探究卡培他濱在可切除膽道癌術(shù)后輔助化療中的作用
——BILCAP研究解讀

梁 斐（統(tǒng)計解讀）

復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤預(yù)防部，復旦大學上海醫(yī)學院腫瘤學系

王靖雯（臨床解讀）

復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院放療科，復旦大學上海醫(yī)學院腫瘤學系

邱 萌（簡評）

四川大學華西醫(yī)院腹部腫瘤科

【簡評】

膽道腫瘤（biliary tract cancer，BTC）的輔助治療一直缺乏公認的標準方案，既往研究多混雜納入胰腺癌、壺腹部癌及BTC患者，因此各指南推薦的BTC輔助治療方案與胰腺癌相似，主要包括5-FU為基礎(chǔ)的術(shù)后放化療、吉西他濱為基礎(chǔ)的輔助化療等。BILCAP研究是首個顯示輔助化療有望改善膽道癌根治術(shù)后患者總生存期（overall survival，OS）的Ⅲ期臨床研究，其結(jié)果在2017年美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年會報道后備受關(guān)注，目前已被2019年《美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南》納入?yún)⒖?。此研究既具重要臨床意義，也有很多值得思考之處：

⑴ BILCAP研究是目前報道樣本量最大的BTC輔助治療隨機對照試驗，主要研究終點OS雖為陰性結(jié)果，但從OS的絕對值上，輔助化療組較單純觀察組延長了近15個月（觀察組中位OS僅為36.4個月），且預(yù)設(shè)的敏感性分析表明輔助化療可以顯著延長術(shù)后無復發(fā)生存期（recurrence-free survival，RFS）近7個月，提示輔助化療可以作為BTC根治術(shù)后減少復發(fā)、延長生存期的重要治療手段。

⑵ 該研究采用的輔助化療方案為單藥卡培他濱化療6個月的方案，與既往胰腺膽管癌輔助化療中常用的吉西他濱為基礎(chǔ)的方案截然不同，這可能和研究設(shè)計的年代相關(guān)?；谀壳巴砥贐TC一線姑息化療推薦為GP方案，近期也有Ⅲ期非劣效性研究表明，XELOX與GEMOX方案療效相似，如何優(yōu)化BTC輔助化療方案（Gem vs Cap，雙藥 vs 單藥，療程優(yōu)化等）將是未來的研究方向。

⑶ 值得注意的是，該研究預(yù)設(shè)亞組分析僅提示男性和低分化者更能從卡培他濱輔助化療中獲益，一些公認重要的臨床病理學預(yù)后因素如腫瘤部位、N分期/美國癌癥聯(lián)合會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）分期、腫瘤大小及R0/R1切除情況并未提示獲益，與既往研究存在差異，此外一些新的病理學因素如脈管/神經(jīng)侵犯/衛(wèi)星灶也未加入分析中，如何篩選高復發(fā)轉(zhuǎn)移風險患者接受輔助化療即細化獲益人群值得進一步探究。

⑷ 安全性方面，該研究顯示，輔助化療組僅55%的患者最終完成了6個月的卡培他濱（1 250 mg/m2）治療。與腸癌患者相比，BTC患者接受卡培他濱治療的耐受性似乎更差，可能與手術(shù)方式、營養(yǎng)狀態(tài)及人種代謝差異相關(guān)，能否通過降低劑量如1 000 mg/m2來提高輔助化療的完成率也是值得實踐的方向。

⑸ 不同部位的BTC生物學行為和復發(fā)轉(zhuǎn)移模式存在異質(zhì)性，例如，肝門膽管癌或膽囊癌更易出現(xiàn)局部復發(fā)，單純輔助化療是否足夠降低高局部復發(fā)率也是未來BTC細化治療策略需要考量的。

總之，在多個BTC輔助化療試驗失敗之后，BILCAP研究在BTC輔助探索道路上邁出了非常重要的一步，不僅會改變臨床實踐，卡培他濱也成為BTC輔助化療的標準方案，也必將增添BTC研究領(lǐng)域的熱度，加快臨床研究的步伐。

