抗病毒治療慢性乙型肝炎患者的生存質(zhì)量影響因素研究

陶軍秀，李曉東*，高小蓮，梁海莉，吳輝坤，肖明中，何堂清，任朦，鄢燈瑩，余曼琪

本研究意義：

本研究選取參與臨床研究的慢性乙型肝炎（CHB）患者，研究意義為：（1）參與臨床研究患者在研究者的監(jiān)督、督促下，服藥依從性相對真實，可以了解治療48周后患者的真實生存質(zhì)量（QOL）；（2）在每個訪視點，研究者均采取面對面訪談，了解患者的心理狀態(tài)及對疾病知識的認知，為患者提供針對性健康教育，為改善參與臨床研究的CHB患者的QOL提供臨床依據(jù)；（3）多研究中心的患者更能代表CHB患者目前的QOL現(xiàn)狀。

生存質(zhì)量（quality of life，QOL）是順應醫(yī)學模式向“生物-心理-社會”醫(yī)學模式轉(zhuǎn)變而產(chǎn)生的一種新的健康指標，是個體在生理、心理和社交方面的主觀感覺和滿意程度［1］。我國慢性乙型肝炎（CHB）患者QOL普遍偏低［2-3］，且越來越受到臨床醫(yī)務人員的關注。為落實《中華人民共和國國民經(jīng)濟和社會發(fā)展第十一個五年規(guī)劃綱要》［4］提出的“保護和發(fā)展中醫(yī)藥，加強中醫(yī)臨床研究基地和中醫(yī)醫(yī)院建設”的戰(zhàn)略任務，國家中醫(yī)藥管理局確定湖北省中醫(yī)院為肝病重點研究基地〔國中醫(yī)藥發(fā)（2008）23號〕，本院制定并實施了國家中醫(yī)臨床研究基地（湖北）重點病種“補腎祛邪法治療慢性乙型肝炎的臨床研究”項目，對參與該項目的CHB患者采用抗病毒治療48周后，分析其QOL變化，了解CHB患者QOL現(xiàn)狀及影響因素，為制定提高CHB患者QOL的干預措施提供臨床依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 采用時間階段連續(xù)病例整群抽樣方法，選取2012年6月—2016年8月參加國家中醫(yī)臨床研究基地（湖北）重點病種“補腎祛邪法治療慢性乙型肝炎的臨床研究”項目的13個研究中心〔華東地區(qū)（山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院、廈門中醫(yī)院）、華南地區(qū)（廣西中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院、廣東省中醫(yī)院、深圳市中醫(yī)院）、華北地區(qū)（北京佑安醫(yī)院、中國人民解放軍302醫(yī)院、北京地壇醫(yī)院、北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院）、華中地區(qū)（湖北省中醫(yī)院、武漢市醫(yī)療救治中心、河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院）、西北地區(qū)（陜西省中醫(yī)醫(yī)院）〕的CHB患者611例，本研究通過湖北省中醫(yī)院倫理委員會審查（批件號：Z20020129），受試者均采用編號與姓名縮寫代替姓名，均對本研究知情同意。

1.2 納入與排除標準 納入標準：（1）符合《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》［5］中的CHB診斷標準，乙型肝炎病毒表面抗原（HBeAg）陰性；（2）近6個月內(nèi)未行抗病毒治療；（3）年齡18～65歲；（4）丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）≥2×參考范圍上限（ULN）或1×ULN≤ALT＜2×ULN，肝組織學活動指數(shù)（HAI）≥4分或肝臟炎性壞死程度≥2級，乙型肝炎病毒（HBV）DNA≥2 000 U/ml；（5）簽署知情同意書。排除標準：（1）除CHB外的其他類型病毒性肝炎；（2）乙醇、藥物等所致的肝炎，自身免疫性肝炎；（3）嚴重的肝臟（重型肝炎、肝硬化、重度肝炎、肝功能衰竭、肝癌）、腦血管、心臟、肺部、腎臟、內(nèi)分泌系統(tǒng)、造血系統(tǒng)原發(fā)性疾??；（4）精神疾??；（5）妊娠期、哺乳期。

