乳腺癌輔助他莫昔芬治療與后續(xù)白內(nèi)障發(fā)生的相關(guān)性分析

陳 涵，邵志敏，余科達(dá)，徐格致

1.復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉醫(yī)院眼科，上海 200031；

2.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

乳腺癌已是歐美和中國(guó)女性中最常見(jiàn)的惡性腫瘤[1］。雌激素是乳腺癌的重要誘因；罹患乳腺癌的患者中，高達(dá)70%為雌激素受體（estrogen receptor，ER）陽(yáng)性乳腺癌。目前，ER陽(yáng)性的絕經(jīng)前患者，一般采用他莫昔芬（三苯氧胺，tamoxifen）5年輔助內(nèi)分泌治療；絕經(jīng)后患者一般采用第三代芳香化酶抑制劑，他莫昔芬也是一種選擇。他莫昔芬雖然有效，但同時(shí)會(huì)引起一定的不良反應(yīng)。目前，患者內(nèi)分泌治療通常超過(guò)5年，甚至長(zhǎng)達(dá)10年，故不良反應(yīng)具有累積效應(yīng)。以子宮內(nèi)膜癌為例，他莫昔芬治療5年子宮內(nèi)膜癌發(fā)生率為1%～2%，而他莫昔芬治療10年會(huì)導(dǎo)致子宮內(nèi)膜癌發(fā)病率翻倍，高達(dá)3%～4%[2］。肺栓塞是他莫昔芬比較嚴(yán)重的不良反應(yīng)，較為罕見(jiàn)；而肝功能異常和脂質(zhì)代謝異常，雖不致命，但相當(dāng)常見(jiàn)。有文獻(xiàn)報(bào)道，脂質(zhì)代謝與眼科疾病如白內(nèi)障密切相關(guān)[3］；先前也有研究報(bào)道白內(nèi)障與他莫昔芬相關(guān)，但結(jié)果不太一致[4-6］。由于不同研究中患者入組標(biāo)準(zhǔn)不同、他莫昔芬治療時(shí)間差異及樣本量統(tǒng)計(jì)學(xué)效力各異，結(jié)果莫衷一是，需要樣本量更大的前瞻性觀察性研究進(jìn)一步提供更高級(jí)別的證據(jù)。

白內(nèi)障是全球第1位的致盲眼病，隨著中國(guó)人口老齡化，白內(nèi)障發(fā)病率也不斷上升，已成為公共衛(wèi)生事業(yè)的重要問(wèn)題[7］。目前已知白內(nèi)障發(fā)生與多種因素有關(guān)，如年齡、性別、遺傳易感性、糖尿病、輻射、吸煙、藥物等；多種藥物也已證實(shí)與白內(nèi)障密切相關(guān)，如糖皮質(zhì)激素、氯丙嗪、抗腫瘤藥物絲裂霉素C等[8］。而白內(nèi)障與乳腺癌患者使用他莫昔芬之間的關(guān)系，說(shuō)法不一。為了減少偏倚、增加可信度，本研究使用來(lái)自復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科長(zhǎng)期前瞻性維護(hù)的病例數(shù)據(jù)庫(kù)。該庫(kù)從2000年建立以來(lái)，不斷更新維護(hù)，目前樣本量達(dá)到30 000余例，尤其是近10年的數(shù)據(jù)質(zhì)控嚴(yán)格，質(zhì)量較好。本研究入組的患者從該數(shù)據(jù)庫(kù)提取，并經(jīng)過(guò)研究者的門診隨訪追蹤，獲取其白內(nèi)障發(fā)病率信息，可信度高，希望能為回答“乳腺癌輔助他莫昔芬治療與后續(xù)白內(nèi)障發(fā)生的相關(guān)性問(wèn)題”提供新證據(jù)。

1 資料和方法

1.1 乳腺癌患者

從復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科所建立的前瞻性維護(hù)的數(shù)據(jù)庫(kù)中提取本研究患者。研究經(jīng)復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，每例參加者簽署過(guò)知情同意書，同意將個(gè)人信息匿名性用于臨床研究。本研究選擇2008—2013年連續(xù)隨訪的乳腺癌患者。