本期分享的是2019年4月發(fā)表在Lancet Oncol上的BILCAP研究[1］，是一項探究卡培他濱（capecitabine）在可切除膽道腫瘤（biliary tract cancer，BTC）術(shù)后輔助化療中作用的隨機Ⅲ期臨床研究。部分內(nèi)容參考2017年美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年會中關(guān)于該研究的報道。

1 背景

BTC是一大類腫瘤的總稱，包括膽囊癌（40%）、肝外膽管細胞癌（35%）、肝內(nèi)膽管細胞癌（8%）、壺腹部癌（13%）及部分未分類腫瘤（4%）。BTC有以下特點：① 發(fā)病率低，僅占全球消化道腫瘤的3%；② 生存率低，BTC 1年的總生存（overall survival，OS）率為22%，5年的OS率為9%（英格蘭和威爾士，1971—1995年）[2］；③ 可切除率低，手術(shù)是膽道癌唯一的根治機會，但僅有15%～20%的患者可以手術(shù)切除；④ 術(shù)后復發(fā)風險高。

對于BTC的治療一直存在兩個疑問：第1個問題是可切除BTC患者術(shù)后輔助化療能否獲益，輔助治療或許可以提高局控率，防止遠處轉(zhuǎn)移，提高患者的OS率；第2個問題則是選擇何種方案輔助化療更合適。眾所周知，晚期BTC的標準化療方案是GP方案，然而對于早期BTC尚未確立標準方案。

2012年發(fā)表在J Clin Oncol上的Meta分析[3］納入了1960—2010年的20項研究，共6 712例患者納入，該分析旨在探索輔助化療相比單純手術(shù)能否提高生存率。該研究在總?cè)巳褐胁⑽窗l(fā)現(xiàn)顯著差異（OR=0.74，P=0.060），但在進行亞組分析時發(fā)現(xiàn)，淋巴結(jié)陽性患者（OR=0.49，P=0.004）和R1切除患者（OR=0.36，P=0.002）接受輔助治療均有明顯獲益。此外，2002年報道了一項隨機對照試驗（1986年4月—1992年6月），共入組508例，其中胰腺癌173例，膽管癌139例，膽囊癌140例，壺腹部癌56例[4］。該研究采取的是MF（MMC+5-FU）方案化療對比觀察，結(jié)果提示膽囊癌患者的5年OS率明顯提高（26.0% vs 14.4%，P=0.036 7），5年無病生存率（diseasefree survival，DFS）也有提高（20.3% vs 11.6%，P=0.021 0），但其余瘤種的生存改善差異無統(tǒng)計學意義。

這些研究一定程度上說明了輔助化療在BTC根治術(shù)后是有效果的，值得進行后續(xù)的探索，但尚缺乏高質(zhì)量的隨機對照臨床試驗進行佐證。于是，在2005年左右開始有相關(guān)的Ⅲ期隨機對照臨床試驗相繼進行，BILCAP研究就是其中具有代表性的一項研究。

2 研究概況

該研究納入的患者是肉眼觀察下完全切除的BTC，主要入選標準包括：病理學診斷為肝內(nèi)/肝外/肝門膽管細胞癌、膽總管下段癌、肌層浸潤性膽囊癌；肉眼下完全切除，包括肝臟/胰腺切除或二者均切除；美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力狀況（performance status，PS）評分≤2；肝腎功能及骨髓造血功能正常；年齡≥18歲。主要排除標準包括：胰腺/壺腹部癌；黏膜膽囊癌；術(shù)后未完全恢復或膽道梗阻未解除；既往有BTC放化療史。

患者按照1∶1隨機入組到觀察組（205例）和治療組（205例，卡培他濱1 250 mg/m2，每天2次，第1～14天，共8個療程）。分層因素包括手術(shù)中心、原發(fā)腫瘤部位、切除狀態(tài)和PS評分（圖1）。主要研究終點為OS；次要研究終點為無復發(fā)生存（recurrence-free survival，RFS）率、毒性、生活質(zhì)量（QLQ-C30，QLC-LMC21，EuroQoL-5D-5L）和衛(wèi)生經(jīng)濟學評估。