1.3 研究方法

1.3.1 治療方法 患者均采用抗病毒治療，空腹口服恩替卡韋（ETV）（蘇州東瑞制藥有限公司，生產(chǎn)批號：國藥準字H20100129）0.5 mg/d，共治療48周。

1.3.2 調(diào)查工具 （1）入組時由研究者面對面訪談收集一般資料，包括性別、年齡、民族、婚姻狀況、個人嗜好（飲酒、吸煙）、家族史、合并癥、病程、依從性、地區(qū)等。（2）中醫(yī)癥候量表：依照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》［6］自行設計，經(jīng)肝臟疾病專家論證后修訂而成，該量表主要評判患者疾病嚴重程度，包括50個條目（女性57個條目），每個條目包括4個選項，癥狀從無到逐漸加重，依次計為0～3分，各條目得分總和計為中醫(yī)癥候量表得分（未進行標準化），得分越高表示疾病越嚴重。（3）慢性肝病問卷（Chronic Liver Disease Questionnaire，CLDQ）［7］：該量表是用于評估肝臟疾病患者QOL的特異性量表，包括29個條目，6個維度〔腹部癥狀（條目1、5、17）、乏力（條目2、4、8、11、13）、全身癥狀（條目3、6、21、23、27）、活動（條目7、9、14）、情感功能（條目10、12、15、16、19、20、24、26）、焦慮（條目 18、22、25、28、29）〕，每個條目包括7個選項，從“總是如此”到“從來沒有”，依次計為1～7分，各維度得分為條目得分之和（未進行標準化），CLDQ總分經(jīng)標準化處理，得分越高表示QOL越高。（4）健康狀況調(diào)查簡表（SF-36）［8］：該量表用來測量評價不同人群以及不同狀況的臨床患者的QOL，共36個條目，8個維度〔生理機能（PF）、生理職能（RP）、軀體疼痛（BP）、一般健康狀況（GH）、精力（VT）、社會功能（SF）、情感職能（RE）、精神健康（MH）〕。生理綜合分（PCS）=PF得分＋RP得分＋BP得分＋GH得分，心理綜合分（MCS）=VT得分＋SF得分＋RE得分＋MH得分。采用評分法［8］進行評分，經(jīng)標準化處理，各維度得分為0～100分，得分越高表明QOL越高，反之越差。得分換算公式為換算得分=（實際得分-可能的最低得分）/（可能的最高得分-可能的最低得分）×100。

1.3.3 資料收集 各中心于資料收集前依據(jù)要求成立課題組，對課題組成員進行統(tǒng)一培訓，以統(tǒng)一的指導語采用面對面訪談的方式于患者治療前及治療后分別調(diào)查1次，調(diào)查問卷由患者自評，有疑問的進行現(xiàn)場解答，回收問卷并檢查，填寫有遺漏者現(xiàn)場補填。并記錄依從性，即遵循醫(yī)囑及試驗方案完成相關訪視、檢查及試驗相關文件的依從性［9］，以患者于（48±1）周的窗口期內(nèi)到訪并遵循醫(yī)囑及試驗方案完成相關檢查及試驗相關文件填寫為依從性好，反之為差。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用中國中醫(yī)科學院臨床評價中心的電子信息采集系統(tǒng)（Electronic Data Capture，EDC）V 4.0雙人錄入數(shù)據(jù)并檢驗校對。采用SPSS 19.0統(tǒng)計學軟件進行統(tǒng)計學分析。計量資料以（s）表示，治療前后比較采用配對t檢驗，兩組間比較采用t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析；計數(shù)資料的分析采用χ2檢驗；相關性分析采用Pearson相關分析；CHB患者QOL的影響因素分析采用多元線性回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般資料及中醫(yī)癥候量表得分 選取的611例CHB患者中，脫落/中止50例（8.2%）〔華東地區(qū)5例（0.8%），華南地區(qū)8例（1.3%），華北地區(qū)1例（0.2%），華中地區(qū)32例（5.2%），西北地區(qū)4例（0.7%）〕，無因不良反應退出試驗者，共561例（91.8%）納入分析，各地區(qū)脫落率比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=6.427，P=0.182）。561例CHB患者中，男434例（77.4%），女127例（22.6%）；年齡19～65歲，平均年齡（42.3±10.5）歲；民族：漢族547例（97.5%），少數(shù)民族14例（2.5%）；婚姻狀況：已婚518例（92.3%），未婚43例（7.7%）；有個人嗜好者129例（23.0%）；有家族史者87例（15.5%）；有合并癥者39例（7.0%）；病程1～45年，平均病程（11.7±9.9）年；依從性：依從性好者356例（63.5%），依從性差者205例（36.5%），83.9%（462/561）的患者服藥時間達到90%規(guī)定時間以上（根據(jù)服藥劑量計算）；地區(qū)：華東地區(qū)39例（7.0%），華南地區(qū)144例（25.7%），華北地區(qū)42例（7.5%），華中地區(qū)312例（55.5%），西北地區(qū)24例（4.3%），不同地區(qū)CHB患者的性別、年齡比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，見表1）。中醫(yī)癥候量表得分0～74分，平均中醫(yī)癥候量表得分（11.1±13.2）分。

