時美國矯形外科學會（AAOS）建議，椎體骨折疏松性骨折在非手術(shù)治療無效的條件下，可以選擇PVP。PKP是美國Kyphon公司研制的一種可以用于臨床手術(shù)的膨脹球囊，其逐漸演變成目前臨床上治療骨質(zhì)疏松性骨折的技術(shù)—經(jīng)皮球囊椎體成形術(shù)（balloon kyphoplasty,BKP），其是在經(jīng)皮椎體成形術(shù)基礎上，于注射導管到達椎體內(nèi)指定區(qū)域后加用擴張球囊，使傷椎盡可能的恢復一定的高度，緩解后凸畸形。然后在球囊擴張形成的空間里注入骨水泥，起到增加椎體強度和穩(wěn)定性的作用。Karliner等通過一項隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)，患有骨質(zhì)疏松性椎體骨折的患者，需要在非手術(shù)治療之前進行經(jīng)皮球囊BKP的手術(shù)，其可以明顯提高患者的治愈率并且減少患者的疼痛[16]

Wang等通過一項納入845名患者的Meta分析發(fā)現(xiàn)，PKP和PVP兩種術(shù)式在長期疼痛緩解率、術(shù)后功能恢復程度以及術(shù)后鄰近椎體再次骨折的發(fā)生率均較為相近。但相較PVP而言，PKP能產(chǎn)生更好的支撐作用，更好的短期疼痛緩解率，更有效地降低脊柱后凸角。但也存在著手術(shù)時間長、費用高的缺點。對于急性壓縮性骨折而言，如果椎體整體壓縮程度較大，后凸畸形較為明顯且椎體后緣存在損傷考慮時，則優(yōu)先選擇行PKP 治療。而對于壓縮程度較小、椎體后緣完整的骨折，則可以優(yōu)先選擇PVP術(shù)。除此之外，美國的一項大型數(shù)據(jù)研究顯示，PKP在降低術(shù)后死亡率上具有明顯優(yōu)勢。隨著醫(yī)療技術(shù)的進步，現(xiàn)在臨床上出現(xiàn)很多新型的椎體系統(tǒng)來代替球囊，其中包括Vessel-X骨材料填充椎體成形術(shù)，蛋殼技術(shù)，Kiva椎體成形術(shù)等[17-18]。

綜上所述，微創(chuàng)手術(shù)造成的損傷較小，并且可以顯著的緩解疼痛，快速恢復傷椎高度和矯正脊柱后凸畸形，目前已成為手術(shù)治療骨質(zhì)疏松性椎體骨折的首選方法。但手術(shù)治療同時，也存在弊端，其對患者的副作用大，并且患有骨質(zhì)疏松性骨折的患者大多為老年人，不適合選擇該類手術(shù)治療。

4 總結(jié)

隨著社會經(jīng)濟的發(fā)展和人類壽命延長，人口老齡化日趨嚴重，骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)病率逐年增加。目前還沒有明確評判標準預測OP患者發(fā)生骨折風險。只有當患者發(fā)生骨折后才能被確診為骨質(zhì)疏松性骨折。目前，臨床上已有多種增加骨密度藥物降低OP患者發(fā)生髖部骨折和椎骨骨折的風險。但是藥物直接治療骨質(zhì)疏松性骨折存在藥效作用時間短，療效不明顯，長期服用毒副作用較大等缺點，并且目前大多數(shù)治療骨質(zhì)疏松性骨折的新藥仍處于研究階段。手術(shù)可以快速恢復骨質(zhì)疏松癥患者椎體高度，矯正椎體后凸的畸形，緩解骨質(zhì)疏松性骨折患者的疼痛。但是由于骨質(zhì)疏松癥是長期進行性疾病，患者接受微創(chuàng)手術(shù)治療后，其臨近的椎體再次的發(fā)生骨折風險較大。因此，在臨床治療過程中應注重藥物的使用方法、劑量、療程以及藥物間的相互配伍，根據(jù)骨密度、骨代謝標志物等臨床指標，評定患者處于骨質(zhì)疏松的哪個階段，確定最佳治療方案，減輕患者痛苦。治療骨質(zhì)疏松性骨折目前面臨著巨大挑戰(zhàn)，需要廣大科研工作和臨床醫(yī)生共同努力。