圖 1 研究設(shè)計Fig. 1 Research design

3 研究設(shè)計統(tǒng)計學解讀

輔助治療研究的終點通常包括OS、DFS或RFS。DFS相對于OS作為主要研究終點的優(yōu)勢在于其不受后續(xù)治療的影響，而且由于DFS比OS出現(xiàn)的時間更早，所需隨訪時間更短，需要的樣本量更小。而OS作為主要研究終點的優(yōu)勢則在于其是金標準，結(jié)果客觀，測量簡單。該研究選擇OS而不是DFS（RFS）作為主要研究終點的原因是由于預(yù)計的BTC患者的中位OS較短——預(yù)計2年的OS率從20%提高到32%，對應(yīng)中位生存時間從10.3個月提高到14.6個月。并且后續(xù)無標準治療，因此后續(xù)治療對OS的影響較小。

在樣本量的計算方面，三期臨床研究的樣本量計算主要取決于以下4個變量：① 檢驗效能（1-β）；② α（假陽性的概率）；③ 預(yù)計臨床獲益大?。ɡ?，OS的HR，中位OS的延長幅度，X年OS的增加幅度）；④入組時間和隨訪時間。前3個變量決定了需要的事件數(shù)，第4個變量則決定了累計事件數(shù)所需要的入組人數(shù)。所以，腫瘤Ⅲ期臨床研究最關(guān)鍵的是達到預(yù)計的事件數(shù)，而不是樣本量。

該研究預(yù)計2年的OS從20%提高到32%，對應(yīng)的HR=0.71；雙側(cè)α=0.05，Power=80%。計算需要入組360例，270個死亡事件。但在2013年7月，獨立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會（Independent Data Monitoring Committee，IDMC）通過對數(shù)據(jù)的分析發(fā)現(xiàn)事件的發(fā)生率遠低于預(yù)期，累積達到所需要的270個事件數(shù)所需時間過長。為確保研究如期完成，將樣本量計算修訂為：預(yù)計2年OS率從60%提高到71%，對應(yīng)的HR=0.69，雙側(cè)α=0.05，Power=80%。此時需要的事件數(shù)為234個。并且為了盡快累積到需要的234個事件數(shù)，研究者增加了樣本量，最終入組了447例。

統(tǒng)計學分析包括主要分析[針對意向性治療（intention-to-treat，ITT）人群，調(diào)整分層因素后計算的HR］和敏感性分析[針對符合方案（per-protocol，PP）人群，調(diào)整分層因素和其他預(yù)后因素后計算的HR］。HR的計算基于COX等比例風險模型。

4 研究結(jié)果

一共有753例患者接受篩查，447例患者接受隨機分組。其中卡培他濱組223例，觀察組224例。在治療期間由于疾病進展或不良反應(yīng)，最后兩組的PP集分別是220例和210例。第1例患者在2006年7月入組，最后在2014年完成了入組，整個研究的跨度達8年。入組流程圖見圖2。

無論是肝腎功能及骨髓造血功能，還是腫瘤部位及手術(shù)切除的狀態(tài)，兩組患者基線特征均衡（表1）。

在ITT分析中，卡培他濱組的中位OS為51.1個月，觀察組為36.4個月。相比觀察組，卡培他濱輔助治療的OS延長15個月（HR=0.81，95%CI：0.63～1.04，P=0.097）。由于HR的可信區(qū)間上限超過了1，因此差異無統(tǒng)計學意義。在ITT集調(diào)整了預(yù)后因素（包括淋巴結(jié)狀態(tài)、疾病分化、性別）的敏感性分析中，HR=0.71（95% CI：0.55～0.92，P=0.010）。PP集上也看到了同樣的差異，且差異有統(tǒng)計學意義（HR=0.75，95%CI：0.58～0.97，P=0.028，圖3）。

OS的亞組分析顯示，在男性和腫瘤分化差的患者中使用卡培他濱可能潛在獲益，但是整體的異質(zhì)性差異均無統(tǒng)計學意義（圖4）。兩組的中位RFS分別是24.4和17.5個月（ITT分析，HR=0.75，95% CI：0.58～0.98，P=0.033）。根據(jù)COX風險模型，0～24個月的RFS的HR差異有統(tǒng)計學意義，24～60個月的差異無統(tǒng)計學意義。最后的HR值以0～24個月為主。