入選標(biāo)準(zhǔn)如下：① 女性、單側(cè)、可手術(shù)乳腺癌，經(jīng)本中心病理學(xué)檢查確診；② 有明確的臨床病理學(xué)信息，如年齡、腫瘤大小、淋巴結(jié)狀態(tài)、ER、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、人類表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）狀態(tài)等；③ 記錄明確的月經(jīng)狀態(tài)和明確的內(nèi)分泌治療藥物，并可追溯內(nèi)分泌治療時(shí)長(zhǎng)信息；④ 通過(guò)門診隨訪，獲知白內(nèi)障疾病信息。

排除標(biāo)準(zhǔn)如下：① 初診Ⅳ期或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌，因?yàn)檫@些患者一般采用姑息性治療，治療時(shí)長(zhǎng)不確定，藥物治療效果也不穩(wěn)定；② 沒(méi)有明確依據(jù)診斷患者為白內(nèi)障，僅憑患者口述不足以判定；③ 確認(rèn)為家族性或聚集性白內(nèi)障患者；④白內(nèi)障診斷在乳腺癌內(nèi)分泌治療開始之前。

1.2 免疫組織化學(xué)檢查

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院病理科對(duì)所有患者腫瘤的ER、PR和HER2狀態(tài)進(jìn)行了檢測(cè)。由于2010年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（American Society of Clinical Oncology，ASCO）/美國(guó)病理學(xué)家協(xié)會(huì)（College of American Pathologists，CAP）指南對(duì)ER/PR陽(yáng)性界定閾值定義為1%以上即為陽(yáng)性[9］；而2008—2010年，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院采用的這一閾值為10%，故本研究統(tǒng)一選擇10%為ER陽(yáng)性閾值。1%～10%的ER陽(yáng)性患者由于內(nèi)分泌敏感性不確定，患者依從性不佳，常存在間歇用藥和反復(fù)停藥，故也排除出本研究。HER2檢測(cè)首先采用免疫組織化學(xué)法檢測(cè)HER2蛋白水平，HER2結(jié)果為0與1+的，確認(rèn)為HER2陰性；HER2 3+的，確認(rèn)為陽(yáng)性；若免疫組織化學(xué)2+，需進(jìn)一步FISH檢測(cè)確認(rèn)HER2基因擴(kuò)增狀態(tài)。所有ER和（或）PR陽(yáng)性患者，臨床均常規(guī)建議采用內(nèi)分泌治療。根據(jù)ER、PR、HER2，進(jìn)行如下分子亞型分類。腔面型：ER和（或）PR陽(yáng)性；HER2陽(yáng)性型：ER和PR陰性，且HER2陽(yáng)性；三陰性：ER、PR、HER2均陰性。

1.3 藥物治療

所有ER/PR陽(yáng)性患者，絕經(jīng)前或圍絕經(jīng)期患者，常規(guī)推薦5年他莫昔芬（20 mg/d）；絕經(jīng)后患者，常規(guī)應(yīng)用5年芳香化酶抑制劑。若治療過(guò)程中從絕經(jīng)前狀態(tài)轉(zhuǎn)化為明確的絕經(jīng)后狀態(tài)，則將他莫昔芬換為芳香化酶抑制劑，本研究?jī)H分析其中他莫昔芬藥物治療時(shí)間，不考慮芳香化酶抑制劑治療對(duì)白內(nèi)障的影響。

1.4 白內(nèi)障診斷

按通行標(biāo)準(zhǔn)，診斷白內(nèi)障的方法包括：① 癥狀和體征，通過(guò)患者描述和醫(yī)師體檢，發(fā)現(xiàn)患者有晶狀體透明度降低或混濁，伴隨視力下降、視物模糊等視覺(jué)功能損害的表現(xiàn)；② 儀器檢查，包括裂隙燈檢查等判斷晶狀體發(fā)生混濁，以明確病變程度。本研究入組病例白內(nèi)障診斷的確認(rèn)，經(jīng)由兩種方式：① 咨詢患者并獲取口頭病情說(shuō)明后，調(diào)取其紙質(zhì)病史信息，必須經(jīng)由五官科?？漆t(yī)院或綜合性醫(yī)院的眼科，通過(guò)前述通行標(biāo)準(zhǔn)確診為白內(nèi)障；② 對(duì)有眼部不適、視物模糊等主訴的患者，直接推薦其至復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉醫(yī)院就診，明確診斷是否為白內(nèi)障患者?，F(xiàn)場(chǎng)診斷白內(nèi)障需符合如下條件：視力＜0.7、晶狀體混濁，而無(wú)其他導(dǎo)致視力下降的眼病。由于信息有限，我們未能記錄全部患者是否接受白內(nèi)障手術(shù)的情況，故本研究不涉及他莫昔芬治療后白內(nèi)障手術(shù)的關(guān)聯(lián)分析。