2.2 CHB患者QOL情況 CHB患者治療后腹部癥狀、乏力、全身癥狀、活動、情感功能、焦慮、CLDQ總分、PF、RP、BP、GH、VT、SF、RE、MH、PCS、MCS、SF-36總分均高于治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表2）。

2.3 不同特征的CHB患者治療后CLDQ、SF-36得分比較 不同性別、婚姻狀況、合并癥、地區(qū)的CHB患者治療后CLDQ總分比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；不同性別、合并癥、地區(qū)的CHB患者治療后PCS比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；不同合并癥、地區(qū)的CHB患者治療后MCS比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；不同合并癥、依從性、地區(qū)的CHB患者治療后SF-36總分比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表3）。

2.4 年齡、病程、中醫(yī)癥候量表得分與CHB患者治療后QOL的相關性分析 CHB患者的年齡、病程、中醫(yī)癥候量表得分與治療后CLDQ總分、PCS、MCS、SF-36總分均呈負相關（P＜0.05，見表4）。

2.5 CHB患者QOL影響因素的多元線性回歸分析 分別以治療后CLDQ總分、PCS、MCS、SF-36總分為因變量，以性別、婚姻狀況、合并癥、依從性、地區(qū)、年齡、病程、治療后中醫(yī)癥候量表得分為自變量（賦值情況見表5），采用強制進入法，進行多元線性回歸分析，結果顯示，地區(qū)是CLDQ總分、MCS及SF-36總分的影響因素，病程、中醫(yī)癥候量表得分是CLDQ總分、PCS、MCS及SF-36總分的影響因素（P＜0.05，見表6）。

3 討論

隨著社會的發(fā)展，人均收入普遍提高，同時抗病毒藥物價格下降，CHB患者持續(xù)服用抗病毒藥物的比例逐漸上升，臨床癥狀、生化學指標、病毒學指標得到控制，但許多研究發(fā)現(xiàn)CHB患者的QOL仍不高［2-3］，探索提高CHB患者的QOL成為廣大醫(yī)務人員關注的焦點。

表1 不同地區(qū)CHB患者的性別、年齡分布情況比較Table 1 Comparison of the distribution of the CHB patients with gender and age in different regions

表4 年齡、病程、中醫(yī)癥候量表得分與CHB患者治療后QOL的相關性分析（r值）Table 4 Correlation analysis of age，disease duration，TCM symptom scale scores and QOL in patients with CHB