在不良反應(yīng)方面，卡培他濱組有20.7%的患者出現(xiàn)了3～4級的手足綜合征，其他的不良反應(yīng)都是可以接受的，沒有與化療相關(guān)的死亡發(fā)生。兩組生活質(zhì)量差異無統(tǒng)計學意義，除了卡培他濱組患者的味覺、周圍神經(jīng)痛和社交功能較觀察組更差。

5 討論與思考

該研究在2017年ASCO年會公布結(jié)果后引起了強烈反響。2019年ASCO指南更新，推薦可切除BTC術(shù)后應(yīng)該接受為期6個月的卡培他濱輔助化療（推薦類型為基于證據(jù)推薦，獲益超過風險，證據(jù)質(zhì)量中等，推薦強度為中等）。這一推薦正是基于BILCAP研究、法國的PRODIGE-12研究和日本的BCAT研究。

2019年年初，PRODIGE-12的研究結(jié)果發(fā)布[5］。該研究的設(shè)計和BILCAP研究大同小異，只是輔助治療采取吉西他濱和奧沙利鉑的方案。兩組的中位RFS為30.4和18.5個月（HR=0.88，P=0.48）；中位OS為75.8和50.8個月（HR=1.08，P=0.74）。由于差異無統(tǒng)計學意義，所以指南并不推薦GEMOX方案輔助化療。而日本的BCAT研究采用的方案是吉西他濱單藥對比觀察[6］。主要研究終點是OS，次要研究終點包括RFS和不良反應(yīng)。該研究共納入225例患者，結(jié)果顯示兩組的中位OS（吉西他濱組vs 觀察組：62.3個月 vs 63.8個月；HR=1.01，P=0.964）和中位RFS（吉西他濱組 vs 觀察組：36.0個月 vs 39.9個月；HR=0.93，P=0.693）差異均無統(tǒng)計學意義。而且吉西他濱組的血液學毒性明顯增加，因此并不推薦吉西他濱單藥方案作為輔助治療方案。

圖 2 流程圖Fig. 2 Flow chart

表 1 患者基線特征Tab. 1 Baseline characteristics of patients

圖 3 ITT分析和PP分析的OSFig. 3 OS of ITT analysis and PP analysis

圖 4 OS的亞組分析Fig. 4 Subgroup analysis of OS

因此，BILCAP研究回答了術(shù)后是否需要輔助治療的問題，它作為第1個隨機對照試驗填補了當前臨床實踐的空白。也確立了卡培他濱作為BTC術(shù)后輔助治療的標準方案。所以，2019年《美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南》的更新，對于可切除BTC術(shù)后R0和R1切除的患者，推薦以5-FU為基礎(chǔ)的放化療。這個推薦的證據(jù)級別最初只是多學科團隊協(xié)作（multiple disciplinary team，MDT）或?qū)＜夜沧R，正是由于該研究的結(jié)果，目前已經(jīng)成為了1B類的證據(jù)。

對于卡培他濱是否是最佳治療選擇，目前也有研究在進一步探索。德國的ACTICCA-1研究（NCT02170090），采用的是GP方案對比觀察，探索能否將晚期膽管癌的標準治療方案同樣應(yīng)用到輔助治療中。在2017年公布了卡培他濱獲益之后，該研究也做了研究方案的修訂，將對照組改成了卡培他濱單藥化療。除了德國的研究，日本也在開展一項隨機對照臨床試驗，采用S-1單藥對比觀察，以O(shè)S作為主要研究終點。希望這些研究結(jié)果能給我們帶來更多的臨床實踐指導。

從統(tǒng)計學的角度看，本研究的結(jié)果存在兩個問題。首先，主要研究結(jié)果是陰性，但是中位OS延長了近15個月，體現(xiàn)了統(tǒng)計學意義和臨床意義存在沖突。其次，ITT集結(jié)果是陰性，PP集結(jié)果是陽性，ITT和PP結(jié)果存在沖突。

這個問題是在做臨床試驗中經(jīng)常遇到的，主要研究結(jié)果失敗，接下來應(yīng)該怎么做？2018年N Engl J Med發(fā)表了一篇綜述給大家指路——如果主要研究終點失敗了，可以從以下10個問題中探索是否有新的證據(jù)來支持你的結(jié)果（表2）。