1.5 研究終點(diǎn)和統(tǒng)計(jì)方法

首要研究終點(diǎn)是他莫昔芬使用后白內(nèi)障的發(fā)生；在亞組分析中，研究年齡的交互作用，以及他莫昔芬治療時(shí)長(zhǎng)對(duì)白內(nèi)障發(fā)生的影響。如果患者乳腺腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移、對(duì)側(cè)第二原發(fā)性乳腺癌的出現(xiàn)先于白內(nèi)障發(fā)生，則該患者至復(fù)發(fā)時(shí)間后不再觀察白內(nèi)障發(fā)生，數(shù)據(jù)截尾；如果患者在口服他莫昔芬期間出現(xiàn)白內(nèi)障，則記錄其為白內(nèi)障病例，同時(shí)記錄他莫昔芬用藥時(shí)長(zhǎng)；如果患者在他莫昔芬口服結(jié)束后出現(xiàn)白內(nèi)障，則記錄其為白內(nèi)障病例，同時(shí)記錄全部他莫昔芬用藥時(shí)長(zhǎng)。不同率之間的異質(zhì)性統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用χ2檢驗(yàn)，精確χ2采用Fisher法；多因素分析采用Logistic回歸分析，并計(jì)算HR及95% CI。雙側(cè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。數(shù)據(jù)分析軟件為Stata v.13.1和SPSS 19.0。

2 結(jié) 果

2.1 患者基本信息與他莫昔芬使用情況

按照以上入排標(biāo)準(zhǔn)，共計(jì)3 034例乳腺癌患者入組（表1），這些患者的內(nèi)分泌治療主要通過(guò)復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院數(shù)據(jù)庫(kù)維護(hù)更新；白內(nèi)障診斷通過(guò)復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院門診隨診更新，若有必要?jiǎng)t至復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉醫(yī)院協(xié)助診斷。3 034例患者中，無(wú)內(nèi)分泌治療患者806例，含他莫昔芬治療1 065例，僅接受芳香化酶抑制劑治療1 163例。由于白內(nèi)障與老年年齡密切相關(guān)，為排除他莫昔芬治療組與非他莫昔芬治療組間的差別是由于年齡差異所引起，我們比較了兩組年齡分布，發(fā)現(xiàn)他莫昔芬組比未行內(nèi)分泌治療組患者更年輕，說(shuō)明基線情況下，未內(nèi)分泌組可能有更高的白內(nèi)障風(fēng)險(xiǎn)。兩組之前的其他病理學(xué)因素沒(méi)有顯著差異；而白內(nèi)障遺傳因素、已經(jīng)明確的風(fēng)險(xiǎn)藥物等，由于信息記錄不全，未予以分析。由于芳香化酶抑制劑與白內(nèi)障關(guān)系不明確[10］，故本研究分析時(shí)，排除了單純使用芳香化酶抑制劑的患者，對(duì)他莫昔芬和芳香化酶抑制劑聯(lián)合用藥的患者，也僅記錄他莫昔芬用藥時(shí)長(zhǎng)。全部患者中共發(fā)現(xiàn)235例（7.7%）在他莫昔芬使用后出現(xiàn)白內(nèi)障。最終分析組為無(wú)內(nèi)分泌治療組（806例）與含他莫昔芬治療組（1 065例）。

