影響胰腺癌根治術(shù)預(yù)后的圍手術(shù)期相關(guān)因素的回顧性分析

朱序勤，賈淞淋，祁 潔，申雪芳，龍 江，繆長虹

1.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院麻醉科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海200032；

2.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胰腺外科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海200032

胰腺癌是一種惡性程度極高的實(shí)體腫瘤，在所有分期的胰腺癌患者中，5 年生存率約9%[1］。近10年來，中國胰腺癌發(fā)病率顯著升高，目前在中國的癌癥死亡率中居第9位[2］。目前手術(shù)依然是治療胰腺癌的主要手段，然而，即使做了根治性切除手術(shù)，胰腺癌的預(yù)后也較差，中位生存期也只有20～24個(gè)月[3］。

腫瘤轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的原因極為復(fù)雜，既與腫瘤的生物學(xué)特性和腫瘤病理學(xué)分期有關(guān)，也與腫瘤患者的自身免疫功能狀態(tài)有關(guān)。研究表明，外科手術(shù)操作和麻醉管理策略不僅影響腫瘤患者術(shù)后短期并發(fā)癥的發(fā)生，也會影響其遠(yuǎn)期生存。手術(shù)創(chuàng)傷和患者術(shù)前的全身狀態(tài)在圍手術(shù)期給人體造成一系列的生理和心理應(yīng)激，這種因手術(shù)創(chuàng)傷造成的應(yīng)激反應(yīng)，會進(jìn)一步加重腫瘤患者的免疫抑制，也會增加術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。以麻醉方式、麻醉藥物和麻醉管理為主體的麻醉綜合管理策略也將影響患者的免疫功能和預(yù)后。既往回顧性研究發(fā)現(xiàn)，圍手術(shù)期應(yīng)用硬膜外阻滯、椎旁阻滯、術(shù)中全憑靜脈麻醉（total intravenous anesthesia，TIVA）和應(yīng)用地塞米松能夠改善癌癥手術(shù)患者的預(yù)后[4-10］；而術(shù)中輸血和應(yīng)用吸入麻醉會給患者的預(yù)后帶來不利影響[9，11］。胰腺癌手術(shù)創(chuàng)傷相對較大，術(shù)中放置各種引流管也給患者帶來不適，導(dǎo)致疼痛和應(yīng)激反應(yīng)強(qiáng)烈，因此，圍手術(shù)期麻醉管理策略對胰腺癌手術(shù)顯得尤為重要。為了更好地了解圍手術(shù)期麻醉管理策略在改善患者預(yù)后中的作用，本研究回顧性分析了胰腺癌手術(shù)的相關(guān)資料以判明這些因素與預(yù)后的關(guān)系。

1 資料和方法

1.1 研究對象

收集2011年12月—2016年1月在復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院行胰腺癌手術(shù)的190例患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)后病理學(xué)診斷為胰腺導(dǎo)管腺癌且行根治性（R0）切除。排除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前行化療或放療的；住院期間因嚴(yán)重并發(fā)癥（肺栓塞等）死亡的。所有臨床和病理學(xué)資料均來自電子病歷系統(tǒng)并獲得所有患者的知情同意。

1.2 數(shù)據(jù)收集

隨訪截至2019年1月。總生存期（overall survival，OS）定義為從手術(shù)日期開始到患者死亡（任何原因）的時(shí)間。

收集患者以下資料：性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、美國麻醉醫(yī)師協(xié)會（American Society of Anesthesiologists，ASA）分級、術(shù)前CA19-9、術(shù)前中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（neutrophil-lymphocyte ratio，NLR）、術(shù)前合并糖尿病、手術(shù)方式、術(shù)中聯(lián)合硬膜外麻醉、術(shù)中應(yīng)用吸入麻醉、術(shù)中使用地塞米松、術(shù)后鎮(zhèn)痛方式[硬膜外自控鎮(zhèn)痛（patientcontrolled epidural analgesia，PCEA），靜脈自控鎮(zhèn)痛（patient-controlled intravenous analgesia，PCIA）］、術(shù)中失血量、術(shù)中輸血、腫瘤部位、TNM分期[根據(jù)美國癌癥聯(lián)合會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）胰腺癌第8版分期系統(tǒng)進(jìn)行分期］、腫瘤分化程度、腫瘤最大直徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、術(shù)后輔助化療。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 手術(shù)和生存信息

