中國老年人用藥管理評估技術(shù)應(yīng)用共識(草案)

中國老年保健醫(yī)學(xué)研究會老齡健康服務(wù)與標(biāo)準(zhǔn)化分會 《中國老年保健醫(yī)學(xué)》雜志編輯委員會

1.前言

為老年人開具處方的過程較為復(fù)雜，包括確定需用某種藥物、選擇最佳藥物、確定最適合患者生理狀態(tài)的劑量和給藥計劃、監(jiān)測藥物的有效性和毒性，以及對患者進(jìn)行針對預(yù)期的副作用及依從性的用藥教育。

藥物使用不當(dāng)?shù)膰?yán)重后果屬于可避免的藥物不良事件(adverse drug event，ADE)。對老年人進(jìn)行評估時應(yīng)始終牢記可能出現(xiàn)ADE；出現(xiàn)任何新的癥狀時，都應(yīng)考慮是否與藥物相關(guān)，直到證明其為其他原因引起的。

為老年患者開具處方存在特殊的困難。上市前進(jìn)行的藥物試驗通常未納入老年患者，并且所批準(zhǔn)的劑量可能并不適合老年人。由于藥動學(xué)(即藥物的吸收、分布、代謝和排泄)和藥效學(xué)(藥物的生理作用)存在年齡相關(guān)性變化，故在使用很多藥物時都應(yīng)特別謹(jǐn)慎。

老年人用藥時必須特別注意確定藥物劑量。隨著年齡增長，身體脂肪相對于骨骼肌的比例逐漸增加，可能導(dǎo)致分布容積增加。即使老年人沒有腎臟疾病，但隨著年齡增長腎臟功能自然下降，可以導(dǎo)致藥物清除率的降低。老年人的藥物儲庫增大及藥物的清除率降低使藥物的半衰期延長，也使血漿藥物濃度升高。

2.老年人用藥基本原則

2.1 用藥前充分權(quán)衡利弊 成年人的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率隨增齡而升高，但是文獻(xiàn)表明年齡并不是一個獨(dú)立的危險因素，不良反應(yīng)發(fā)生率主要與老年人的疾病狀況和多重用藥等醫(yī)療因素有關(guān)。除了皮疹、胃腸道反應(yīng)等一般癥狀外，老年人的藥物不良反應(yīng)更多見精神癥狀、跌倒、大小便失禁等，可能進(jìn)一步加重原患疾病，影響老年人的生活質(zhì)量，甚至導(dǎo)致骨折、長期臥床、血栓等嚴(yán)重不良事件，使老年人喪失生活能力。另一方面，老年人的藥物不良反應(yīng)一般較成年人嚴(yán)重，住院老年人的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為27.3%，比成年人高3倍以上。由于老年人的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率高、病死率高，因此老年人選用藥物需要充分權(quán)衡、遵循個體化及最佳受益原則，確保用藥合理性。

2.2 避免多重用藥 老年人常常同時患有多種疾病，需要接受多種藥物治療，即所謂的多重用藥(polypharmacy)。用于定義“多重藥物”的藥物數(shù)量是可變的，但通常定義為5～10種及以上。雖然多重藥物最常指處方藥物，但是將所用的非處方藥和草藥/保健藥數(shù)量也考慮在內(nèi)是很重要的。

多重用藥可導(dǎo)致一系列后果，如隨著年齡增長，代謝狀況發(fā)生變化且藥物清除率降低，故老年人發(fā)生藥物不良反應(yīng)的風(fēng)險更高；增加所用藥物數(shù)量會使該風(fēng)險更加復(fù)雜。多重用藥會增加發(fā)生藥物間相互作用及開具其他不合理處方的可能性。多重用藥會增加出現(xiàn)“處方瀑布(prescribing cascade)”的可能性，即將一種藥物不良事件誤認(rèn)為一種新的疾病，并開具另一種藥物對其進(jìn)行治療。另外，多重用藥還將增加失眠、便秘、衰弱、疼痛等老年綜合征相關(guān)癥狀的發(fā)生。