表 1 3 034例患者基本特征Tab. 1 Characteristics of 3 034 patients

2.2 他莫昔芬與白內(nèi)障的相關(guān)性及年齡交互作用

選擇無(wú)內(nèi)分泌治療組（806例）與含他莫昔芬治療組（1 065例）進(jìn)行分析（表2）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組在白內(nèi)障發(fā)生率上沒(méi)有顯著差異（HR=1.1，95%CI：0.8～1.5，P=0.70）。但不同年齡亞組中具有不同情況（表2）：在≤40歲組與40～50歲組，他莫昔芬的使用依然與白內(nèi)障的發(fā)病沒(méi)有相關(guān)性；而在＞50歲組（多數(shù)為絕經(jīng)后患者），他莫昔芬使用與否與白內(nèi)障發(fā)病率顯著相關(guān)，他莫昔芬組的白內(nèi)障發(fā)病率為15.4%，是未使用組（9.0%）的1.8倍（95% CI：1.1～3.1，P=0.024）。

2.3 他莫昔芬使用時(shí)長(zhǎng)和白內(nèi)障的相關(guān)性

本研究發(fā)現(xiàn)，他莫昔芬引起白內(nèi)障的風(fēng)險(xiǎn)受到年齡因素影響，年齡越大，他莫昔芬對(duì)白內(nèi)障的貢獻(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)越高。由于內(nèi)分泌治療具有長(zhǎng)期的特點(diǎn)，故我們?cè)诮邮芩舴抑委熃M中，進(jìn)一步分析用藥時(shí)長(zhǎng)對(duì)白內(nèi)障風(fēng)險(xiǎn)的影響（表3），通過(guò)校正患者年齡、腫瘤分子亞型、腫瘤大小及淋巴結(jié)狀態(tài)等潛在混雜因素后，發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期使用他莫昔芬（＞5年）患者的白內(nèi)障風(fēng)險(xiǎn)，是短期使用者（≤5年）的6.9倍（95% CI：4.1～11.8）。這提示他莫昔芬長(zhǎng)期用藥超過(guò)5年的患者，特別是長(zhǎng)期用藥的老年患者，要特別重視白內(nèi)障發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

表 2 他莫昔芬與白內(nèi)障的相關(guān)性和年齡交互作用Tab. 2 Association between tamoxifen and cataract and interaction of age

表 3 在使用他莫昔芬組（N=1 065）中分析他莫昔芬用藥時(shí)長(zhǎng)與白內(nèi)障的關(guān)系Tab. 3 Association between treatment duration of tamoxifen and cataract in the tamoxifen-containting group (N=1 065)

3 討 論

他莫昔芬是選擇性ER調(diào)節(jié)劑，是目前早期絕經(jīng)前激素受體陽(yáng)性乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療的標(biāo)準(zhǔn)選擇，也是絕經(jīng)后患者不能耐受芳香化酶抑制劑時(shí)的重要選擇。本研究通過(guò)分析復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院前瞻性維護(hù)的數(shù)據(jù)庫(kù)中相關(guān)病例信息，發(fā)現(xiàn)他莫昔芬雖然整體上與白內(nèi)障發(fā)生沒(méi)有顯著相關(guān)性，但在某些亞組中密切聯(lián)系，如中老年患者（＞50歲）與長(zhǎng)時(shí)間使用他莫昔芬（超過(guò)5年）患者，白內(nèi)障發(fā)病率顯著上升。雖然我們的結(jié)果需進(jìn)一步驗(yàn)證，但為臨床合理用藥與遴選他莫昔芬適宜人群，提供了重要參考。

臨床前研究提示，他莫昔芬可能通過(guò)兩種機(jī)制影響白內(nèi)障的發(fā)生：① 通過(guò)改變體質(zhì)脂質(zhì)代謝，影響白內(nèi)障相關(guān)的生理病理學(xué)過(guò)程[3］；②他莫昔芬在全身應(yīng)用后可進(jìn)入房水及玻璃體中，直接對(duì)晶體發(fā)揮作用[11］。Bradbury等[6］評(píng)估了1991—1999年General Practice Research數(shù)據(jù)庫(kù)中224例白內(nèi)障患者和883例對(duì)照，認(rèn)為他莫昔芬的使用不會(huì)增加白內(nèi)障發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（OR=1.0，95%CI：0.7～1.4）。這一結(jié)果與我們整組分析結(jié)果相吻合，但研究者未能深入研究不同用藥時(shí)長(zhǎng)對(duì)白內(nèi)障發(fā)生的影響。值得注意的是，在20世紀(jì)90年代，標(biāo)準(zhǔn)他莫昔芬治療是2～3年，并非5年，更不要說(shuō)10年用藥，故這些前期數(shù)據(jù)可能會(huì)因?yàn)樗舴抑委煏r(shí)長(zhǎng)不足而弱化其累積風(fēng)險(xiǎn)。