共收集190例胰腺癌手術(shù)患者，其中112例行胰十二指腸切除術(shù)，75例行胰體尾切除術(shù)，3例行全胰腺切除術(shù)；手術(shù)時(shí)間的中位數(shù)（四分位數(shù)間距）為316.5（240，390）min。隨訪截至2019年1月，死亡161例（84.7%），存活29例（15.3%）。

2.2 影響患者總生存期的圍手術(shù)期相關(guān)因素

通過COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型單因素分析顯示，患者的性別、年齡、BMI、ASA分級、術(shù)前合并糖尿病、手術(shù)方式、術(shù)中聯(lián)合硬膜外麻醉、術(shù)后鎮(zhèn)痛方式、術(shù)中應(yīng)用吸入麻醉、腫瘤部位、術(shù)后輔助化療與OS之間均無顯著相關(guān)性；然而，術(shù)前CA19-9和NLR、術(shù)中失血量、術(shù)中輸血、TNM分期、腫瘤分化程度和最大直徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與OS均有顯著相關(guān)性。術(shù)中使用地塞米松與OS之間也有一定的相關(guān)性（P=0.052，表1）。術(shù)中輸血和使用地塞米松的Kaplan-Meier生存曲線見圖1。

表 1 胰腺癌根治術(shù)患者的圍手術(shù)期臨床病理參數(shù)與OS之間的單因素分析Tab. 1 Univariate analyses of associations between perioperative clinicopathological parameters and OS in patients with radical resection of pancreatic cancer

續(xù)表 1

多因素COX回歸分析顯示，腫瘤分化程度和最大直徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和術(shù)中輸血與OS均有顯著相關(guān)性；術(shù)前CA19-9和NLR與OS也有一定的相關(guān)性（表2）。其中，術(shù)中輸血組的中位生存期[15.7（9.3-29.1）個(gè)月］比未輸血組[23.3（12.5-44.3）個(gè)月］明顯縮短。

表 2 胰腺癌根治術(shù)患者臨床病理參數(shù)與OS之間的多因素分析Tab. 2 Multivariate analyses of associations between clinicopathological parameters and OS in patients with radical resection of pancreatic cancer

3 討 論

硬膜外阻滯是腹部大手術(shù)常用的麻醉和鎮(zhèn)痛方式，它可阻止傷害性感覺沖動(dòng)的傳導(dǎo)，從而減少手術(shù)引起的疼痛和應(yīng)激反應(yīng)；也可減少阿片類藥物和吸入麻醉藥的用量，進(jìn)而減輕相關(guān)的免疫抑制。既往文獻(xiàn)報(bào)道，硬膜外阻滯可延長胰腺癌手術(shù)患者的生存期[4］，也可減少食管癌手術(shù)患者的復(fù)發(fā)并延長生存期以及降低前列腺癌根治術(shù)患者生化指標(biāo)復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[5，12］。然而，本研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)中聯(lián)合硬膜外麻醉和PCEA與胰腺癌手術(shù)患者OS無顯著相關(guān)性。復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院的上腹部大手術(shù)普遍采用全麻聯(lián)合硬膜外麻醉和PCEA，因此本研究中單純?nèi)楹蚉CIA組的樣本量明顯少于全麻聯(lián)合硬膜外麻醉和PCEA組，兩組間樣本量差異較大，這也是回顧性研究的局限性所在，因此亟待通過大樣本前瞻性隨機(jī)對照研究進(jìn)一步探討。

越來越多的證據(jù)表明，不同種類的麻醉藥可能通過不同的機(jī)制作用于免疫系統(tǒng)，影響腫瘤患者的生存或復(fù)發(fā)。有研究表明，吸入麻醉藥可通過上調(diào)腫瘤細(xì)胞中的缺氧誘導(dǎo)因子（hypoxiainducible factors，HIFs）從而有可能促使腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)；而異丙酚目前尚未有證據(jù)表明其能夠抑制免疫功能和上調(diào)HIF的合成[13］。多項(xiàng)回顧性分析表明，與吸入麻醉比較，TIⅤA會給癌癥手術(shù)患者的預(yù)后帶來有利的影響，接受TIⅤA的結(jié)腸癌患者預(yù)后比地氟烷吸入的更好，TIⅤA比吸入麻醉更能有效地延長食管癌手術(shù)患者的無復(fù)發(fā)生存期（recurrence-free survival，RFS）和OS[7-9］。然而，本研究結(jié)果表明，吸入麻醉或TIVA對胰腺癌手術(shù)患者的OS無顯著影響；既往亦有回顧性分析表明，給予異丙酚為主的TIVA或吸入麻醉對非小細(xì)胞肺癌手術(shù)患者的RFS或OS無顯著影響[14］。導(dǎo)致以上研究結(jié)果不一致的原因很多，其中吸入麻醉組在全麻誘導(dǎo)期也使用了異丙酚，盡管全麻維持期未繼續(xù)使用異丙酚，但誘導(dǎo)期靜注的異丙酚也可能影響研究的結(jié)果；另外，研究的樣本量大小也可能是導(dǎo)致兩種麻醉藥對預(yù)后沒有影響的原因，如果擴(kuò)大樣本量可能會得到不一樣的結(jié)果。