在中國，老年人多重用藥的問題更加普遍。老年人主訴多、并發(fā)癥多，習(xí)慣于多醫(yī)院、多科室就診，取得多張?zhí)幏?，另外老年人憑廣告、經(jīng)驗選服的非處方藥、保健品、中草藥及民俗療法等，也容易造成用藥重復(fù)。

2.3 制訂個體化給藥劑量 老年人衰老過程就是各器官功能發(fā)生改變的過程，特別是代謝和清除藥物的器官肝臟和腎臟功能下降。后果之一就是藥物在體內(nèi)藥動及藥效發(fā)生一系列變化，藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率增高。老年人不良反應(yīng)的80%是藥動學(xué)方面的原因所致，并且具有劑量依賴性。同時，老年人是一組健康狀況極不均一的群體，由于衰老進(jìn)程、代謝和藥效靶點(diǎn)變化不一、疾病狀態(tài)不同，導(dǎo)致藥效的個體差異特別突出，尤其是高齡老年人。同年齡的老年人使用相同劑量，有的無效，有的中毒，因而老年人的有效劑量可相差數(shù)倍甚至十幾倍。目前還沒有公認(rèn)的老年人年齡相關(guān)的用藥劑量規(guī)律可循。但是考慮到安全性，一般建議老年人采取小劑量給藥原則，用藥過程中可根據(jù)療效及耐受性逐漸調(diào)整劑量?？紤]到藥物的有效性及安全性，應(yīng)根據(jù)老年人的肝、腎功能調(diào)整用藥劑量。老年腎臟功能與藥物劑量調(diào)整：我國普通人群中慢性腎病的發(fā)病率大約在11%，而老年慢性腎病的發(fā)病率高達(dá)36%～40%，其中大部分為腎功能減退。對老年或慢性腎病患者，即使采用標(biāo)準(zhǔn)劑量的治療方案，某些經(jīng)腎臟代謝的藥物在體內(nèi)的清除率也明顯減慢，血藥濃度-時間曲線下面積增大，可能引起嚴(yán)重的毒副作用。老年人的腎功能不能只根據(jù)血肌酐判斷，一定要計算肌酐清除率，根據(jù)肌酐清除率減少給藥劑量或延長給藥時間。對于肝功能受損的患者，并沒有統(tǒng)一的評價肝功能的方法來調(diào)整給藥劑量，需根據(jù)實際情況酌情減量或選擇其他藥物。

2.3.1 腎功能的評估主要：是指對腎小球濾過功能的評估，腎小球濾過率(GFR)是評估腎小球功能最準(zhǔn)確、最重要的參數(shù)。目前臨床上常根據(jù)血肌酐(Scr)、內(nèi)生肌酐清除率(Ccr)以及血清胱抑素C等來反映GFR的變化，但其準(zhǔn)確性受多種因素影響。Scr水平在老年人中測定值偏低，常不能真實反映GFR的變化。Ccr雖較Scr敏感，但在伴有腎功能損害的老年患者中常高估GFR。另外，在測定Ccr時，尿液標(biāo)本的收集和尿肌酐的測定往往會有較大的誤差。胱抑素C評估GFR的有效性高于Scr和Ccr，但在心絞痛、心肌梗死、哮喘、腫瘤及一些慢性炎癥性疾病中，血清胱抑素C的水平可明顯增高。

eGFR的計算公式：研究表明，腎功能評估最好采用測定GFR(mGFR)，如放射性核素腎圖測定，或采用基于年齡、體重、性別和種族等因素校正Scr的推算公式來估算GFR(eGFR)。與操作復(fù)雜且昂貴的mGFR相比，使用eGFR更為方便、實用。目前臨床上常用的計算eGRF的公式為改良簡化的MDRD方程和CKD-EPI公式。簡化的MDRD方程(Scr的單位為μmol/L)為mGFR=186×(Scr/88.4)-1.154×年齡-0.203×(女性×0.742)。中國改良簡化的MDRD方程(Scr的單位為μmol/L)為c-aGFR=186×(Scr/88.4)-1.154×年齡-0.203×(女性×0.742)×1.233。CKD-EPI公式見表1。