表 2 主要研究結(jié)果失敗后需要問的問題Tab. 2 Questions to ask when the primary outcome fails

該研究涉及到其中的4個問題：① 是否有臨床獲益？② 人群是否合適？③ 次要研究終點是否有陽性結(jié)果？④ 其他的分析方法是否支持該結(jié)果？臨床獲益的大?。褐形籓S從36.4個月提高到51.1個月，延長近15個月，毫無疑問具有臨床意義。延長15個月的結(jié)果是否穩(wěn)健？中位數(shù)據(jù)的穩(wěn)健性存在疑問。中位OS通常理解為50%的患者可以生存的時間，由于刪失數(shù)據(jù)的存在，中位OS不能精確獲得，通常通過Kaplan-Meier曲線與50%生存率的交叉點估計中位OS。中位OS的可信度取決于數(shù)據(jù)成熟度（事件發(fā)生的比例），風險數(shù)代表真正隨訪到某個時間點的患者數(shù)。中位OS的可信區(qū)間反映了中位OS估計的可信程度。該研究試驗組中位OS為51.1個月（95% CI：34.6～59.1），對照組中位OS為36.4個月（95% CI：29.7～44.5）。兩組中位OS的可信區(qū)間大范圍重疊，差異無統(tǒng)計學意義，15個月中位OS的延長可能夸大了兩組之間實際的差異。因此，當中位OS數(shù)據(jù)不夠穩(wěn)健時，推薦統(tǒng)計2年OS。為什么統(tǒng)計2年OS？因為在本研究中所有患者隨訪時間都超過了2年，因此2年OS是穩(wěn)定的。

該研究2年OS：卡培他濱組為71.7%，觀察組為63.1%；3年OS：卡培他濱組為56.3%，觀察組為51.3%（圖5）。為什么要統(tǒng)計3年OS？歐洲腫瘤內(nèi)科學會（European Society for Medical Oncology，ESMO）發(fā)布過評價藥物臨床價值的指南，對輔助治療中臨床獲益的大小分了A、B、C等級。A等級就是如果3年OS延長超過5%。雖然5%看起來不是那么高，但是已經(jīng)是最高等級了。

圖 5 2年和3年OSFig. 5 OS of 2 years and 3 years

最后我們看下不同分析集的含義。全分析集（full analysis set，F(xiàn)AS）/ITT集原則：隨機到哪里就是哪里；不管實際接受何種治療。PP集：完成了預(yù)先確定的治療量：如預(yù)期劑量的80%～120%；主要指標可以測定；沒有重大的對方案的違反。安全性數(shù)據(jù)集(safety set，SS)：隨機后至少服用1次研究藥物，至少有1次安全性評價的對象，不論有無療效記錄。從定義可以看出，ITT集是非常嚴格的，無人為操縱空間，相比PP集可能會低估療效。PP分析可看作是FAS結(jié)果的敏感性分析。優(yōu)效性研究以ITT結(jié)果為準；非劣效研究需要同時關(guān)注ITT集和PP集結(jié)果。

該研究最主要的分析是在ITT集里針對分層因素調(diào)整后的HR結(jié)果：HR=0.81。PP集里針對分層因素調(diào)整后的HR結(jié)果：HR=0.75，P值提示差異有統(tǒng)計學意義。ITT集里針對分層和預(yù)后因素調(diào)整后的HR=0.71。因此，敏感性分析提示可能有臨床獲益存在。但是從統(tǒng)計學角度來看，該研究還是一個陰性的結(jié)果。

7 結(jié)果總結(jié)

主要研究終點沒有達到，是陰性結(jié)果。敏感性分析表明，卡培他濱輔助治療可能具有一定的效果。2年OS提高8%或3年OS提高5%，具有臨床獲益。次要研究終點的分析也提示卡培他濱輔助治療可能具有臨床獲益。是否可以改變臨床實踐需要綜合考慮臨床獲益的大小、現(xiàn)有治療手段、不良反應(yīng)及衛(wèi)生經(jīng)濟學評價。