在胰腺癌手術(shù)加速康復(fù)外科（enhanced recovery after surgery，ERAS）臨床路徑指南中，強(qiáng)烈推薦圍手術(shù)期聯(lián)合應(yīng)用不同機(jī)制的藥物進(jìn)行多模式預(yù)防術(shù)后惡心嘔吐，其中術(shù)中單次靜脈注射地塞米松就是方法之一[15］。然而，胰十二指腸切除術(shù)等大手術(shù)需要做多個(gè)吻合，理論上應(yīng)用糖皮質(zhì)激素會影響吻合口愈合，從而增加術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生。但是，既往回顧性研究表明，術(shù)中應(yīng)用地塞米松可減少胰腺癌的術(shù)后感染并發(fā)癥并改善遠(yuǎn)期生存[4，10］。本研究單因素回歸分析結(jié)果亦顯示，術(shù)中應(yīng)用地塞米松也能夠在一定程度上改善胰腺癌手術(shù)的預(yù)后，其具體作用機(jī)制還需要進(jìn)一步研究。

輸血在維持有效血容量、改善氧供、維持器官灌注的同時(shí)，也可導(dǎo)致炎性反應(yīng)和免疫抑制，即輸血相關(guān)的免疫調(diào)節(jié)（transfusion-related immune modulation，TRIM）；然而，輸血是否會增加腫瘤患者術(shù)后復(fù)發(fā)，目前還沒有確鑿的證據(jù)。有研究發(fā)現(xiàn)，圍手術(shù)期輸血會使結(jié)腸癌、腎上腺皮質(zhì)癌、肝癌和胰腺癌患者預(yù)后更差[16-19］。胰腺癌手術(shù)相對復(fù)雜，患者術(shù)前往往伴有貧血，據(jù)報(bào)道胰腺癌手術(shù)輸血高達(dá)68%[11］。雖然大多數(shù)研究表明，輸血會給胰腺癌手術(shù)預(yù)后帶來不利影響，但是其中也有相互矛盾的結(jié)果[20］。本研究結(jié)果與大多數(shù)研究結(jié)果一致，即術(shù)中輸血會縮短胰腺癌手術(shù)患者的生存期。當(dāng)然，輸血的患者往往術(shù)中失血量較大，而疾病的嚴(yán)重程度、手術(shù)的復(fù)雜性、手術(shù)操作者的熟練程度和患者本身的狀況（梗阻性黃疸有易出血傾向）等因素客觀上都會影響術(shù)中失血量，因此在一定程度上可能會影響研究結(jié)果。有鑒于此，臨床上需要給患者建立個(gè)體化的輸血管理方案，通過術(shù)前自體血儲備、急性等容血液稀釋、應(yīng)用止血藥物以及術(shù)中細(xì)致的手術(shù)操作等方法盡可能地減少血液丟失；同時(shí)，采用個(gè)體化的輸血指征來決定是否輸血，從而進(jìn)一步改善患者的預(yù)后。

綜上所述，圍手術(shù)期麻醉管理策略很重要，它既可以保障胰腺癌手術(shù)順利完成，也可以保護(hù)患者的免疫功能，降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，改善預(yù)后。合理選擇麻醉方式和麻醉藥物，優(yōu)化麻醉管理策略，建立個(gè)體化的輸血管理方案，這對于改善胰腺癌手術(shù)患者的遠(yuǎn)期生存具有重要意義，未來需要開展相關(guān)的前瞻性隨機(jī)對照研究來進(jìn)一步探討。