表1 CKD-EPI公式

目前，CKD防治指南中推薦使用含有多個變量的CKD-EPI公式，認(rèn)為其在評估腎功能以及估算藥物劑量方面優(yōu)于其他公式。盡管如此，在以上公式的推導(dǎo)過程中均未涵蓋大樣本的老年人群資料，對老年人尤其是中國老年人腎功能的評估可能仍存在較大偏差。因此，研究學(xué)者建議在臨床上采用2～3種方法對老年患者的腎功能進(jìn)行綜合評估。尤其是CKD 4期(eGFR<30ml/min)以后，患者的全身狀況可能會以多種方式影響藥物的吸收、蛋白結(jié)合、分布、代謝及排泄過程。除GFR顯著減退導(dǎo)致藥物及代謝產(chǎn)物的清除降低之外，尿毒癥毒素以及繼發(fā)的各種內(nèi)環(huán)境紊亂還可通過改變血漿結(jié)合蛋白和(或)肝臟的代謝與水、電解質(zhì)和酸堿平衡失調(diào)，以及改變大分子蛋白或轉(zhuǎn)運(yùn)酶的活性而影響藥物的體內(nèi)代謝過程。此外，老年或CKD患者可經(jīng)常出現(xiàn)胃腸功能紊亂等，也可導(dǎo)致藥物的吸收減少和生物利用度降低。因此，老年或尿毒癥患者中藥物劑量的調(diào)整很難有一個統(tǒng)一而清晰的模式，臨床上即便調(diào)整了藥物劑量，也需要在用藥后仔細(xì)觀察患者是否出現(xiàn)腎臟毒性反應(yīng)。臨床上對經(jīng)腎代謝藥物劑量的調(diào)整一般通過以下步驟進(jìn)行。首先，需要了解擬使用藥物的藥動學(xué)情況；其次，要評估患者的腎功能和全身營養(yǎng)狀況；最后，根據(jù)腎功能狀況決定用藥劑量和方法，如減少劑量、延長給藥間隔或兩者兼之。

2.3.2 老年肝臟功能與藥物劑量調(diào)整：老年人的肝臟發(fā)生萎縮，肝細(xì)胞減少，結(jié)締組織增加，重量減輕，90歲老年人的肝臟重量僅為正常人的一半。老年人的血流量較20歲的青年人少40%～50%，因此，肝的新陳代謝和解毒功能降低。在肝功能檢查時，雖然丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、麝香草酚濁度試驗正常，但它的解毒能力和對蛋白質(zhì)的合成能力降低，以白蛋白減少尤為明顯，白蛋白與球蛋白的比例呈1:1[正常值為(1.5～2.5):1]。老年人常伴有低蛋白血癥，血漿蛋白結(jié)合藥物的能力也有所下降，導(dǎo)致血液中的游離型藥物濃度增加。

2.4 及時停藥 老年人慢性病需要藥物長期控制，隨著年齡的增長、生理特點(diǎn)的變化及疾病的進(jìn)展，原有藥物可能不再適合當(dāng)前的狀態(tài)，需要停藥調(diào)整，避免嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。此外，一些對癥治療藥物在癥狀消失或作用不明顯時應(yīng)該停用，沒有必要長期使用，反而可能增加不良反應(yīng)風(fēng)險。以下是老年人幾種常見的需停藥的情況：①出現(xiàn)新的癥狀，考慮為藥物不良反應(yīng)時可停藥；②療程結(jié)束后停藥；③對癥治療藥物應(yīng)及時停藥。

2.5 老年藥物處方的質(zhì)量控制 多種措施可促進(jìn)提高藥物處方的適當(dāng)性和整體質(zhì)量，這些措施包括避免用藥不當(dāng)、恰當(dāng)使用所需藥物、監(jiān)測副作用和藥物濃度、避免藥物相互作用、患者參與，以及結(jié)合患者的經(jīng)濟(jì)情況和疾病觀、生死觀等。減少老年人中處方不當(dāng)?shù)姆椒òń逃愿深A(yù)、計算機(jī)化醫(yī)囑錄入和決策支持，由醫(yī)師、臨床藥師領(lǐng)導(dǎo)的多學(xué)科團(tuán)隊治療，以及采取上述多項措施。關(guān)于這些干預(yù)措施的現(xiàn)有資料普遍顯示，處方不當(dāng)?shù)那闆r顯著改善。