3.1 CHB患者QOL現(xiàn)狀 本研究結果顯示，參與多中心中醫(yī)藥臨床研究的CHB患者治療前CLDQ、SF-36總分分別為（75.1±15.0）、（71±18）分，采用抗病毒治療48周后患者的CLDQ、SF-36總分分別為（85.0±12.1）、（80±14） 分， 治 療 后CLDQ和SF-36的所有領域或維度得分高于治療前，患者的QOL得到普遍改善，表明抗病毒治療能改善患者的QOL，與國內(nèi)外研究結論［1，10］一致。國內(nèi)目前僅有62.20%的CHB患者接受抗病毒治療，且10.67%的接受抗病毒治療的患者對CHB疾病相關綜合知識認知較差［11］，而患者對疾病認知水平與治療依從性存在密切關系［12］，因此，醫(yī)務人員應加強健康宣教及管理，提高患者對疾病的認知，提高抗病毒治療依從性［13-15］，以達到提高CHB患者QOL的目的。

3.2 參與多中心中醫(yī)藥臨床研究的CHB患者治療1年后QOL的影響因素 本研究結果顯示，地區(qū)、病程及中醫(yī)癥候量表得分均會影響CHB患者的QOL。

3.2.1 地區(qū)對CHB患者QOL的影響 本研究結果顯示，CHB患者QOL的影響存在地區(qū)差異，以華中地區(qū)為參照，華北、西北地區(qū)對CLDQ總分，華東、華北、西北地區(qū)對SF-36總分，華東、華南、華北、西北地區(qū)對MCS均有影響。且西北地區(qū)對CLDQ總分、SF-36總分以及華南、西北地區(qū)對MCS的影響均高于華中地區(qū)。華北地區(qū)對CLDQ總分以及華東、華北地區(qū)對SF-36總分及MCS的影響均低于華中地區(qū)。該結果可能與我國不同地區(qū)的經(jīng)濟發(fā)展差距有關［16］：（1）華南地區(qū)，尤其是廣東深圳的患者，外來人口多，人均收入高，心態(tài)穩(wěn)定，心理健康狀況好；西北地區(qū)經(jīng)濟發(fā)展較華中地區(qū)差，但西北消費低，經(jīng)濟壓力相對較小，患者的QOL普遍較高。（2）相對華北、華東地區(qū)，華中地區(qū)屬于低收入高消費的社會環(huán)境，導致患者心理壓力大，心理、社會功能受到影響，使得其QOL下降。研究認為，抗病毒治療能夠改善CHB患者的身體健康，但心理狀況未明顯改善［17］，本研究提示，經(jīng)過抗病毒治療后CHB患者的PCS、MCS均得到改善，可能與研究過程中對患者的個性化心理疏導有關。由于本研究涉及的研究中心較多，可能研究者對患者的健康教育不一致，導致地區(qū)對CHB患者的QOL的影響存在差別，提示醫(yī)務人員在治療疾病、改善患者生理功能的同時，還應給予患者心理疏導，并取得家庭成員支持，家庭不僅可為患者提供恰當?shù)纳钫疹?，還可滿足患者感情、親情需要，促進其 QOL 提高［18］。

表5 CHB患者QOL影響因素的多元線性回歸分析變量賦值表Table 5 Variable assignment table of multiple linear regression analysis of influencing factors of QOL in patients with CHB

表2 CHB患者治療前后CLDQ及SF-36得分比較（x±s，分，n=561）Table 2 Comparison of CLDQ and SF-36 scores before and after treatment in patients with CHB

表3 不同特征的CHB患者治療后CLDQ、SF-36得分比較（x± s，分）Table 3 Comparison of CLDQ and SF-36 scores of CHB patients with different characteristics

表6 CHB患者QOL影響因素的多元線性回歸分析Table 6 Multiple linear regression analysis of influencing factors of QOL in patients with CHB