另有幾個(gè)研究報(bào)道了長(zhǎng)期使用他莫昔芬引起視力下降及發(fā)生白內(nèi)障的不良反應(yīng)。Paganini-Hill等的研究提示[5］，服用他莫昔芬4～5年與6年以上的患者，白內(nèi)障發(fā)生率分別為18.2%和21.4%，明顯高于未服用組的14.8%，相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)分別為1.40（95% CI：0.94～2.10）和1.70（95%CI：1.11～2.59），因此建議臨床醫(yī)師應(yīng)該告知患者服用此藥發(fā)生白內(nèi)障的風(fēng)險(xiǎn)，并定期進(jìn)行眼科檢查。這項(xiàng)研究雖然與Bradbury等[6］的研究相悖，但對(duì)時(shí)長(zhǎng)分析的數(shù)據(jù)更加完整。另一項(xiàng)結(jié)果來(lái)自大宗前瞻性隊(duì)列研究NSABP P-01，提示他莫昔芬能引起輕度升高、但差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的白內(nèi)障風(fēng)險(xiǎn)（RR=1.21，95% CI：1.10～1.34）[4］。以上這些研究結(jié)果與我們的亞組分析結(jié)果高度吻合，說(shuō)明他莫昔芬與白內(nèi)障之間不是單純的非黑即白關(guān)系，而受到年齡和時(shí)長(zhǎng)的交互影響，用藥時(shí)長(zhǎng)越長(zhǎng)，患者年齡越大，后續(xù)進(jìn)展為白內(nèi)障的風(fēng)險(xiǎn)也越高。因此，結(jié)果陽(yáng)性和結(jié)果陰性的研究，其實(shí)是從不同角度闡述了不同情況下他莫昔芬與白內(nèi)障的關(guān)系，整體上是辯證統(tǒng)一的。

本研究具有如下優(yōu)勢(shì)：① 利用前瞻性維護(hù)的數(shù)據(jù)庫(kù)信息，是目前樣本量較大、結(jié)果較可信、亞組分析比較充分的他莫昔芬與白內(nèi)障關(guān)聯(lián)分析；② 回答和厘清了不同年齡和不同用藥時(shí)長(zhǎng)下，他莫昔芬對(duì)白內(nèi)障的歸因度不同，指出臨床個(gè)體化實(shí)施的必要性。本研究也具有如下缺陷：① 未能分析和排除其他更多的混雜因素如化療藥物的影響；② 本研究并非前瞻性隊(duì)列分析，而是基于前瞻性數(shù)據(jù)庫(kù)的觀察性研究，入組人群經(jīng)過(guò)高度篩選，結(jié)果需進(jìn)一步驗(yàn)證；③ 本文中白內(nèi)障發(fā)生率的絕對(duì)值相對(duì)于中國(guó)流行病學(xué)研究報(bào)道略低[7］，可能與隨訪不充分有關(guān)，也反映中國(guó)乳腺癌患者關(guān)注度更多在腫瘤復(fù)發(fā)等問(wèn)題上，對(duì)眼部疾患未必給予足夠重視。誠(chéng)然，不同研究之間的白內(nèi)障流行病學(xué)數(shù)據(jù)也不太一致，如NSABP P-01的發(fā)病率數(shù)據(jù)比我們的還要低[4］。

綜上所述，本研究雖然在整體人群中并未發(fā)現(xiàn)白內(nèi)障與他莫昔芬用藥顯著相關(guān)，但在中老年等絕經(jīng)后患者以及長(zhǎng)時(shí)他莫昔芬用藥患者中，白內(nèi)障發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著升高，一方面提示對(duì)絕經(jīng)后中老年患者，要全面權(quán)衡他莫昔芬與芳香化酶抑制劑的不良反應(yīng)，選擇安全合理的藥物；另一方面，對(duì)不得不延長(zhǎng)他莫昔芬治療的老年患者，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)眼科疾病，咨詢眼科醫(yī)師進(jìn)行白內(nèi)障風(fēng)險(xiǎn)防控。