3.多重用藥的管理策略

患者初次就診時，醫(yī)師或藥師應(yīng)相信詢問患者曾經(jīng)及目前正在使用的藥物，準(zhǔn)確記錄服藥種類、劑量及時間。另外，需要判斷出哪些是治療疾病的主要藥物，哪些是輔助治療的藥物，哪些是不必要的藥物。清晰簡潔的用藥清單有助于醫(yī)師或藥師指出哪些是不適合老年患者服用的藥物，哪些藥物之間的相互作用存在潛在的危險性，對于這些藥物需特別監(jiān)測，必要時應(yīng)停藥。在門診試圖減少多重用藥是相對困難的，醫(yī)師和藥師可通過做好患者教育工作，說明其中的利害關(guān)系，并定期隨診，及時得到患者用藥的反饋信息，對存在潛在危險性的藥物或長期服用后治療效果不明顯的藥物進(jìn)行調(diào)整。

藥師應(yīng)該特別注意為老年患者提供詳盡的建議，并在出現(xiàn)問題時協(xié)助醫(yī)師尋找解決辦法。近年來用藥(醫(yī)囑)重整審核工作逐漸成為老年健康用藥管理的必要技術(shù)。

臨床醫(yī)師由于工作繁忙，在接診患者時很可能未詢問用藥史或患者用藥劑量等，由醫(yī)師或護(hù)士采集的用藥史往往不全，因而引發(fā)診療問題。當(dāng)醫(yī)師工作繁忙時，或入院接診詢問患者用藥史有疏忽時，藥師是最好的幫手，可以進(jìn)行必要的彌補(bǔ)，特別是采用用藥重整的方式。并不是每位老年人都能將每一種服用的藥物全部記清，藥師應(yīng)該能夠引導(dǎo)患者盡可能回憶起全部服用的藥物。老年患者因為一種疾病就診，敘述病情及藥物時也會圍繞特定疾病進(jìn)行，若不進(jìn)行引導(dǎo)很可能遺漏其他系統(tǒng)疾病用藥。藥師可根據(jù)患者的主訴及常見老年綜合征發(fā)散性提問，如睡眠情況如何、是否需要藥物輔助入睡；大便頻率及性狀如何、是否存在便秘、是否需要通便藥物；是否頻繁起夜、是否存在下尿路癥狀等，是否用藥物治療。這樣既可以不遺漏患者的用藥，又可以發(fā)現(xiàn)一些亟待解決的用藥問題。

老年人在轉(zhuǎn)診時進(jìn)行用藥核查具有重要意義：①首先，可以根據(jù)用藥清單中確定是否存在不適當(dāng)用藥，參考Beers標(biāo)準(zhǔn)的同時根據(jù)老年人的疾病情況，可提出建議——減藥或者調(diào)整治療方案，避免長期使用此類藥物造成的不良反應(yīng)。②審核用藥是否存在臨床意義較大的相互作用——降低藥效或增加不良反應(yīng)風(fēng)險，可通過改變給藥間隔或換藥來減少由于相互作用對患者造成的傷害。③可以對一些對癥治療藥物的療程進(jìn)行初步判斷，對癥治療藥物長期使用不僅療效不肯定，還可能增加不良反應(yīng)，如長期使用質(zhì)子泵抑制劑控制反酸癥狀。④轉(zhuǎn)診醫(yī)療時醫(yī)囑轉(zhuǎn)錄過程是用藥差錯高發(fā)的環(huán)節(jié)，一些音似的藥物、多品規(guī)的藥物容易發(fā)生轉(zhuǎn)錄錯誤。藥師通過核查用藥，可以促進(jìn)老年人健康用藥，精簡用藥種類。

對老年人開處方的逐步方法應(yīng)包括：定期審查目前的藥物治療;停止不必要的藥物治療;考慮非藥物替代策略;考慮更安全的替代藥物;使用盡可能低的有效劑量;包括所有必要的有益藥物。

4.老年人不適當(dāng)用藥的評價標(biāo)準(zhǔn)