3.2.2 病程和中醫(yī)癥候量表得分對CHB患者的影響本研究結果顯示，接受48周抗病毒治療后，病程和中醫(yī)癥候量表得分與CLDQ總分、PCS、MCS、SF-36總分均呈負相關，表明病程越長，中醫(yī)癥候量表得分越高，臨床癥狀越多，病情越重，從而導致患者QOL越低。國內(nèi)外研究亦認為，疾病嚴重程度［19-20］、臨床癥狀和病程［21］是影響CHB患者QOL的重要因素，本研究結果與之一致。賈瑩等［2］研究顯示，年齡、性別、婚姻狀況等亦是影響CHB患者QOL的主要因素，本研究結果與其不一致，可能與研究對象界定及治療有關。提示醫(yī)務人員對CHB患者應及時控制病情進展，縮短病程，對癥治療以減輕軀體癥狀。石勱等［3］認為，CHB患者QOL受損嚴重，今后的治療應重視患者的健康相關生活行為。因核苷和核苷酸類藥物（NAs）雖能快速有效地減少HBV DNA合成，但不能徹底清除HBV在復制過程中形成的共價閉合環(huán)狀DNA（cccDNA）模板，NAs有限療程治療難以達到停藥后持久的免疫應答［22］，需要長期抗病毒治療，長期治療常會給患者帶來經(jīng)濟負擔及心理壓力。《醫(yī)碥》言：“郁而不舒，則皆肝木之病矣”［23］，可見，憂思抑郁、過度思慮、悲哀憂愁等情志過激，超越肝臟的調(diào)節(jié)限度，導致肝經(jīng)調(diào)暢氣機功能失常，出現(xiàn)肝失疏泄、肝氣郁結，從而引起胸脅或少腹脹痛、竄痛等臨床癥狀。《黃帝內(nèi)經(jīng)素問三家注（基礎分冊）》云：“肝藏血，心行之，人動則血運于諸經(jīng)，人靜則血歸于肝臟，何者，肝主血海故也”［24］，故肝具有調(diào)節(jié)外周血量的作用。醫(yī)務人員在治療疾病的同時應向患者宣講做好長期治療的心理準備，保持良好心態(tài)；指導患者選擇合理休息運動、養(yǎng)成良好生活習慣，有利于改善QOL。

本研究的依從性未進入回歸模型，可能與大部分研究中心配備了臨床研究協(xié)調(diào)員（CRC），63.5%的患者臨床依從性較好，83.9%（462/561）的患者ETV服藥時間達到90%規(guī)定時間以上，患者的QOL普遍得到改善有關。

3.3 研究的局限性 原始研究方案中未涉及受試者的文化程度、經(jīng)濟狀況、職業(yè)等，研究結果存在一定局限性；另外本研究對象分布區(qū)域較廣，受臨床中心研究者的科研態(tài)度、對研究的重視程度等影響，得到的數(shù)據(jù)可能存在偏倚。在多中心臨床研究中，建議研究中心配備CRC，牽頭單位對研究者的行為進行定期檢查與抽查相結合；加強對研究人員監(jiān)督聯(lián)系及監(jiān)察，保證數(shù)據(jù)的真實性。

綜上所述，CHB患者的QOL偏低，提示病情相對較輕且穩(wěn)定的輕、中度CHB患者的QOL亦應受到重視。地區(qū)、病程、中醫(yī)癥候量表得分是影響CHB患者QOL的重要因素，提示醫(yī)務人員應加強宣教，提高患者的疾病認知程度，早期治療，及時改善臨床癥狀，縮短病程，關注患者的心理變化，及時糾正負性情緒，指導患者保持樂觀、積極的生活態(tài)度，以提高QOL，延長生存期。

志謝：感謝湖北省中醫(yī)院盛國光教授對本研究的細心指導并對論文提出寶貴的修改意見以及13家研究中心所有同仁的辛勤付出。

作者貢獻：李曉東進行文章的構思與設計，對文章整體負責，監(jiān)督管理；李曉東、吳輝坤、肖明中進行研究的實施與可行性分析；陶軍秀、梁海莉、何堂清、任朦、鄢燈瑩、余曼琪進行數(shù)據(jù)收集；陶軍秀、高小蓮、梁海莉、何堂清、任朦、鄢燈瑩、余曼琪進行數(shù)據(jù)整理；陶軍秀、高小蓮進行統(tǒng)計學處理，負責文章的質(zhì)量控制及審校；吳輝坤、肖明中進行結果的分析與解釋；陶軍秀、李曉東撰寫論文；陶軍秀進行論文的修訂。

本文無利益沖突。