目前，國際上并沒有通用的老年人不適當(dāng)用藥的評價標(biāo)準(zhǔn)，及減少老年人多重用藥的方案和流程。醫(yī)師及藥師通常根據(jù)臨床經(jīng)驗，并參考老年人健康用藥的輔助工具，如Beers標(biāo)準(zhǔn)、老年人不恰當(dāng)處方工具(inappropriate prescribing in the elderly tool，IPET)、老年人潛在不恰當(dāng)處方篩選工具(screening tool of older people’s potentially inappropriate prescribing，STOPP)等。在這些標(biāo)準(zhǔn)和工具中列出了老年人不宜使用的藥物，為臨床醫(yī)師提供了很好的參考，但仍然存在某些缺陷而不能滿足臨床需要。真正解決多重用藥應(yīng)注意以下原則：①抓住疾病的主要矛盾；②充分考慮藥物相互作用及藥物對疾病的影響；③避免重復(fù)用藥。

4.1 Beers標(biāo)準(zhǔn) 1991年，美國老年醫(yī)學(xué)會(American Geriatrics Society，AGS)建立了判斷老年患者潛在不適當(dāng)用藥比爾斯(Beers)標(biāo)準(zhǔn)。該標(biāo)準(zhǔn)分別在1997年、2003年和2019年修訂。Beers標(biāo)準(zhǔn)在識別老年患者潛在不適當(dāng)用藥、減少不合理用藥和降低治療費(fèi)用等方面發(fā)揮了積極作用。Beers標(biāo)準(zhǔn)讓專家明確了對老年人“潛在不當(dāng)”的藥物和藥物種類，醫(yī)療提供者為65歲及65歲以上的老年人開藥時應(yīng)考慮避免這些藥物。這些藥物的副作用風(fēng)險較高，對老年人來說可能效果不佳，可以替代為更加安全或有效的藥物或非藥物治療。雖然Beers標(biāo)準(zhǔn)得到證據(jù)的支持，但美國老年醫(yī)學(xué)協(xié)會建議臨床醫(yī)生必須在處方?jīng)Q策中考慮許多因素，包括使用常識和臨床判斷，包括臨床中嚴(yán)格遵守標(biāo)準(zhǔn)并不總是可行，包括一些常見的缺陷：標(biāo)準(zhǔn)中的一些藥物是否為老年人絕對避免使用尚有待于商榷，如胺碘酮、阿米替林、多沙唑嗪等；未涉及藥物相互作用；沒有考慮老年人進(jìn)行姑息治療或醫(yī)院治療的所有特殊情況等。

4.2 FORTA清單 FORTA(Fit FOR The Aged)清單評定列出了四類藥物(明確的益處;證實有效但功效有限或某些安全性問題;有效性或安全性有問題，需要考慮替代方案;明確避免和尋找替代方案)，評級基于個體患者藥物適應(yīng)證。該工具由德國開發(fā)，并建立老年病學(xué)家小組進(jìn)行一致性驗證，但其對臨床結(jié)果的影響研究正在進(jìn)行中。

4.3 STOPP標(biāo)準(zhǔn) 老年人處方篩選工具(STOPP)標(biāo)準(zhǔn)，于2008年引入。將2003年的Beers標(biāo)準(zhǔn)與老年人處方篩查工具(STOPP)進(jìn)行了比較;STOPP和Beers標(biāo)準(zhǔn)在幾個方面重疊，但是Beers標(biāo)準(zhǔn)包含一些不常用的藥物；STOPP則增加考慮藥物相互作用和同類藥物的重復(fù)。在兩項研究中，STOPP發(fā)現(xiàn)因藥物相關(guān)不良事件而需要住院治療的老年人比例高于2003年的Beers標(biāo)準(zhǔn)。在愛爾蘭的一系列隨機(jī)試驗中，根據(jù)STOPP/START標(biāo)準(zhǔn)向主治醫(yī)師提供可能不適當(dāng)?shù)乃幬飿?biāo)準(zhǔn)，減少了住院期間不良藥物事件數(shù)量和降低藥物費(fèi)用，但是不減少住院時間。

5.藥物治療方案風(fēng)險評估和減緩策略

藥物治療方案風(fēng)險評估即PUIA模式，指分別對藥理作用(pharmacological action，P)、藥物的用法用量(use，U)、藥物相互作用(interaction，I)及不良反應(yīng)(adverse drug reaction，A)進(jìn)行評估。對藥物治療方案風(fēng)險的評估對患者的用藥療效及安全性至關(guān)重要，主要可以從以下幾方面考慮。

5.1 藥物有效性 藥物是否能夠有效控制或治愈疾病、減少并發(fā)癥是治療方案風(fēng)險評估中重要的部分，藥師可協(xié)助醫(yī)師共同完成。藥師作為醫(yī)療團(tuán)隊中的一員，應(yīng)具備對藥物療效進(jìn)行評估的能力，通過用藥前后相關(guān)指標(biāo)的監(jiān)測來評價藥物治療是否有效。

在臨床上，患者的年齡、體重、營養(yǎng)狀況、病情輕重、疾病發(fā)展的階段各不相同，而且往往合并不同疾病。此外，患者的經(jīng)濟(jì)情況、生活條件、工作性質(zhì)、精神狀態(tài)等多種因素都會直接或間接影響藥物的療效。醫(yī)師主觀態(tài)度也起著一定作用。一般觀察藥物治療反應(yīng)的流程如下：

5.2 藥物的潛在不良反應(yīng)風(fēng)險 臨床藥師應(yīng)根據(jù)患者的藥物治療方案，隨時調(diào)整藥學(xué)監(jiān)護(hù)的重點(diǎn)，對于潛在不良反應(yīng)風(fēng)險較大的藥物應(yīng)隨時與臨床溝通，密切監(jiān)測不良反應(yīng)或調(diào)整治療方案。藥師應(yīng)熟悉老年人常見藥物不良反應(yīng)的發(fā)生情況，分析患者的內(nèi)在因素(年齡、性別、遺傳、疾病、藥物不良反應(yīng)史等)對藥動學(xué)及藥效學(xué)的影響，預(yù)測治療過程中可能出現(xiàn)的較嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

5.3 患者的疾病狀態(tài)與不良反應(yīng)的關(guān)系 老年人多種慢性病共存，藥物與疾病間的相互影響也是復(fù)雜的。藥師應(yīng)根據(jù)患者的初始狀況對病情及治療過程有整體了解，對治療過程中可能出現(xiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)有一定的預(yù)判性，培養(yǎng)專業(yè)敏感性，有利于發(fā)現(xiàn)治療方案中潛在的問題。

5.4 老年人的社會支持情況 社會支持的強(qiáng)弱與老年人的身心健康及生活質(zhì)量密切相關(guān)，與心血管疾病、老年癡呆、抑郁癥等都存在一定聯(lián)系。同樣，老年人的社會支持情況也是藥物治療方案風(fēng)險評估的影響因素之一。社會支持情況會影響老年人藥物治療的效果、用藥依從性等多方面，藥師能夠充分了解患者的社會支持程度對選擇藥物具有重要意義。對于罹患高血壓、糖尿病等需要長期用藥的老年人來說，藥師應(yīng)盡可能了解老年人如何獲取藥物、當(dāng)?shù)乜商峁┑乃幬锲贩N等相關(guān)信息，以確保老年人用藥的連續(xù)性。對于癡呆的老年患者，明確是否有照料者，是老伴、兒女還是其他雇傭人員，照料者的認(rèn)知功能如何，照料時間是否覆蓋老人的日常活動時間等多方面信息是十分重要的。由于癡呆患者用藥存在危險性，能否在正確的時間使用正確的藥物完全取決于照料者，在選擇藥物時應(yīng)盡量選擇給藥方便、每天1次的藥物。為視力較差的老年人選擇降血糖藥物時，也應(yīng)詢問是否能夠正確調(diào)整胰島素筆的刻度，對于獨(dú)居老人盡量避免一天多針的強(qiáng)化降糖方案，易增加低血糖風(fēng)險。

執(zhí)筆：張亞同(北京醫(yī)院藥學(xué)部，國家老年醫(yī)學(xué)中心)、車寧(北京醫(yī)院藥學(xué)部，國家老年醫(yī)學(xué)中心)、邱蕾(北京醫(yī)院保健醫(yī)療部，國家老年醫(yī)學(xué)中心)